Imunidade Inata e Inflamação

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IMUNIDADE INATA e 
INFLAMAÇÃO 
Profa. Dra. Aparecida Tiemi Nagao Dias 
Universidade Federal do Ceará 
IMUNIDADE INATA E ADQUIRIDA 
BARREIRAS FISIOLÓGICAS E ANATÔMICAS: 
Pele (ácidos graxos, queratina) 
células: Queratinócitos (epiderme) e células dendríticas 
(ou células de Langerhans- derme e epiderme), 
mastócitos (derme) 
queratina 
BARREIRAS FISIOLÓGICAS E ANATÔMICAS: 
Mucosas: Microbiota normal, muco, cílios, peristaltismo, 
fluxo (salivar, lacrimal) , pH (gástrico, salivar, urinário) 
 O trato respiratório é revestido por um epitélio pseudo-estratificado 
cilíndrico ciliado, desde a traquéia até os bronquíolos (exceto 
laringe, cordas vocais e alvéolos) 
 
BARREIRA ANATÔMICA: 
Trato respiratório 
 Presença de macrófagos alveolares nos septos 
interalveolares. 
 
 Trato respiratório 
 
álvéolo 
Septo interalveolar 
As células caliciformes, situadas 
entre os enterócitos nos vilos 
intestinais, produzem o muco, que 
reveste o epitélio. 
Ausência de muco facilita 
aderência de bactérias 
patogênicas. 
 
Trato gastrointestinal: 
Produção de Muco 
 
CÉLULAS 
Neutrófilos 
Monócitos/macrófagos, 
Linfócitos Natural Killer 
Linfócitos semelhantes 
aos inatos (LIL) 
 
FATORES SOLÚVEIS 
Lisozima 
Lactoferrina 
Complemento 
Proteínas de fase aguda 
Citocinas 
 
 
 
 
 
IMUNIDADE INATA 
 
 
Lactoferrina 
 Presente no glândulas exócrinas lacrimais, mamárias e 
salivares; 
 Está também presente em grânulos de neutrófilos; 
 Apresenta alta afinidade por ferro. 
Lisozima 
 Presente no leite, lágrimas, saliva e em grânulos de 
neutrófilos 
 Cliva peptidoglicano. (ex. Staphylococcus, Streptococus) 
NAM= N-acetil murâmico; NAG= N- acetil glucosamina 
Sistema Complemento 
 Composto por mais de 30 proteínas 
 A maioria é encontrada sobre a forma inativa (zimogênios 
ou pró-enzimas) – ativação em forma de cascata 
 Ativação por 3 vias : via clássica, via das lectinas, via 
alternativa 
 Possuem fatores termolábeis (ex. C2, fatores B e D) 
 Produzidas no fígado, por macrófagos ativados e células 
epiteliais dos tratos gastrointestinal e genitourinário. 
Sistema Complemento: Funções 
Complexo de ataque à 
membrana - MAC 
Interação células do hospedeiro (PRR) 
vs microrganismos (PAMP) 
PAMP 
TLR 
• Receptores Relacionados a 
Patógenos: 
• Receptores Toll like (TLR) 
• Receptores tipo NOD (NLR) 
PRR 
• Padrões Moleculares 
associados a Patógenos: 
• Flagelina, peptidoglicano, LPS, 
RNA, DNA 
PAMP 
Receptores relacionados a Patógenos 
(PRR) 
TLR 3,7,9 
TLR 1, 2, 4,6 
Receptores Toll like (TLR) 
PAMP Receptores Toll-like: 
 10 tipos em humanos 
 Presentes em células dendríticas, 
linfócitos B, T, neutrófilos (exceto 
TLR3), macrófagos, células 
epiteliais. 
Receptores Toll-like 
Reconhecimento dos produtos microbianos por meio de receptores semelhantes ao Toll 
RECEPTOR LIGANTE MICRORGANIS
MO 
CELULAS 
PORTADORAS 
LOCALIZAÇÃO 
NA CÉLULA 
 
TLR1:TLR2 
 
Lipopeptídeos 
Bactérias, 
parasitos como 
tripanossoma, 
micobactérias 
 
Monócitos, 
células 
dendríticas, 
eosinófilos, 
mastócitos 
 
 
Membrana 
plasmática 
 
TLR2;TLR6 
 
Ácido lipoteicóico 
Bactérias 
Gram+, 
leveduras, 
micobactérias 
TLR3 RNA viral de fita 
dupla 
Vírus Células NK Endossomas 
TLR4 Lipopolissacárides Gram - Monócitos, 
células B 
Membrana 
plasmática 
TLR5 Flagelina Bactérias 
flageladas 
Epitélio 
intestinal 
Membrana 
plasmática 
Reconhecimento dos produtos microbianos por meio de receptores semelhantes ao Toll 
RECEPTOR LIGANTE MICRORGANISMO CELULAS 
PORTADORAS 
LOCALIZAÇÃO 
NA CÉLULA 
 
 
TLR7 
 
 
RNA viral de 
fita simples 
 
 
Vírus 
Células 
dendríticas 
plasmocitóides, 
células NK, 
eosinófilos, 
células B 
 
 
Endossomas 
TLR8 RNA viral de 
fita simples 
Vírus Células NK Endossomas 
 
TLR9 
DNA rico em 
dinucleotídeo 
CpG (não 
metilado) 
Bactérias, vírus Células NK, 
monócitos, 
linfócitos B, 
células 
plasmocitóides 
Endossomas 
 
 
TLR10 
 
 
Desconhecido 
Células 
dendríticas 
plasmocitóides, 
células B, 
eosinófilos, 
basófilos 
 
 
Desconhecida 
Fatores de transcrição: 
MyD88= Proteína 
adaptadora fator de 
diferenciação mielóide 88; 
TRIF= Adaptador contendo 
domínio Toll/IL1R indutor de 
interferon; 
CCL2= quimiocina de 
monócitos MCP-1; 
CXCL8= IL-8 
IRF= Fator regulador de 
interferon 
Principais funções 
de TLR 
NF-kB IkB 
IL-1R associado a quinase (IRAK) 
LPS-LBP 
CD14 
TLR-4 
Fosforilação 
degradação 
MyD88 (proteína diferenciação mielóide) 
Síntese de 
citocinas pró-
inflamatórias 
fosforilação 
Receptores NOD like (NLR) 
PAMP 
Reconhece PAMPs: peptidoglicanos de paredes 
celulares bacterianas. 
 Reconhece DAMPs: DNA dupla fita, ácido úrico, 
cristais de cálcio, colesterol, ácido graxo livre. 
 Família de mais de 20 moléculas solúveis; 
 Presentes no citoplasma de células dendríticas, 
linfócitos B, T, neutrófilos, macrófagos, células 
epiteliais. 
PAMP = padrões moleculares associados a patógenos 
DAMP = padrões moleculares associados a danos 
Receptores NOD like (NLR) 
PAMP 
 
• Liga-se a peptídeo murâmico presente 
apenas em bactérias Gram - presente 
no citosol; 
• Presente nas células epiteliais da 
mucosas e fagócitos; 
NOD1 
• Presente nas células Paneth (intestino) 
• Induz produção de defensinas 
• Liga-se a dipeptídeo murâmico em 
bactérias Gram – e Gram+ 
NOD2 
Interação células (TLR) vs microrganismos (PAMP) 
Fator NFkB: Fator nuclear de transcrição kB 
LPS- lipopolissacarídeos 
Nod1/2 
TLR2 TLR4 TLR5 
Proteínas quinases 
NFkB 
Produção de citocinas e inflamação (ex. TNFa) 
dipeptí deo murâmico 
Receptores tipo NOD – interação com 
PAMP e DAMP 
DAMP/PAMP NLRP-3 pró-caspase 1 
pró-IL 1 β 
IL-1 
Ativa endotélio, induz produção 
de proteínas de fase aguda, induz 
febre 
 
 
inflamassoma 
Microorganismos 
TLR/NEUTRÓFILOS 
 
 Atividade fagocítica 
Mediadores lipídicos 
Cascata oxidativa 
Produção Quimiocinas : CXCL-8 (atrai neutrófilos), MIP-1 (atrai 
monócitos, linfócitos NK), MIP-3 (atrai células dendríticas 
imaturas) 
Citocina (IL-1) 
 
Microorganismos 
TLR/MACRÓFAGOS 
 
 atividade fagocítica 
Mediadores lipídicos 
Citocinas (IL-1, IL-6, IL-12, IL-10, IL-4, TGFb, TNFa) 
MHC classe I e classe II 
 
Interação células (TLR) vs microrganismos (PAMP) 
Intestino normal Intestino inflamado 
x 
VEGF= Vascular endotelial growth factor 
TGFb = Transforming growth factor b 
 IL-1, 
TNFa, IL-6 
Sepse 
Interação células (TLR) vs microrganismos 
(PAMP) 
LPS TLR-4 
 
 
Monócitos 
 
NFkB 
Fagócitos 
Neutrófilos 
Monócitos/Macrófagos 
FAGOCITOSE 
Receptores scavenger: 
lipopolissacáride, ácido 
lipoteicóico, ácidos nucléicos 
Receptores tipo lectinas: 
manose, N-
acetilglicosamina, b 
glucanos 
b glucanos: polissacárides de monômeros de D-glicose 
(bactérias, fungos, vírus) 
OPSONOFAGOCITOSE 
CR1 
CR2 
CR3 
C3b 
C3bi 
C3bi 
CR1 
C4b 
FcR IgG IgG 
FcR IgA IgA 
C1qR Proteína C reativa 
C1qR Lectina ligante de manose 
FAGOCITOSE 
 1. Englobamento 
2. Fagossoma 
3. Fagolisossoma 
4. Digestão por 
mecanismos dependentes e independentes de O2 
5. Liberação dos produtos de digestão 
6.Produção de citocinas e quimiocinas,geração de 
mediadores lipídicos 
 
Cascata oxidativa: Ativação de NADPH oxidase 
nos fagolisossomas 
MECANISMOS DEPENDENTES DE O2 
NADPH oxidase = Nicotinamida Adenina Dinucleotídio Fosfato oxidase 
Cascata oxidativa 
(explosão respiratória, burst oxidativo) 
- 
TNF Macrófagos expressarem iNOS . 
(peroxidonitrito) 
(ácido hipocloroso) 
(cloraminas) 
(NOS) 
EROS= espécies reativas de Oxigênio 
- 
(óxido ní trico) (ânion superóxido) 
(oxidação de 
proteí nas, DNA) 
Superóxido 
dismutase 
MECANISMOS INDEPENDENTES DE O2 
 Lisozima 
 Lactoferrina 
 Defensinas (peptídeos de 29 a 35 aa) 
 Enzimas hidrolíticas 
Mediadores lipídicos 
 Citocinas –macrófagos (IL-12, IL-23, TNFa, IL-1, IL-6) 
Citocinas 
Proteínas produzidas por células do sistema imune ou não; 
 Promovem a interação entre as células; 
 Necessitam de receptores na célula alvo. 
Ação autócrina, parácrina ou endócrina. 
 
CÉLULA B CÉLULA A 
Citocinas : Exemplos 
Fator de necrose tumoral (TNFa) – 
produzido por macrófagos, células 
dendríticas; 
 Interleucina 12 (IL-12) – produzida por 
macrófagos, células dendríticas; 
 Interferon g (tipo II) – produzido por 
linfócitos Natural killer 
Fator de necrose tumoral, Interleucina-12 
Citocinas : Exemplos 
 Interferon a (tipo I) -produzido principalmente 
por macrófagos e células dendríticas; 
 Interferon b (tipo I) – produzido 
principalmente por fibroblastos; 
Células dendríticas plasmocitóides são as 
células que secretam 1000 x mais IFN tipo I que 
qualquer outro tipo de célula. Devem interagir 
via TLR com os vírus. 
INTERFERON TIPO I (INTERFERON a E b) 
Sua produção é induzida pela presença de 
ácidos nucléicos virais; 
 Produzida em pequenas quantidades pela 
maioria das células humanas infectadas por 
vírus; 
Atuam nas células vizinhas não infectadas; 
Ativam linfócitos NK. 
 oligoadenilato sintetase ativa RNAses 
 Proteína-quinase ativada por RNA dupla fita: inibe síntese de proteínas virais 
INTERFERON TIPO I (a,b) 
1- O RNA 
viral entra 
na célula e 
se replica. 
3- A célula infectada produz 
IFNa e b que se ligam a 
receptores em células vizinhas e 
as induzem a produzir proteínas 
anti-virais. 
5- As proteínas anti-
virais interferem na 
replicação viral, 
quando a célula é 
infectada. 
 
INTERFERON TIPO I 
 
Célula T CD8 
Célula infectada 
Interferon a e b 
( tipo I) 
CÉLULA NK 
INTERLEUCINA 12 
 
MACRÓFAGO 
IL-12 
CÉLULA NK 
Interferon g (TIPO II) 
Interferon a e b 
( tipo I) 
Interleucina 1 (IL-1), Fator de necrose tumoral 
alfa (TNF-a), Interleucina 6 (IL-6) 
 Denominadas citocinas pró-inflamatórias; 
 Produzidas por macrófagos; 
Pirógenos endógenos da febre ; 
 Induzem síntese de proteínas de fase aguda pelo 
fígado; 
Quimiotaxia de neutrófilos; 
Induzem aumento permeabilidade vascular; 
 Induzem aumento de expressão de moléculas de 
adesão pelas células endoteliais (TNF, IL-1) . 
 
PROTEÍNAS DE FASE AGUDA 
Lectina ligante 
de manose 
Fígado 
IL-1, TNF, IL-6 
Proteína C reativa 
Fibrinogênio 
lectina ligante 
manose Proteína C reativa 
 Síntese aumentada pelo fígado em resposta 
inflamatória 
 Produção depende da indução por IL-1, IL-6, 
TNF-alfa. 
Outros: fatores do C, haptoglobina, ceruloplasmina 
 (Hb livre) (Cobre) 
LECTINA LIGANTE DE MANOSE 
Produção aumentada em processos 
inflamatórios; 
Liga-se a resíduos de manose em 
bactérias, vírus e parasitas; 
Ativa Complemento através das 
vias das lectinas 
independentemente do anticorpo; 
Possui estrutura semelhante à da 
fração C1q do complemento; 
Pode atuar como opsonina, 
ligando-se a receptores de C1q em 
fagócitos. 
PROTEÍNA C REATIVA 
 Liga-se a fosfocolina em bactérias,vírus, fungos, parasitas; 
 Níveis séricos podem estar elevados em até 100 vezes em 
infecções bacterianas, necrose tecidual, após cirurgias. 
 Sua elevação precede em pelo menos 12 horas outros 
marcadores de infecção como a leucocitose, velocidade de 
hemossedimentação elevada 
e febre. 
 Atua como opsonina, ligando-se a receptores para C1q em 
fagócitos. 
 Proteína C reativa 
Fosfocolina de fosfolípides 
de bactérias e de fungos 
 
PROTEÍNA C REATIVA 
Pode ativar o sistema de Complemento, independentemente 
do anticorpo, através de ligação a C1q. 
LINFÓCITOS NK 
IL-15 
(macrófagos) 
Podem ser 
encontrados 
no fígado, baço, 
pulmão, 
útero,sangue 
 Também denominadas de células LAK ou lymphokine 
activated killers; 
 Não são células fagocíticas; 
 Não expressam os mesmos receptores de células T e B; 
 Representam 5-10% linfócitos sangue periférico; 
 Sua atuação depende de prévia ativação por interleucina 
12 ou interferon tipo I; 
 Produzem interferon g ou tipo II 
Levam a célula alvo a apoptose por granzimas e 
perforinas. 
LINFÓCITOS NK 
apoptose da célula alvo 
célula Natural killer 
(NK) 
célula alvo 
LINFÓCITOS NK 
 Atividade contra células infectadas por vírus 
bactérias intra-celulares e contra células tumorais. 
APOPTOSE 
o Ativação de enzimas que degradam DNA e proteínas celulares 
o Condensação e fragmentação dos núcleos 
oFormação dos corpos apoptóticos, 
oNúcleo picnótico 
oDegradação inespecífica do DNA 
o Aumento do volume citoplasmático 
o Ruptura das organelas 
oLesão da membrana celular 
o Induz inflamação 
NECROSE 
normal 
LINFÓCITOS NK: APOPTOSE 
APOPTOSE 
Clivagem de pró-caspase 3 em caspase 3 
Degradação de proteínas estruturais 
Formação dos corpos apoptóticos 
e eliminação por fagocitose 
Cliva inibidor da DNAse 
Degradação do DNA 
Ação de linfócitos NK 
RECEPTORES ATIVADORES DE MORTE- KAR, CD94/NKG2D 
RECEPTORES INIBIDORES DE MORTE – KIR, CD94/NKG2A 
(HLA-E) (MIC-A, MIC-B, 
DAP) 
Ação de linfócitos NK 
RECEPTORES ATIVADORES DE MORTE- KAR, CD94/NKG2D 
RECEPTORES INIBIDORES DE MORTE – KIR, CD94/NKG2A 
Ação de linfócitos NK 
Características: 
 Podem apresentar 
receptor de célula T (TCR) 
 Reconhece lipídio e 
glicolipídio associado a 
CD1. 
 Podem produzir IFN g e 
IL-4 
 Não há memória 
 São citotóxicos. 
LINFÓCITOS 
SEMELHANTES 
AOS INATOS 
(LIL) – 
 
Linfócitos NK T 
 
LINFÓCITOS SEMELHANTES AOS INATOS 
(LIL) – Linfócitos T intra-epiteliais 
 
Podem apresentar receptores gd; 
 Presentes no epitélio 1 : 7 célula 
epiteliais; 
Presentes na epiderme e nos vilos 
intestinais; 
 Compõem parte da imunidade inata; 
Apresentam molécula CD4 ou CD8; 
 Reconhecem glicolipídios associados a 
CD1d em células epiteliais; 
 Podem produzir IFNg e TNF-a ou TGF b. 
Características: 
 São produzidos no período fetal; 
 Estão na cavidade pleural e 
peritoneal; 
 Produzem imunoglobulina M 
contra carboidratos e lipídios; 
 São CD5+; 
 Não há memória; 
 São auto-renováveis (dependem 
de IL-10); 
LINFÓCITOS SEMELHANTES AOS 
INATOS (LIL) – Linfócitos B-1 
 
INFLAMAÇÃO 
Dano endotelial 
Vasodilatação; 
 Aumento de permeabilidade vascular; 
 Entrada de fluido para dentro do sítio 
inflamatório; 
 Influxo de células fagocitárias para o sítio 
inflamatório; 
 Digestão dos microrganismos por fagocitose 
Regeneração tecidual 
 
 
Aumento de permeabilidade vascular: 
 
Favorece a chegada de 
componentes plasmáticos; 
Dilui o efeito das toxinas; 
Aumenta a drenagem linfática de 
antígenos. 
• Inflamação 
Inflamação 
Neutrófilos 
(6-24h) 
Monócitos(24-48h) 
Inflamação aguda 
 
Poucos minutos a dias; 
Exsudação de líquido e de proteínas 
plasmáticas; 
Acúmulo principalmente de 
neutrófilos. 
Inflamação crônica 
 
Dias a anos; 
Influxo de macrófagos e linfócitos; 
 Formação de novos vasos; 
Fibrose. 
MASTÓCITOS: mucosas nasal, tratos genito-
urinário e gastrointestinal, pele, alvéolos 
pulmonares, próximos a pequenos vasos. 
Histamina 
(vasodilatação, 
permeabilidade 
Vascular) 
 
 
C3a, 
C5a, 
IgE, 
Trauma 
mecânico 
Frio, 
Calor, 
Neuropeptídeos 
Histamina: presente em grânulos de basófilos, plaquetas, mastócitos; 
Serotonina: presente em plaquetas (humanos). 
Citocinas produzidas: IL-3, TNF, IL-4, IL-13, IL-5 
 
oQuimiotático para neutrófilos 
o Permeabilidade vascular 
o Permeabilidade vascular 
o Vasodilatação 
o Atua em receptores da dor 
Fosfolípides da membrana 
(Hidrólise) 
Ácido araquidônico 
Prostaglandinas leucotrienos 
5-lipoxigenase 
cicloxigenase 
Fosfolipase A2 
LTB4 ( princ. neutrófilos): quimiotático de neutrófilos 
LTC4, LTD4, LTE4 (princ. mastócitos): aumento de permeabilidade 
vascular, broncoespasmo; 
PGD2 (princ. mastócitos): vasodilatação (edema) 
PAF : bronconstricção, vasodilatação, aumento de permeabili/e vascular 
Estímulo 
inflamatório 
CE= célula endotelial 
MEDIADORES QUÍMICOS DA INFLAMAÇÃO 
INFLUXO DE LEUCÓCITOS PARA O SÍTIO 
INFLAMATÓRIO 
Receptor de 
quimiocinas 
 
1) Rolamento: 
Interação 
Selectina-mucina 
2) Quimiocinas: alteração 
conformacional da 
integrina 
Quimiocina 
(CXCL-8) 
(CD11/CD18)/ LFA1 
(Sialil-Lewis) 
1 2 3 4 
4) LTB4, 
C5a,CXCL-8 
3)Adesão: 
Ligação da integrina com 
a molécula de adesão 
intercelular 
INFLUXO DE NEUTRÓFILOS PARA O SÍTIO INFLAMATÓRIO 
Participação das 
células endoteliais 
na inflamação 
oSelectina P, Selectina E, 
oMolécula de adesão 
intercelular 1 (ICAM1), 
oIL-8 (CXCL-8) 
Célula endotelial 
oIL-1 
oTNFa 
Célula endotelial 
Célula endotelial 
NEUTRÓFILOS 
Atraídos ao sítio inflamatório por quimiocinas: 
C3a, C5a, TNF, CXCL-8 (IL-8); 
 Apresentam receptores para : 
Fc de IgG e IgA, C3b, C3bi, C3a, C5a, C1q; 
 Apresentam grânulos ricos em : proteases, 
fosfolipases, elastases, colagenases, lisozima, 
lactoferrina, defensinas; 
Produzem espécies reativas de Oxigênio, 
mediadores lipídicos. 
Produzem CXCL-8, MIP-1 ,MIP-3, IL-1 
 
 
 Macrófagos alveolares, intestinais, 
células de Kupffer, (fígado), células 
mesangiais (rim), micróglias (SNC), 
osteoclastos (ossos); 
 Apresentam MHC I e II; 
 Lisossomas : lisozima, hidrolases, 
lipases, fosfatases, elastases, colagenases; 
 Produzem IFN tipo I (a e b); 
 Produzem IL-1, IL-6,IL-8,IL-10, IL-12,TNF; 
 Produzem TGFb; 
 Produzem componentes do C (C1-C9); 
 Produzem properdina, fatores B, D, I, H; 
 Produzem alguns fatores de coagulação; 
 Produzem espécies reativas de oxigênio; 
Produzem mediadores lipídicos. 
MONÓCITOS/MACRÓFAGOS 
MIP-1 
IL-8 
IL-8, IL-6, TNFa, 
Prostaglandines, 
leukotrienes 
PSGL-1= P-selectin ligand 1 
C3b 
C5a 
INTERAÇÃO IMUNIDADE INATA 
E IMUNIDADE ADQUIRIDA:Macrófagos, células dendríticas