patologia neoplasia

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Dallila Agra-MED22 univasf 
Neoplasia 
Faz parte dos disturbios de crescimento , muito relacionado a doença, processo patológico e um processo de crescimento e diferenciação celular peculiar, tem vários mecanismos que são únicos das neoplasias. Neoplasia significa novo crescimento que resulta no neoplasma e tem como sinônimo a palavra tumor. Edema é um sintoma exclusivo de um processo inflamatório, tumor é exclusivo de um processo neoplásico. Oncologia estuda os distúrbios dos tumores ou neoplasmas. Massa anormal de tecido de crescimento excessivo e não coordenado e persiste da mesma forma excessivo mesmo com a interrupção de estímulo. Proliferação excessiva mesmo após a interrupção do estímulo, uma das características das células neoplásicas, a capacidade de se dividirem sem precisar existir um fator de crescimento que condicione aquela etapa de proliferação celular. Uma outra característica importante é o crescimento não coordenado e isso depende do tipo de tumor, pois no caso do benigno tem-se um crescimento bem organizado, ele cresce de forma expansiva e normalmente proporcional em suas laterais, diferente do maligno que cresce de forma não coordenada. Essa definição de neoplasma ela seria comum tanto aos tumores malignos quanto aos benignos, mas a essência dela traz alguns elementos que caracterizam o tumor maligno. Neoplasia já seria um termo que por definição é caracterizado pela proliferação celular anormal, descontrolada e autônoma, apesar de alguns autores não concordarem com o termo descontrolada, pois a célula tem controle sobre a sua proliferação, ela produz agente que vão estimular a sua proliferação, então é preferível que se use o termo autônomo, pois é própria célula que regula sua proliferação, ela não precisa da regulação por outras células que produzem os fatores que estimulam a mitose, e em geral ocorre uma perda ou redução da diferenciação celular. Uma célula diferenciada é uma célula madura, por exemplo, os eritroblastos que são as células progenitoras dos eritrócitos que na presença da eritropoietina, que é o seu fator de crescimento e diferenciação celular conseguem se diferenciar em eritrócitos que é a linhagem celular final, a linhagem celular amadurecida que contem todo o arcabouço proteico necessário para desempenhar suas funções. Então quando se fala de uma célula diferenciada é uma célula que mais se aproxima das características morfológicas e funcionais das células que compõem o parênquima daquele tecido, então nas neoplasias o que se observa é o contrario, uma perda ou redução da diferenciação celular, elas são pouco diferenciadas. Por que num processo neoplásico tem-se células pouco diferenciadas, que não chegam a fase final do processo de diferenciação celular¿ pois a célula neoplásica sofre um a proliferação anormal, o que quer dizer que aquela célula começa a se proliferar de forma autônoma, sem responder a fatores de crescimento e gerando linhagens de células que são diferentes das células de origem, pois a taxa de proliferação para esse tipo de célula é tão elevada que não dá tempo delas se maturarem e se tornarem diferenciadas, então antes mesmo de o eritroblasto se diferenciar em eritrócito ele já se divide gerando uma célula neoplásica, que gera outras células neoplásicas com uma taxa de proliferação muito grande que impede que aquela célula consiga atingir a maturação final, uma das consequências disso é que quanto menor for o grau de diferenciação celular maior é a taxa de proliferação celular, se aquelas células não estão tendo tempo de se maturar, ela tá se proliferando numa velocidade muito maior e isso traz ao paciente um mal prognostico. Quando a gente se depara com um tecido neoplásico, bem diferenciado, ou seja, que normalmente as células neoplásicas são muito parecidas com as células parenquimatosas quer 
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dizer que aquele paciente tem um diagnostico melhor, o contrario de um caso de processo de diferenciação celular onde as células neoplásicas tem uma característica bem diferente do parênquima e por isso são pouco diferenciadas aí tem-se um ml prognostico, é o caso dos tumores malignos, mas também ocorre em alguns tipos de tumores benignos. Diferenciação celular é diferente de falar que uma célula é diferente da outra, quando se fala em processo de diferenciação celular está se falando da maturação daquelas células para que se tornem mais parecidas com as células do tecido, quando se fala que uma célula é diferente do parênquima está se falando que ela é pouco diferenciada, pois o processo de diferenciação é sinônimo de maturação celular. A célula neoplásica é uma célula madura, porem pouco diferenciada. Fatores que condicionam a neoplasia: alterações epigeneticas, aquelas que dependem do meio que não se relaciona a uma característica herdada, apenas menos de 10 por cento dos tipos de câncer são relacionados a fatores genéticos, os outros 90 por cento estão relacionados a fatores carcinogênicos como radiação uv, substancias químicas, álcool, tabaco. Neoplasia e hiperplasia, na hiperplasia o que se tem é uma produção acelerada dessa células, um maior numero de células sendo produzidas, hipertrofia tem-se um volume maior e na neoplasia pode-se ter os dois. Então a neoplasia tanto pode envolver u m aumento mesmo que momentâneo do conteúdo intracelular quanto uma replicação acentuada dessa células, a única diferença é que as células que são produzidas são diferentes das células maduras que deveriam ter sido produzidas, diferentes geneticamente e por isso elas expressam proteínas, receptores diferentes e que condicionam aquela célula a ter potencial aplasivo, metastasico, que condiciona aquela célula a suprimir a resposta do sistema imune. Diferenciação é definida como sendo a extensão com que as células do parênquima neoplásico lembram as células parenquimatosas normais correspondentes tanto morfológica quanto funcionalmente, então se a célula é pouco diferenciada quer dizer que é uma célula madura, mas que não tem características morfológicas e funcionais do tecido do qual ela foi predestinada a fazer parte e aí existe outro termo, que é a anaplasia, que é a falta de diferenciação celular, aquela célula pode ser pouco diferenciada ou pode ser de nenhuma forma diferenciada e aí a gente tem o termo aplasia que o caso mais grave. Em geral tumores benignos são células bem diferenciadas, pois possui uma taxa de crescimento menos elevada que no caso dos tumores malignos, tecidos bem diferenciados são tecidos que tem uma taxa de proliferação menor, as células que compõem um tumor benigno elas se dividem de forma mais lenta em relação as células do maligno, que tem células pouco diferenciadas, então o gasto energético dessas células é muito maior em relação a taxa de reprodução, o que quer dizer que se aquela célula se reproduz de forma constante (muito maior) seu estado de diferenciação vai ser menor e aí gera células diferentes das do parênquima, ela tem pouca diferenciação celular e isso demanda um alto gasto energético, por isso que as células que compõem aqueles tecidos benignos são células com taxa de proliferação celular maior, pouco diferenciadas, mas embora aquele gasto energético seja maior isso condiciona na maioria das vezes um bom prognostico, quando se fala em tumor benigno fala-se do desenvolvimento de células bem diferenciadas, isso quer dizer que elas conseguem passar por todo o estagio de maturação celular até atingir uma célula bem parecida com a do parênquima e aí quando essas células são bem diferenciadas a taxa de proliferação é reduzida, diferente do que ocorre no tumor maligno, 
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pois como aquelas células se reproduzem muito rapidamente não da tempo de aquelas células se diferenciarem bem, então as células do tumor maligno são pouco diferenciadas em relação às células do tumor benigno, mas a taxa de proliferação do maligno é maior que no benigno e aí a taxa de proliferaçãodo benigno é menor e por isso os benignos não requerem tanto cuidado, pois quando é diagnosticado dá para intervir por cirurgia sem que outros tecidos sejam atingidos. A diferenciação é inversamente proporcional à taxa de proliferação, ou seja, células pouco diferenciadas tem alta taxa e é isso que justifica o fato de elas serem pouco diferenciadas, o fato de elas se multiplicarem constantemente com muita velocidade impossibilita aquela célula de se maturar até chegar a outro nível celular que se aproxime do parênquima tecidual. Não se pode dizer que um tecido que naturalmente se reproduz com alta velocidade está predisposto a gerar neoplasia, pois a neoplasia independe da característica intrínseca do tecido, ela se relaciona com a capacidade da célula que foi gerada de, por mutação genética ou algum tipo de exposição, de desenvolver essa habilidade de se proliferar antes de estar maturada e aí ela acaba produzindo linhagens pouco diferenciadas. Num exame citopatologico é mais fácil identificar um tecido pouco diferenciado, caso maligno, mas isso não é uma regra, tem benigno pouco diferenciado também. Diferenciação está relacionado com a maturação da célula, é o fato de uma célula progenitora se diferenciar em uma madura que contem as características morfológicas e funcionais das células daquele tecido, quando se fala em diferenciação no câncer usa-se um critério para caracterizar a malignidade do tumor, nesses casos o que justifica as células serem pouco diferenciadas é a alta taxa de proliferação celular, como as células neoplásicas malignas normalmente tem a capacidade de se replicar de forma mais rápida do que as células que compõem o benigno, não dá tempo de aquelas células se diferenciarem nas células maduras daquele tecido e aí elas ficam pouco diferenciadas, já nos benignos tem-se o inverso, são células melhor diferenciadas em relação às que compõem o parênquima, porque o crescimento delas é mais lento e progressivo. Uma das características do maligno é o fato de ele crescer nos tecidos adjacentes sem obedecer uma uniformidade, então ele vai se projetando no espaço que tem disponível e aí se observa uma massa sólida bem espalhada e que não é bem delimitada em relação ao benigno, as células do benigno tem um crescimento expansivo, cresce proporcionalmente para todos os lados como se fosse um círculo sempre crescendo no formato de uma círculo, ou seja, sem perder sua forma, com bordas bem delimitadas e de forma expansiva. A palavra câncer é usada quando o tumor é maligno, ou seja, não existe câncer de tumor benigno, já quando se fala de carcinogênese, oncogênese tá se falando em tumores em geral que podem ou não serem benignos ou malignos. Parte que ele disse que não é necessária à prova: nomenclatura, para tumores benignos a regra é acrescentar o sufixo -OMA ao termo que designa o tecido que originou aquela alteração. Quando os tumores são malignos deve se considerar a origem embrionária e aí quando é tecido de revestimento interno ou externo usa-se o termo carcinoma. Quando se fala de tecidos conjuntivos ou mesenquimais pode se usar -SARCOMA mais a palavra que corresponde ao tecido de origem. Células blásticas (células imaturas, fibroblastos, condroblastos) que ocorre mais frequentemente na infância, usa se -blastoma. Exceção: tumores que são malignos, mas que apresentaram apenas aquele sufixo –oma no final, como melanoma. Um tumor benigno é aquele que tem suas características micro e 
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macroscópicas são consideradas relativamente inocentes, uma massa de crescimento expansivo, porem com taxa de proliferação lenta e normalmente dá tempo de você conseguir remover aquela massa por cirurgia, essa é uma das vantagens do benigno, normalmente é um tipo de tumor que permanece localizado, bem delimitado, ele tem pouca capacidade invasiva, não apresenta potencial de desenvolver metástase como é o caso dos malignos e o paciente consegue sobreviver na grande maioria dos casos. Em contrapartida o maligno é pouco delimitado, ele cresce invasivo, querendo adentrar outros tecidos, normalmente ele condiciona alterações vasculares importantes, a principal delas é a angiogênese, para que aquele tumor possa se nutrir normalmente condiciona o desenvolvimento de novos vasos para garantir o suporte sanguíneo ideal , como as células do maligno são pouco diferenciadas a taxa de proliferação é alta, com isso é necessário muita energia, já que aquelas células precisam de muita energia ela vai precisar de muito oxigênio, muito sangue e aí consequentemente ela acaba liberando fatores que são angiogênicos, o fator é o VEGE (fator de crescimento do endotélio vascular). O carcinoma basocelular é um tumor maligno de pele, mas é mais sensível aos medicamentos o que é totalmente diferente de melanoma, que é outro tipo de câncer de pele que a taxa de incidência é muito menor comparada ao primeiro citado, mas que mata mais pois a agressividade das células do melanoma é muito maior que a de outros câncer de pele, são células com potencial metastático maior, potencial invasivo maior e normalmente o melanoma é um câncer multirresistente aos meios de combate a ele, tem uma serie de efeitos colaterais que o paciente apresenta com o uso dos quimioterápicos em associação com a rádio, não é um tipo de câncer onde a remoção cirúrgica é uma possibilidade terapêutica, cada tipo de tumor maligno tem suas próprias características, em geral o maligno é mais difícil de remover que o benigno porque não é bem delimitado, então é difícil você conseguir pegar uma boa margem de segurança para que não restem células tumorais que possam estar se proliferando e possam voltar ao desenvolvimento de uma massa tumoral, já o benigno que é bem delimitado a segurança na remoção é bem maior, as células de malignos tem capacidade de migrar a outros tecidos e risco potencial de morte. Em relação à diferenciação celular benigna normalmente é bem diferenciada, na maligna é pouco diferenciada, taxa de crescimento no benigno é progressiva e lenta e na maligna é instável podendo variar de lenta a rápida dependendo do tipo celular, por exemplo no câncer de próstata e no de mama que são os mais incidentes no Brasil, mas normalmente o de próstata sendo diagnosticado cedo tem quase 95 por cento de chance de recuperação por cirurgia, pois apesar de ser maligno aquelas células se proliferam mais lentamente do que no caso do de mama, de um mês ao outro pode-se ter uma progressão daquele neoplasma, invasão local, os benignos são massas coesivas, expansivas, bem delimitadas, sem invasão de tecidos adjacentes, metástases são ausentes. Nos malignos a diferenciação pode ser desde anaplásico até bem diferenciado, tem taxa de crescimento instável com figuras mitóticas numerosas e anormais, invasão local é localmente invasivo e pode ser aparentemente coesivo e expansivo, as metástases são frequentemente presentes, quanto maior e mais indiferenciado é o primário maior é a possibilidade de metástases. Quando o tumor é benigno normalmente a região é mais bem delimitada diferente do maligno onde o crescimento é invasivo (as células usam todo o espaço possível para crescerem, adentram os tecidos adjacentes), em relação à diferenciação, o tecido no 
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benigno é bem diferenciado (então é mais parecido com as células do parênquima daquele tecido), já no maligno ocorre pouca diferenciação (bem diferentes das células do parênquima). Miomas normalmente são benignos. A PARTIR DE AGORA PRATICAMENTE SÓ VAI SE FALAR EM TUMORES MALIGNOS, QUANDO FOR FALAR EM BENIGNO ISSO SERÁ CITADO- Características morfológicas de malignos: pleomorfismo, ou seja, células que variam em tamanho e forma, sem uniformidade de conteúdo e aí uma célula pode ser grande, pequena, fusiforme, cincuncêntrica e aí não dá pra prever como aquelas célula vai apresentar tal morfologia; morfologia nuclear anormal, os núcleos normalmente estão aumentados em relação às célulasnormais devido à alta taxa de proliferação e pela necessidade de produção de material genético constante. Para que se faça um diagnóstico preciso desse tipo de tumor: cada célula apresenta na sua superfície grupos de antígenos ou receptores específicos para aquelas célula e aí faz-se o exame de imunofenotipagem ( que diagnostica também cânceres que atingem a medula óssea), as nossas células normalmente expressam um antígeno que só aquele tipo celular expressa e aí para saber de onde aquele tumor deriva (se é de linfócitos, monócitos) faz-se a dosagem desses antígenos produzidos por essas células, por exemplo, se eu sei que o antígeno CB34 é produzido exclusivamente pelo blasto que é observado na leucemia mielóide aguda, consequentemente quando eu for fazer o exame de imunofenotipagem vou ter uma quantidade muito grande de CB34 e aí eu vou estar tendo uma grande quantidade desse tipo de célula, provavelmente a origem do tumor ou a origem daquele processo neoplásico vem desse blasto. Mitoses, maior atividade proliferativa das células, contudo a presença de mitoses não indica que seja necessariamente maligno e normalmente tem-se a formação de células gigantes, podem se chamar células atípicas a depender do tipo celular que está se falando, por exemplo no linfoma de Hodgkin encontra-se a célula do tipo Reed-Sternberg que é o tipo celular conhecido como sendo o padrão para o diagnostico daquele tipo de linfoma. Epidemiologia: os tipos de tumores mais prevalentes no mundo são próstata, mama, colo e reto, útero, bexiga, melanoma, linfoma de Hodgkin. No Brasil, em 2014 em homens o mais incidente era o de próstata, em mulheres o de mama, colo e reto, colo do útero, normalmente são fáceis de serem tratados quando descobertos precocemente, o de mama tem um cunho genético muito forte em relação a outros tipos, a gente tem genes específicos que quando são mutados a mulher pode herdar aquela mutação da mãe sendo uma forte candidata para o desenvolvimento do câncer de mama e aí ela pode optar por fazer um exame citogenético onde pode-se observar a expressão de genes tumorais, oncogenes e pode decidir fazer a mastectomia total para não desenvolver essa neoplasia. Fatores de risco para o desenvolvimento de câncer: os fatores genéticos tem carga muito baixa, os fatores geográficos interferem no sentido de que por exemplo nós moramos numa região que sofre grande incidência de radiação UV bem maciça e aí isso pode predispor câncer de pele se não forem tomadas as medidas preventivas adequadas, inalação de substâncias tóxicas, doenças ocupacionais (indústria petroquímica, posto de gasolina), idade é um fator que condiciona o surgimento de câncer a exemplo da leucemia, muito comum em crianças e outros tipos mais comuns em idosos, bem como há canceres mais comuns em homens e outros mais comuns em mulheres, por exemplo os homens também tem mamas, mas a incidência de câncer de mama em homem tem uma taxa bem baixa, inflamação crônica se 
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relaciona a infecções que predispõem o desenvolvimento de certos tipos de câncer, por exemplo infecção pelo HPV que pode gerar câncer de colo do útero, exposição a agentes potencialmente lesíveis como: arsênio, asbesto, benzeno, berílio, cadmio, compostos do crômio, compostos do níquel, radônio e seus produtos de degradação e cloreto de vinil, onde o uso crônico pode fazer desenvolver certos tipos de câncer. Os fatores genéticos associados: as mutações dos genes BRCA 1 e 2 condicionam o desenvolvimento de câncer de mama, tem a proteína RB que é importante na regulação do ciclo celular, ela foi descoberta em pacientes com retinoblastoma, que é o tipo de câncer que recebe a maior carga genética (40% da pessoas com mutação nessa proteína terão retinoblastoma). Inflamação crônica e câncer: existe uma serie de inflamações e infecções que podem predispor câncer. 
Bases moleculares do câncer- todos nós expressamos naturalmente um grupo de genes, os protooncogenes, que são genes latentes, ou seja, genes que temos normalmente de forma inativa e aí quando esses genes são estimulados por algum fator externo, a gente dá início ao estagio de iniciação da carcinogenese ou da oncogênese, esses são os nomes do estagio de iniciação de uma neoplasia, isso se inicia com a ativação de protooncogenes que todos expressam, porem em situação normal esses genes se encontram inativos. Quando eu tenho um tipo celular que expressa esses protooncogenes e que sofre a ação de algum agente cancerígeno acima citado, inicia-se um processo do estagio de iniciação do tumor e a célula recebe o nome de célula cancerígena, esse processo pode ser espontâneo (mutação) ou pode ser induzido com a exposição a algum agente, normalmente é um processo induzido (dificilmente possui caráter genético), e aí essas células entram em estágio de promoção e aí tem-se a atuação de outros tipos de agentes, os agentes oncopromotores, quando esses protooncogenes são estimulados por agentes cancerígenos eles se diferenciam em oncogenes e esses oncogenes é que dão a característica maligna daquelas células, à medida que isso acontece a gente entra em estágio de progressão onde as células agora chamadas de cancerosa começam a se multiplicar e são elas que expressam de fato as características malignas que aquele tecido vai apresentar. Diferença entre célula cancerígena e célula cancerosa: cancerígena é a célula que inicia a carcinogenese e cancerosa é resultante da proliferação de células cancerígenas, normalmente o termo que se usa na patologia são células cancerosas, que são células que já são resultado da neoplasia, a cancerígena se atém muito à etapa inicial de ativação dos protooncogenes. O corpo naturalmente expressa esses agentes protooncogenes, que são agentes que ao sofrer a ação de determinado agente carcinogênico podem ser mutados e predispor o desenvolvimento de células cancerosas, mas também há genes que são os supressores de tumor, genes que normalmente freiam aquela etapa de proliferação celular para que aquele tumor não se prolifere tão rapidamente, não tenha as características que conferem malignidade àquele tecido, exemplo: o gene que codifica a proteína RB e a P53 no controle do ciclo celular. Uma vez que a célula normal é submetida a agentes externos ou quando ela sofre algum tipo de ação, aquela mutação ou aquele agente pode promover um dano ao DNA, ao seu material genético e a célula pode ser reparada, os sítio celular possui vários pontos de checagem que torna aquela célula quiescente num determinado momento até que ela consiga se reorganizar e retornar às fases do ciclo celular e 
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conseguir entrar em mitose e aí se proliferar, se isso não acontece , essas células se proliferam com essa mutação e aí esses fatores oncogenicos começam a ser estimulados e aí teremos também a ação de genes supressores e aí a soma da ativação dos oncogenes com a inativação dos genes supressores de tumor traz como resultado o desenvolvimento de um tecido com características tumorais, com capacidade aplasiva(¿) e metastática. Uma célula normal sofre indução de algum agente, a gente tem protooncogenes sendo convertidos em oncogenes ativos e gerando a formação de uma célula cancerosa, que pode se proliferar, desenvolver outros tipos celulares, não existe uma regra para morfologia e função de células tumorais, uma das características dos malignos é pleiomorfismo , então as células podem ter tanto tamanhos variados, aparências variadas quanto funções variadas, isso vai de acordo com a probabilidade, a recombinação que cada célula tem para promover outro tipo celular, no final o que se tem é uma massa sólida composta por células tumorais e essas células tumorais podem ter características diferentes, então uma célula tumoral que derivou de uma célula progenitora ela pode por exemplo expressar um gene que garante a capacidade metastática do tumor, uma outra célula tumoral que derivou de uma célula tumoralprogenitora pode ter um gene que garante capacidade invasiva, que garante a capacidade angiogenionica, que garante a liberação de fatores de crescimento para nutrir e comandar a proliferação do tumor em si, a gente pode ter o mesmo tumor de células cancerosas com características e funções diferentes a depender das mutações que essas células sofreram durante a diferenciação ou não. Ciclo celular- de modo geral o ciclo celular é composto de fases ( G0, G1, S, G2 e M) e aí entre uma fase e outra a gente tem aqueles pontos de checagem onde algumas proteínas especificas do ciclo atuam e modo a frear aquela etapa de proliferação para dar tempo de aquela célula corrigir o dano ao material genético e poder se proliferar com o dano reparado, nesse processo há uma série de proteínas que ativam ou estimulam a proliferação ou com proteínas inibidoras da proliferação, por exemplo proteínas que normalmente inibem a proliferação, freiam para que haja o reparo, as proteínas p21 e p53, há outras proteínas que já fazem o contrario, estimulam a progressão do ciclo, são elas as CDKs, proteínas quinases dependentes de ciclina, elas se relacionam com a estimulação de outras vias que também culminam com a proliferação como a ativam da proteína RB, as CDKs precisam de ciclina para poder atuar, então quando a cilcina interage com as CDKs forma-se o complexo ciclina-CDK e esse complexo faz com que a gente tenha uma maior expressão de fatores mitogenicos, quanto que as p21 e p53 são inibidoras de CDK, ou seja, quando há um dano ao material genético e que esse dano tem que ser reparado a célula começa a expressar uma quantidade maior de p21 e p53, essas proteínas interagem com a CDK e impedem que ela interaja com a ciclina, uma vez que a interação da CDK com a ciclina não ocorre a CDK não pode ter sua função e aí o ciclo estagna. Quando se fala em ciclina, fala-se em uma família de proteínas bem como quando se fala da CDK (há CDK4, CDK6...) e aí cada tipo de tumor expressa uma CDK em maior quantidade que outras. Complexo ciclina-CDK: quando o complexo é ativado promove a progressão do ciclo por ativação direta de uma outra proteína, está se falando da via da proteína RB, a RB naturalmente é encontrada no estado de hipofosforilação e nesse estado ela aprisiona um fator de transcrição, o fator de transcrição positivo (fator E2F), ele condiciona a transcrição de proteínas importantes para a proliferação, quando a RB está hipofosforilada impede que esse 
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fator interaja de modo a progredir o ciclo, o complexo ciclina-CDK quando formado e ativado consegue hiperfosforilar a RB e aí a RB perde a afinidade que tinha com o fator positivo e ele estando livre para interagir com outras regiões gênicas e estimular a síntese proteica fazendo com que o ciclo progrida. Em situações de regulação dessa expressão pode haver fatores de crescimento que ativam as CDK ou pode haver fatores que inibem o crescimento, que estimulam inibidores CDK(p16 e p21) e aí as CDK ficam inativas e aí a RB permanece hipofosforilada e o ciclo não progride, isso é natural, quando há uma situação de latência, aquela célula não está se dividindo normalmente a RB está hipo e aí ela tem uma interação muito forte com o E2F e ela acaba prendendo ele e ele não pode interagir com o resto do material genético fazendo com que tenha a transcrição de proteínas importantes para haver mitose e aí quando é preciso que a célula se divida os fatores de crescimento é que sinalizam para que isso ocorra, e eles começam a ser liberados, interagem com aqueles receptores específicos que podem ser catalíticos (tirosina-quinase), intracelulares que regulam a síntese através de fatores de transcrição. No final do processo (por ação do fator de crescimento) o fator de crescimento estimula através da ativação dos seus receptores a atividade do complexo ciclina-CDK, essas proteínas são especializadas em fosforilar a RB e aí RB fica hiper e perde a afinidade com o E2F que é o responsável por fazer com que haja a transcrição das proteínas necessárias para a progressão do ciclo e aí os supressores, que podem ser os próprios inibidores do crescimento como a p53, estimulam agente inibidores de CDK para que o complexo seja inativo e aí não há a hiperfosforilaçao da RB e o fator E2F permanece preso à RB e aí não há transcrição daquelas outras proteínas e não tem a progressão do ciclo. 
Quando se fala de um anticâncer ela tem que atuar bloqueando a ativação dos receptores dos fatores de crescimento, estimulando os inibidores da CDK ou ainda degradando a CDK, mas há os inconvenientes, pois toda célula seria atingida. Papel da p53- regula a proliferação em vários pontos do estágio evolutivo da divisão, no controle da carcinogenese ela tá relacionada sobretudo à ativação de proteínas inibidoras de CDK, então ela é como se fosse um inibidor do crescimento celular, como ela atua como inibidor do crescimento normalmente ela estimula proteínas inibidoras de CDK (p21, p16) e como isso ela inibe indiretamente as CDKs e assim a gente tem que a hiperfosforilaçao da RB e liberação do E2F não ocorre e aí a célula fica em estágio de latência até que o dano ao seu material genético seja reparado para poder retornar ao ciclo celular. Quando se tem a incidência de alguns agentes carcinogênicos o DNA promove determinada mutação e essa mutação vai ser reparada ou o reparo não ocorre e a célula entra em apoptose para que a mutação não seja perpetuada nas outras linhagens e aí a p53 entra em ação, ela percebe a mutação e começa a ativar proteínas inibidoras de CDK, que ao serem inibidas não fosforilam a RB e aí não se tem a sequencia de ativação da cascata com a liberação do E2F e mitose fica bloqueada. Se o DNA for reparado, a célula pode entrar de volta no ciclo celular e ter mitose e se o dano não for reparado, a célula entra em apoptose. A célula tumoral não teve a sua mutação reparada (logicamente), apesar de isso ter sido tentado, então era pra essa célula entrar em apoptose, mas ela tem a capacidade de escapar da apoptose, numa célula normal que não consegue ser reparada ocorre apoptose, e aí a tumoral não sofre apoptose e continua se dividindo e a mutação vai sendo passada às células-filhas e é 
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por isso que existem células tumorais no mesmo tecido que são tao diferentes, porque essa mutação gera a formação de uma célula que pode sofrer uma outra mutação diferente da da célula-mae e aquela segunda mutação pode predispor a característica metastasica, invasiva e aí o tumor pode se tornar mais especializado em um dos fatores que conferem malignidade.
Uma das principais proteínas que também regulam o ciclo são as proteínas da família RAS, quando se tem um fator de crescimento que atua na célula para sinalizar sua divisão normalmente esses fatores atuam em receptores metabotropicos, intracelulares e catalíticos. Quase fala de um receptor com ação autocatalítica, autofosforilativa, com ação tirosina-quinase, ele autofosforilado pode doar um fosfato à proteínas adjacentes e ativá-las, uma dessas proteínas que podem ser ativadas é a RAS, ela está inativa normalmente e aí com o estímulo, que é a interação do fator de crescimento com o receptor, o receptor se autofosforila e doa um fosfato à RAS e ela troca um GDP por umsa GTP e fica ativa, a RAS não trabalha sozinha, ela trabalha em associação com proteínas intermediarias, adaptadoras, algumas dessas ancoram a RAS na superfície externa da membrana pra que ela fique perto dos receptores, tem proteína que estabiliza a ligação do GTP com a RAS pra que ela fique ativa por mais tempo e dê tempo pra ela fazer o seu papel. Quando a RAS é ativada ela acaba estimulando outra via de sinalização, a via da MAP-cinase, a proteína cinase ativada por mitógeno, a RAS é o fator mitogênico nesse caso e a MAP-cinase é o que se chama de proteína efetora, aquela que é de fato responsável pela resposta biológica que foi induzidapela ativação de um receptor. A MAP-cinase ela atua na ativação de fatores de transcrição favorecendo a progressão do ciclo e depois da sua ação ocorre a clivagem, que é quebra do GTP para GDP e aí ela fica inativa de novo até que venha outro fator de crescimento estimulando sua ativação, o problema em casos de câncer é que certas células tumorais tem a RAS constantemente ativada e elas tem proteínas que impedem a clivagem do GTP para GDP, ou seja a RAS não é inativada. E aí com a RAS ativada constantemente haverá progressão do ciclo constante, a célula vai estar sempre se dividindo pois o estímulo é sempre positivo e isso não requer fator de crescimento, se a RAS estiver constantemente ativada o fator não é necessário para ativar o receptor que iria fosforilá-la e trazer ela da forma inativa á forma ativa. Uma característica das células tumorais é que elas não precisam de fatores de crescimento para se dividir, elas por si só tem proteínas constantemente ativadas que fazem com que elas se dividam sem o estímulo do fator de crescimento. Se tiver uma mutação no gene que codifica a RAS tornando-a constantemente ativada, a célula vai ter sempre um estímulo para se dividir, só o que vai faltar pra essa célula é energia. Mas nem toda célula tumoral tem mutação da RAS, mas nem por isso essas outras células vão depender de fatores de crescimento, pois há outras proteínas com ação parecida com a da RAS, elas são ativadas por fatores de crescimento, mas que em células tumorais também estão sempre ativas, e aí a garantia de energia é pela indução da angiogênese. 
Quando os protooncogenes são super estimulados condicionam o desenvolvimento da proliferação celular, a expressão de fatores de transcrição e proteinas que são mitogênicas, mas temos também os genes supressores de tumor que nas células neoplásicas podem estar 
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mutados e aí também predispõem uma proliferação acentuada, então uma das principais proteínas envolvidas é a APC da via WNT. Via WNT: E-caderinas fazem a comunicação entre células e quando essa comunicação é interrompida surge o estímlulo para que a célula que ficou se divida e ocupe o espaço da célula que se foi, as E-caderinas são transmembranares, o domínio interno faz a interação com a beta-caderina e o externo interage com a caderian expressa pela célula vizinha e aí com a quebra dessas ligações vem os fatores que predispõem a proliferação para poder regenerar o tecido, isso é muito importante para a adesão, o processo de proliferação é observado principalmente nas injúrias onde a caderina estimula a restituição celular, a restauração tecidual. A via WNT inicia como fator de crescimento, onde o próprio WNT é o fator de crescimento que ao interagir com seus receptores específicos sinaliza para a beta-caderina que ela venha agir como fator de transcrição do material genético induzindo a proliferação, a proteína APC é codificada pelo gene APC, e aí sabendo que a beta-caderina pode estar livre ¿¿¿¿ esses fatores de transcrição e condicionar a proliferação, mas a APC regula a ação da beta-caderina, a APC é um complexo de constituição proteica que quando é expresso por nossas células esse complexo pode capturar a beta-caderina livre, degradá-la em restos proteicos e assim não se tem a proliferação celular, o que acontece é que em células cancerosas a APC também pode estar mutada de modo que esses gene mutado não consegue expressar a proteína em quantidade e qualidade suficiente, então pode-se ter dez sinais de expressão pra APC ou ela pode estar sendo expressa de forma afuncional, se essa proteína está mutada e não pode interagir, não atua, então consequentemente ela não interage com a beta-caderina e a beta-caderina vai estar sempre livre no citoplasma para migrar ao núcleo, interagir com fatores de transcrição e induzir a proliferação dessas células, as beta-caderinas podem aumentar a transcrição das ciclinas, que quando interagem com as CDKs, ativam as CDKs e aí tem aquele mecanismo de hiperfosforilaçao da proteína RB que gera uma proliferação acentuada, esse é um dos exemplos de genes supressores de tumor como é o caso da APC, que nas células cancerosas podem estar mutados, com expressão diminuída ou podem até mesmo serem expressos, mas de forma defeituosa, isso condiciona uma proliferação acentuada. As células tumorais possuem mecanismos de escape da apoptose e esses mecanismos podem envolver tanto a via intrínseca quanto a extrínseca da apoptose, por exemplo a via extrínseca a gente tem um agonista, um ligante, o FasL (Faz ligante) que interage com um receptor especifico que está na célula e esse receptor tem um domínio de morte que é ativado com a estimulação desse receptor e ele acaba induzindo a clivagem da pró-caspase 8, gerando a caspase 8 (ativa), a caspase 8 ativa a caspase 3 que é a caspase efetora, a responsável de fato pelos mecanismos de apoptose, a caspase 8 pode estimular a ação de proteínas pró-apoptóticas (via mitocondrial ou intrínseca), na via intrínseca tem-se a ativação ou expressão acentuada das proteínas pró-apoptóticas como a BAK, BAX e BID, tudo ocorrendo em cascata, uma ativa a outra, a gente encontra muitas proteínas na forma de zimogênio, ou seja, precisam ser clivadas para poder serem ativadas e quando a gente tem a expressão de BAX e BAK, que são proteínas pró-apoptóticas, elas condicionam a formação de canal na mitocôndria e aí esse canal forma poros na membrana da mitocôndria que permite o extravasamento do seu conteúdo, por exemplo o extravasamento do citocromo c que é externalizado e interage com outros componentes como a Apaf-1 e a caspase 9 formando o 
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apoptossomo, e ele libera a caspase 9 na sua forma ativa e ela estimula a caspase 3 que é a efetora. Tem também a expressão de proteínas que são anti-apoptóticas, elas inibem as proteínas pró-apoptóticas inibindo a formação do canal que externaliza o citocromo c e aí nas células tumorais o que se tem é que elas podem ter uma expressão diminuída de proteínas pró-apoptóticas ou ter uma expressão aumentada de proteínas anti-apoptóticas, normalmente células tumorais tem as duas situações ao mesmo tempo fazendo com que ela escape da apoptose. Na via extrínseca tem-se a ativação do domínio de morte e as células tumorais podem ter uma redução da expressão das caspases responsáveis pela apoptose, então temos as caspases efetoras (3 e 6) e as caspases adaptadoras (8, 9, 7), uma diminuição das caspases pode existir em células cancerosas, essas células ainda tem diminuição da expressão das proteínas BID, BAX e BAK, que são pró-apoptóticas ou aumento das proteínas da família PCR, que são anti-apoptóticas e quem regula a expressão dessas proteínas é a P53, quando a p53 percebe que existe uma mutação numa região do ciclo celular ela para o ciclo e acaba estimulando a liberação de fatores pró-apoptóticos para que caso a célula não seja reparada ela entre em apoptose, de modo geral a p53 estimula a ativação das proteínas BAK, BAX que formam o poro na membrana da mitocôndria liberando os fatores pró-apoptóticos. Mutações gênicas podem condicionar vários tipos de câncer, a RB (deriva do retinoblastoma), a gente tem tumores relacionados com a expressão de fatores diferentes, a proteína APC predispôs câncer colorretal.
Angiogênese- as células tumorais por si só liberam fatores angiogênicos para estimular a proliferação desses vasos, elas liberam o fator VEGF e ainda metaloproteinases (proteinases dependentes de metais –Fe, Zn) que atuam degradando proteínas da matriz dando espaço para o desenvolvimento de novas células endoteliais gerando a ramificação de vasos preexistentes e aí esses vasos vão formando normalmente ao redor para facilitar a translocação do sangue de vasos de maior calibre para vasos menores que circundam aquelas células cancerosas. Os novos vasos são indicio claro da malignidade daquele tumor. Um dos meios farmacêuticos é inibir a angiogênese, porexemplo um fármaco que atua como antagonista do fator de crescimento do endotélio vascular é um bom candidato a um antitumoral. O mecanismo pelo qual os vasos se desenvolvem é o mesmo citado na aula de cicatrização, então a gente tem a liberação de fatores que aumentam a permeabilidade vascular, promove vasodilatação para tornar a aderência entre células endoteliais frouxa e aí condiciona a ação das metaloproteinases para degradar a camada da membrana basal do vaso facilitando a proliferação de novas células endoteliais até que haja a formação de ramos que vão sendo guiados pelo tumor que vai liberando fatores de crescimento, fatores quimiotáticos que vão atraindo a ramificação para o seu entorno e aí ele consegue estruturar uma rede de vasos íntegros, saudáveis ao redor de si para condicionar seu crescimento, com isso o tumor fica pronto para invadir novos tecidos e sofrer metástase, as células tumorais tem características de expressão proteica únicas e imprevisíveis, então uma determinada célula tumoral pode ter em sua superfície receptores que interagem bem com componentes da matriz forçando o seu deslocamento para dentro do tecido além disso elas liberam aquelas proteinases que vão degradando os componentes da matriz e abrindo espaço para que ela 
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possa migrar para um vaso e o vaso a leve para um tecido distante e aí ela sofre metástase, existem várias proteínas de adesão responsáveis por isso, a expressão dessas proteínas é diferenciada para essas células tumorais e normalmente são receptores ou proteínas expressos na superfície externa da célula que facilitam sua interação com a matriz e ainda liberam proteínas que degradam a matriz e abrem espaço para que ela possa atravessar, ou seja, é adesão mais degradação da matriz para que ela chegue à corrente sanguínea e chegue a outros tecidos, então o tumor evolui da seguinte forma, as células conseguem ferir a membrana basal dos tecidos onde estão e aí migram e chegam à corrente sanguínea, onde podem interagir com outras células que vão ser produzidas para atacar as células cancerosas, como leucócito, plaquetas, com a liberação de plaquetas e elas aderem à célula tumoral elas vão formar trombos com células tumorais a sua volta e aumenta o contato dessas células com o endotélio, o que é um fator a predispor a migração para tecidos distantes e ela atinge focos metastáticos bem distantes da sua origem, o local onde vai ocorrer a metástase é algo imprevisível e depende do tipo de câncer, mas fígado e pulmão são os principais órgãos justamente por suas funções (metabolismo e trocas gasosas). No caso do melanoma, o principal órgão a ser afetado é o cérebro, já no câncer de próstata gera metástase secundaria em ossos e é um dos piores prognósticos, pois certamente a medula foi atingida e pode gerar aplasias secundarias, leucemia.
Carcinogenese- é preciso a ativação de protooncogenes em oncogenes que participam tanto da etapa de promoção quanto da etapa de proliferação celular gerando as células cancerosas, a carcinogenese tem características principais na transformação para tumores malignos, então uma célula neoplásica pode até iniciar como benigna, mas a depender do grau de mutação que sofre ela pode se tornar maligna, por isso é importante a retirada do tumor benigno. Características de transformação da célula- as células tumorais tem sustentação de sinalização proliferativa, ativação da RAS, das ciclinas CDKs, tudo isso condiciona o desenvolvimento da progressão do ciclo, normalmente tem-se uma redução da atividade da APC, mecanismos de invasão e metástase mediados quase exclusivamente pela expressão de moléculas de adesão na superfície das células tumorais que interagem com a matriz e que ainda liberam fatores que vão degradando os componentes da matriz para facilitar a migração das células ao vaso e daí para outros tecidos, mecanismos de mortalidade ativa, indução da angiogenese e resistência a morte celular, essas células tem um aumento na expressão de proteínas anti-apoptóticas PCLxr, PCL 2 e diminuição das pró-apoptóticas , como caspases, BAK, BAX, BID. As células tumorais tem pelo menos essas características, existem características mais recentes como: as células tumorais desviam o metabolismo de forma a garantir mais energia, ou, seja, podem ter só glicólise, podem usar fontes energéticas que normalmente não são usadas como lipídeos, por isso há quem emagreça tendo câncer, além disso os quimioterápicos também reduzem o apetite, dificultam o metabolismo de algumas drogas, pode ter acidose. Agentes carcinogênicos: agentes alquilantes, acilantes, hidrocarboneto, substancias de plantas. Carcinogenese química, aquela mediada por produto químico, nesse caso há o fator iniciador do processo e o fator promotor, então se a pessoa é submetida ao fator iniciador, mas não ao fator promotor ele pode não gerar o tumor, mas se foi submetido ao iniciador e exposta 
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repetidamente pelo promotor aí sim ele vai gerar tumor mesmo que faça muito tempo da exposição ao iniciador, o iniciador ativa os protooncogenes e eí só vai precosar de um oncopromotor para gerar a proliferação das células, se a pessoa foi exposta ao promotor antes do iniciador ele pode não gerar o tumor, pois quem inicia a carcinogenese é o iniciador, se ele for submetido ao iniciador e for submetido a um promotor mas em doses bem intervaladas ele pode não desenvolver o tumor. O fato de ser exposto ao promotor, mas em intervalos suficientes para que a célula possa ser reparada faz com que não gere tumor, esse tempo é suficiente para que haja aumento da expressão das proteínas que regulam o ciclo, para que aquelas proteínas possam frear a mitose das células para que o dano seja checado e a célula não se prolifere com mutação, isso é aplicado em doenças ocupacionais, não somente para agentes carcinogênicos, mas para tóxicos de modo geral. Deve-se atentar para a exposição, do tempo e intervalo de exposição. A carcinogenese pode ser física, o principal exemplo é a exposição à radiação UV, que tem varias funções deletérias, atua na quebra do DNA, mutação, translocação nos cromossomos, é uma região de alta energia por isso consegue desestabilizar com facilidade. Carcinogenese biológica, câncer de do colo uterino provocado pelo HPV, esse vírus induz uma expressão diminuída de proteínas que regulam o ciclo como a p53, p21, RB. O nosso corpo possui alguns mecanismos para lidar com as células tumorais, os sistema imune as reconhece e medeia uma ação citotóxica contra elas, mas só se elas tiverem antígenos estranhos e esse é o grande problema, pois normalmente as células tumorais não tem ou tem variáveis antigênicas que não são reconhecidas pelos linfócitos e aí esse linfócito não é ativado e aí o sistema imune não faz nada ou elas podem até ter o antígeno, mas liberar moléculas imunossupressoras para diminuir a ativação dos linfócitos. 
Diagnóstico: há exames laboratoriais simples e rápidos que podem dar o indício de tumor, mas que não classifica nem diz a origem, um hemograma pode indicar uma alta taxa de leucócitos no caso de leucemia, mas não diz o tipo ou se é aguda, crônica e é importe saber classificar a doença, para escolher melhor a terapia e para poder classificar usa-se métodos citológicos e histológicos, citometria de fluxo, Westernblot e imunofenotipagem. Métodos citológicos e histológicos são os mais convencionais que é a biopsia daquela massa que você suspeita ser tumoral, então os métodos histológicos, o patologista retira uma porção do tecido suspeito e vai corar com solventes específicos para aquele tipo de alteração morfológica, quando ele suspeita que o paciente tem linfoma de Hodgkin ele vai procurar a célula de Reed-Sternberg. Citometria de fluxo: técnica bem específica que usa o citômetro, ele possui um sistema de feixe de luz e uma câmara de espelhos, ele vai incidindo o feixe de luz nessa câmara que reflete a luz sobre umaamostra sanguínea e aí cada célula que passa sobre esse feixe reflete a luz que incide sobre ela em função do seu conteúdo, de ser oca ou não, ter núcleo ou não, da morfologia e aí por cálculos cada célula pode ser classificada como em mitose, na fase S, G2, G1, G0, quando no ciclo o DNA está desenovelado a célula aumenta de tamanho, dá pra ver linfócitos atípicos, presença de blastos, células muito grandes que normalmente são vistas na leucemia. Westernblot: analise mais fácil, é nele que se faz o exame de confirmação de aids, ele tem baixa especificidade apesar de ser bem sensível e aí pode dar resultado falso positivo, no caso de câncer se avalia a expressão de proteínas que só são expressas naquelas células, 
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consiste na eletroforese, onde tem um gel que nele é aplicada uma amostra e esse gel vai para uma cuba e que tem polos positivo e negativo imergido numa solução tamponante e aí por esse gel as proteínas migram em função do seu peso molecular e da sua carga e aí se compara com o padrão, na leucemia ¿¿¿¿ a proteína que tem que ser expressa em quantidade é a CB34 eu vou pegar a proteína padrao do laboratório e colocar para correr no gel e pegar o sangue do paciente e colocar para correr no gel também. Imunofenotipagem: indentifica-se marcadores tumorais, semelhante ao citado acima com a diferença de que pode-se utilizar testes bioquímicos e reações que só podem ser realizadas na presença daquele marcador ou por histoquímicos, onde você pega o tecido cora com reagente que só reage com aquele marcador tumoral e aí se observa a formação de um complexo na figura com a presença do marcador.
Terapia anti-tumoral: há muitos medicamentos em estudo que podem ser usados desde que o paciente aceite. O medicamento pode ser ativo in vitro e inativo in vivo, pois ele pode não resistir ao ph do estômago, sofrer metabolismo de primeira passagem. Normalmente eles atuam em uma das vias do slide na parte que fala de melanoma, para cada via só há um ou dois medicamentos. Para o melanoma tem inibidores de cinase, proteínas antisense, de proteossomas. Os principais medicamentos são de origem natural , os alcaloides da ¿¿¿ usados no cancer de mama e leucemias, paclitaxel e a camptotecina(toxica), os alcaloides atuam inibindo a polimerização da tubulina na formação dos microtubulos e aí desestabiliza o citoesqueleto das células cancerosas, mas atinge as normais também.