Antibioticos e resistência microbiana

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ANTIBIÓTICOS E RESISTÊNCIA MICROBIANA
1.- Histórico do descobrimento dos antimicrobianos. 
FLEMING (1928) contribuiu valorosamente com o primeiro componente através da contaminação acidental de uma colônia de estafilococos que foi lisada pelo Penicilium notatum. Em 1941 FLOREY, CHAIM et cols. iniciaram a utilização experimental desta substância no tratamento de processos infecciosos em seres humanos. Atualmente a maioria dos antibióticos são produzidos sinteticamente , alguns podem ser totalmente sintéticos (cloranfenicol) enquanto outros, parcialmente sintéticos (penicilinas semi sintéticas). PASTEUR (1877) observou que algumas colônias eram capazes de produzir substâncias antagônicas a outros microorganismos. Dentre os agentes antimicrobianos (desinfetantes, compostos fenílicos, iodados e outros) utilizados nos primórdios da humanidade, muitos apresentavam elevada toxidade relativa ao paciente, isto foi o que motivou os pesquisadores a desenvolverem drogas com propriedades mais seletivas e de menor toxidade ao paciente. 
2.- Antibióticos versus quimioterápicos.
Agente antimicrobiano: composto químico que mata ou inibe o crescimento de microorganismos, podendo ser natural ou sintético.
Agentes quimioterápicos: agentes químicos, naturais ou sintéticos, usados no tratamento de doenças. Atuam matando ou inibindo o desenvolvimento dos microorganismos em concentrações básicas o suficiente para evitar efeitos danosos ao paciente.
Antibiótico: 
Quimioterápico: 
3.- Características gerais das drogas antimicrobianas: quanto a síntese, tipo de ação (bacteriostáticos vs bactericidas) e espectro de ação. 
Toxicidade seletiva: característica que todo antimicrobiano deveria apresentar, pois reflete-se na capacidade de atuar seletivamente sobre o microorganismo, sem provocar danos ao hospedeiro. Esta toxicidade seletiva é expressa em termos do índice terapêutico: relação dose tóxica/dose terapêutica -> a dose tóxica é a concentração a partir da qual a droga é tóxica. A dose terapêutica é a concentração adequada para o tratamento. 
Drogas que atuam sobre funções microbianas inexistentes em eucariotos geralmente tem maior toxicidade seletiva e índice terapêutico.
Espectro de ação: 
Refere-se à diversidade de organismos afetados pelo agente. Geralmente, os antimicrobianos são de pequeno ou de amplo espectro. Atualmente, estão buscando isolar e purificar antimicrobianos de espectro restrito, que atuam especificamente sobre um ou um pequeno número de microorganismos. No entanto, atualmente os antibióticos comercializados enquadram-se nas categorias de pequeno e amplo espectro de ação. 
Tipo de ação: 
bacteriostáticos ou bactericidas. Os cidas podem ser státicos dependendo da concentração, ou do tipo de organismo. Os státicos tem sua ação vinculada à resistência do hospedeiro, eles param o desenvolvimento da célula, estatizam sua reprodução.
Dois parâmetros indicam a eficiência da droga, a droga CIDA geralmente elimina o agente em concentrações de 2 a 4 vezes maior que a STÁTICA. O bactericida mata a célula. 
Quanto à síntese:
Microbiana, química ou semi-sintética.
MICROBIANA: geralmente por uma ou poucas bactérias (actinomicetos) e vários tipos de fungos filamentosos. Geralmente correspondem a produtos do metabolismo secundário.
QUIMICA: sulfonamidas, tripetoprim, clorafenicol, isoniazida, além de outros antivirais e antiprotozoários.
SEMI-SINTÉTICOS: são antibióticos naturais, modificados pela adição de grupamentos químicos, tornando-os menos sucetíveis à inativação pelos microorganismos (ampicilina, carbenicilina, meticilina).
4.- Características de um antimicrobiano ideal (microbiológicas, não farmacocinéticas).
5.- Mecanismos de ação dos antibióticos (DEFINIÇÕES E EXEMPLOS DAS PRINCIPAIS DROGAS)
Os agentes antimicrobianos possuem vários alvos possíveis. O conhecimento destes alvos permite entender sua natureza e o grau de toxicidade seletiva de cada droga.
Inibição da síntese de parede celular: estes agentes antimicrobianos são os mais seletivos, apresentando um elevado índice terapêutico, pois os seres humanos não tem parede celular e as bactérias tem, então possuem pouco efeito indesejado. Neste mecanismo, entram as:
Penicilinas, ampicilinas e cefalosporinas: contém em sua estrutura um anel B-lactâmico (quadrado com Nitrogenio numa ponta e dupla Oxigenio em outra), que interage com proteínas denominadas PBPs (penicillin binding protein), inibindo a enzima envolvida na traspeptidação, responsável pela ligação entre as cadeias de tetrapeptídeos do peptidoglicano. Com isso, há o impedimento da formação das ligações entre os tetrapeptídeos de cadeias adjacentes de peptidoglicano, ocasionando uma perda na rigidez da parede celular. Acredita-se também que tais drogas podem atuar promovendo a ativação de enzimas autolíticas, resultando na degradação da parede.
Bacitracina: interfere com a ação do carregador lipídico que transporta os precursores da parede pela membrana. Resulta na não formação das ligações entre o ácido N-acetil muramico (NAM) e o ácido N-acetil glutamina (NAG).
Vancomicina: liga-se diretamente à porção tetrapeptídica do peptidoglicano. É ainda a droga de escolha para linhagens resistentes de S. aureus
Inibição da síntese de proteínas: 
São geralmente bastante seletivos. Correspondem a um dos principais grupos de agentes antimicrobianos, uma vez que a síntese protéica corresponde a processo altamente complexo, envolvendo várias etapas e diversas moléculas e estruturas. 
Aminoglicosídios: ESTREPTOMICINA, NEOMICINA, CANAMICINA, TOBRAMICINA, GENTAMICINA, SISOMICINA: estas drogas bactericidas são pouco absorvidas no intestino e portanto, nao devem ser administradas sob via oral. Basicamente estes compostos ligam-se às proteínas ribossomais 30S resultando na inibição da iniciação da síntese proteica ou na produção de proteínas defeituosas decorrente da leitura errada dos códons. 
Resumindo, ligam-se à subunidade ribossomal 30S, bloqueando-a e promovendo erros na leitra do RNAm. Interferem com a formação do complexo de iniciação.
TETRACICLINAS: antimicrobianos bacteristáticos, atuam basicamente na inibição da incorporação de aminoácidos na cadeia peptídica do RNAt. Apesar de inibirem igualmente a síntese proteica de células procarióticas e eucarióticas, as bactérias mostram-se mais susceptíveis às tetraciclinas do que células humanas.
CLORAFENICOL: possui largo espectro de ação (bactérias gram positivas e gram negativas). A droga age inibindo o alongamento da cadeia peptídica. Esta droga possui toxicidade sobre a medula óssea e um a cada 30mil pacientes que recebem altas doses podem desenvolver anemia aplástica irreversível. Não se usa mais por isso.
ERITROMICINA E DERIVADOS: bacteriostáticos de amplo espectro, adere à unidade 50s e bloqueia o deslocamento do RNAt após a formação da ponte peptídica. A droga possui toxicidade menor e é utilizada via oral nas infecções gastrointestinais.
CLINDAMICINA: bacteriostático usualmente utilizado contra anaeróbios. Impede e formação da ponte peptídica por um mecanismo desconhecido, esta droga não adere a unidade 60S de células eucarióticas. Causa supressão da microbiota intestinal favorecendo o desenvolvimento de amostras resistentes que podem causar pseudomembrana no cólon. Para gram negativo.
Inibição da síntese de ácidos nucléicos
Seletividade variável. 
Novobiocina: se liga a DNA girasse, afetando o desenovelamento do DNA, impedindo sua replicação.
Quinolonas (ciprofloxacino, norfloxacino): inibem a DNA girase, afetando a replicação, transcrição e reparo.
Rifamicina: ligação à RNA polimerase DNA-dependente, bloqueando a transcriçãoo.
Alterações das membranas citoplasmáticas
São agentes antimicrobianos que muitas vezes exibem menor grau de toxicidade seletiva. 
Polimixinas: ligam-se à membrana, entre os fosfolipídeos, alterando sua permeabilidade (detergentes). Sao extremamente eficientes contra gram negativos, pois afetam tanto a membrana
citoplasmática como a membrana externa.
Ionóforos: moléculas hidrofóbicas que se imiscuem na membrana citoplasmática, permitindo a difusão passiva de compostos ionizados para dentro ou fora da célula. 
Inibição da síntese de metabólitos essenciais
Sulfonamidas: bacteriostáticos análogos ao ácido paraminobenzóico e por competição interferem na produção de ácido fólico. As células humanas são incapazes de sintetizar seu próprio ácido fólico, portanto, possui toxicidade seletiva ideal. Utilizada no tratamento de infecções urinarias por E. coli , otites, toxoplasmose e pneumonias. 
Trimetoprim: inibe a síntese do ácido fólico em etapa posterior desta via de síntese (inibe a enzima dihidrofolato redutase). Usualmente utilizado em associação com sulfonamida, pois resulta em efeito sinérgico. Com espectro e funções semelhantes das sulfonamidas a combinaçãoo é utilizada também na profilaxia de infecções oportunistas em pacientes granuloleupênicos.
6.- Resistência às drogas antimicrobianas.
Resistência natural vs artificial
A resistência natural tem ausência da estrutura ou via metabólica alvo.
A resistência artificial/adquirida através de mutações espontâneas e seleção, ou por recombinação após transferência de genes. 
Bases genéticas da resistência aos antimicrobianos
Para adquirir resistência, a bactéria deve alterar seu DNA, material genético, que ocorre de duas formas: indução de mutação do DNA native e introduceão de um DNA estranho – genes de resistência – que podem ser transferidos entre generos ou espécies diferentes de bactérias.
Os genes de resistência quase sempre fazem parte do DNA de plasmídeos extracromossômicos, que podem ser transferidos entre microrganismos. Alguns genes de resistência fazem parte de unidades de DNA denominadas transposons que se movem entre cromossomos e plasmídeos transmissíveis. O DNA estranho pode ser adquirido mediante transformação, resultando em trocas de DNA cromossômico entre espécies, com subseqüente recombinação interespécies.
Mecanismos de resistência às drogas antimicrobianas.
Desenvolvimento de uma via metabólica alternativa
Efluxo ativo da droga: o bombeamento ativo de antimicrobianos do meio intracelular para o extracelular, isto é, o seu efluxo ativo, produz resistência bacteriana a determinados antimicrobianos. Por exemplo, a resistência às tetraciclinas codificada por plasmídeos em E. coli resulta deste efluxo ativo.
Alteração da permeabilidade: a permeabilidade limitada constitui uma propriedade da membrana celular externa de lipopolissacarídeo das bactérias gram negativas. A permeabilidade dessa membrana reside na presença de proteínas especiais, as porinas, que estabelecem canais específicos pelos quais as substância podem passar para o espaço periplasmático e, em seguida, para o interior da célula, excluindo o antimicrobiano de seu alvo. A permeabilidade limitada é responsável pela resistência intínseca dos bacilos gram-negativos à penicilina, eritromicina, clindamicina e vancomicina e pela resistência de pseudômonas aeruginosa ao trimetoprim. As bactérias utilizam esta estratégia na aquisição de resistência.
Inativação enzimática da droga: o mecanismo mais importante e frequente é a degradação do antimicrobiano por degradação do antimicrobiano por enzimas. As B-lactamases hidrolisam a ligação amida do anel beta-lactâmico, destruindo o local onde os antimicrobianos B-lactâmicos ligam-se às PBPs bacterianas e através do qual exercem seu efeito antibacteriano. 
-> Acho que ele pode pedir sobre o clavulanato: A resistência quase universal de S. aureus à penicilina é mediada por uma β-lactamase induzível, codificada por plasmídeo. Foram desenvolvidos β-lactâmicos capazes de se ligarem irreversivelmente às β-lactamases, inibindo-as. Esses compostos (ácido clavulânico, sulbactam, tazobactam) foram combinados com as penicilinas para restaurar sua atividade, a despeito da presença de β-lactamases em estafilococos e hemófilos
Modificação e super-produção do alvo da droga: a alteração do local-alvo onde atua determinado antimicrobiano, de modo a impedir a ocorrência de qualquer efeito inibitório ou bactericida, constitui um dos mais importantes mecanismos de resistência. As bactérias podem adquirir um gene que codifica um novo produto resistente ao antibiótico, substituindo o alvo original. Algumas bactérias adquiriram um gene que produz uma proteína de ligação, a PBP ou PLP, resistente aos B-lactâmicos, que mantém a integridade da parede celular. 
7.- O Antibiograma como método para detecção de resistências
O antibiograma é um teste laboratorial realizado para detectar com mais precisão a bactéria a ser eliminada, dizendo em melhores palavras e mais simples, é um exame que irá verificar por meios de técnicas especificas a bactéria que esta hospedada no paciente e causando sintomas específicos.
O antibiograma e um teste laboratorial de suma importância para auxiliar o médico a ter uma melhor direção para saber qual o medicamento correto a prescrever para o paciente, pois, com este exame ele saberá se a bactéria pesquisada está sensível ou resistente aos antimicrobianos testados no antibiograma. Com este teste, o médico tem menos chances a erros de prescrição, de não prescrever um medicamento em que a bactéria já seja resistente a este, e obtendo assim um tratamento eficiente e rápido
EM QUE É FEITO UM ANTIBIOGRAMA?
Para inicio temos que ter o meio de cultivo que são denominados de Agar, e o Agar utilizado para a realização do teste de antibiograma é o Agar Mueller Hinton, que é adicionado à placa de Petri.
QUANTO TEMPO DEMORA A TER O RESULTADO DESSE TESTE?
O resultado deste teste pode demorar de quatro a cinco dias.
QUAIS SÃO AS AMOSTRAS QUE PODEM SER USADAS PARA REALIZAR ESTE TESTE?
As amostras que podem ser utilizadas para realização do teste são: saliva, sangue, urina, fezes, tecidos ou expectoração.