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Apoptose - Resumo

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Biologia Molecular e Celular – Apoptose.
As mortes celulares normais são suicídios, nos quais as células ativam um programa de morte intracelular e matam a si mesmas de uma maneira controlada – processo conhecido como morte celular programada, e geralmente ocorre por APOPTOSE.
Mecanismos de lesão.
Morte celular, tipos:
• Autólise: morte celular em defuntos;
• Necrose: morte celular em seres vivos;
• Apoptose: morte celular programada.
Diferenciando: NECROSE x APOPTOSE
Apoptose
• Processo ativo;
• A célula morre de forma ordenada, devido a formação dos corpos apoptóticos – pois a membrana permanece íntegra;
• Processo fisiológico normal;
• Implicações significativas na regulação do sistema imune, na defesa antimicrobiana.
• A célula é estimulada a acionar mecanismos que culminam com:
Devido aos sinalizadores
Atuam enzimas que degradam o DNA e proteínas
Morte estritamente regulada
Fagocitose – Rapidamente
MP e C apoptóticos – intactos e atraentes
Células apoptóticas (corpos apoptóticos)
! A apoptose e a necrose podem coexistir no mesmo tecido.
Apoptose em condições patológicas.
•Lesão direta no DNA ou por produção de radicais livres – como, por exemplo, os fármacos que agem ativando a apoptose.
• Acúmulo de proteínas anormalmente dobradas – mutações (estresse no R.E.).
A partir do momento em que a célula entra em apoptose, o processo é irreversível.
• Doenças neoplásicas – apoptose;
• Infecção viral – Excesso de apoptose (eliminação de células);
• Morte dos neurônios – exemplo: demência vascular perda de células a mais.
Apoptose depende de uma cascata proteolítica intracelular mediada por caspases.
Uma vez ativadas, as caspases clivam e então ativam outras procaspases, resultando em uma cascata proteolítica amplificada.
A procaspase é dividida em uma subunidade grande e uma pequena que formam um heterodímero, e dois desses dímeros se juntam para formar um tetrâmero ativo.
A clivagem de procaspases ocorre em um ou dois ácidos aspárticos específicos e é catalisada por outras caspases (já ativas).
As caspases são sintetizadas na célula como precursores inativos, ou procaspases, as quais são tipicamente ativadas por clivagem proteolítica. 
Elas foram então chamadas de caspases (c para cisteína e asp para ácido aspártico). 
Depende de uma família de proteases que têm uma cisterna no seu sítio ativo e clivam suas proteínas-alvo em ácidos aspárticos específicos.
QUE
A maquinaria intracelular responsável pela apoptose é similar em todas as células animais.
FASES DA APOPTOSE.
- Fase latente Está programada, mas ainda não entrou em apoptose. Aqui, há fatores de sobrevivência que podem resgatá-la da apoptose até um determinado momento. Ainda a aparência da célula está normal nessa fase.
- Fase de execução Fase em que sofrem as mudanças morfológicas, possuindo caráter irreversível.
• Fase de execução: ALTERAÇÕES BIOQUÍMICAS.
a) proteólise: quebra do citoesqueleto; quebra de componentes permitindo a disrupção dos contatos desmossomais entre células e disrupção do citoesqueleto. – porém com preservação da integridade das organelas.
b) cross-linking: compactação – encruzilhamento deSeparar
uma 
célula
da
outra.
proteínas – dos componentes, para que a célula reduza de tamanho e mude suas características biológicas – mediado por transglutaminase.
c) fragmentação do DNA: pela ativação de endonucleases – DNAse.
 Expressão de proteínas para apoptose: sinalização por anexina l e V, cabreticulina, fosfatidilserina – fagocitose por macrófagos sem resposta inflamatória.• Monocamada interna, mas na apoptose vai para a camada externa, com isso, indica para o macrófago fagocitar;
• Com fosfolipídio negativo.
CASPASESAs procaspases que operam na apoptose agindo no início da cascata proteolítica; quando ativadas clivam e ativam as procaspases executoras.
São proteases expressas constitutivamente sob a forma de pro-enzima (zimogênio procaspases).
Iniciam o processo em cascata – amplificador.
Quando
ativadas
Dentre muitas proteínas alvo clivadas por caspases executoras estão as laminas nucleares, cuja clivagem causa uma quebra irreversível da lamina nuclear. Outro alvo é a proteína que normalmente mantém a enzima que degrada o DNA – endonuclease – na forma inativa; sua clivagem libera a endonuclease de digerir o DNA do núcleo da célula. Outras proteínas-alvo incluem componentes do citoesqueleto e proteínas de adesão célula-célula que ligam as células às suas vizinhas; a clivagem dessas proteínas ajuda a célula apoptótica a arredondar-se e desligar-se das suas vizinhas, tornando mais fácil para uma célula vizinha saudável engolfá-la, ou, no caso de uma célula epitelial, para a célula vizinha retirar a célula apoptótica da camada celular.
As caspases iniciadoras são as caspases 2, 8, 9, 10 e as caspases executoras são as 3, 6, 7.
Mecanismos
Vias sinalizadoras: FAS (receptor da morte);
Estágio de integração: BCL2 (anti-apoptótico) e BAX (pro-apoptótico);
Fase de execução: caspases indicadoras e executoras – mecanismo central de morte celular.
 VIA EXTRÍNSECA- FAS
- R-TNF
• Ligante de morte 
• Acontece na membrana.
 VIA INTRÍNSECA
• Citocromo C | BCL2 (inativa) ou BAX (ativando);
• Liberação de moléculas pró-apoptóticas;
• Dano ou estresse intracelular/extracelular – ativa o mecanismo.
• Acontece na mitocôndria.
BCL-2 Quando ativados pela ligação ao ligante Fas, os domínios de morte nas caudas citosólicas dos receptores de morte Fas recrutam proteínas adaptadoras intracelulares, as quais recrutam procaspases iniciadoras (procaspase-8 ou 10 ou ambas), formando o complexo DISC. Uma vez ativadas em DISC, caspases iniciadoras ativam procaspases executoras para induzirem apoptose.
Tem que ser homodímero para ter ação. Em heterodímero fica sem a atividade. – ou seja: 
BCL-2 + BCL-2 = INATIVA.
Quando liberado no citosol, ele liga-se à Apaf1, provocando a oligomerização de Apaf1 em um heptâmero em forma arredondada – apoptossomo. As proteínas Apaf1 no apoptossomo recrutam então proteínas procaspases iniciadoras (procaspase 9), as quais são ativadas por proximidade ao apoptossomo, assim como as procaspases 8 e 10 são ativadas no complexo DISC. Moléculas procaspases-9 ativam então procaspases executoras para induzir apoptose.
Receptores

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