Anticonvulsivantes na Terapêutica da Epilepsia

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TERAPÊUTICA DE ANTICONVULSIVANTES
EPILEPSIA
Transtorno neurológico crônico que atinge 0,5 – 1% da população. Não é psiquiátrico!
A incidência da epilepsia varia de acordo com a localização geográfica. Subindo para 2% em nações menos desenvolvidas. 
Aproximadamente 50 milhões de pessoas no mundo sofrem de epilepsia. Epilepsia é considerada a segunda causa mais freqüente de distúrbio neurológico em adultos jovens 
A epilepsia é mais comum na infância, quando aumenta a vulnerabilidade a infecções do sistema nervoso central (meningite), acidentes (traumatismos do crânio) e doenças como sarampo, varicela e caxumba = falta de cobertura vacinal. 
O problema também poderá se manifestar com o envelhecimento e suas complicações vasculares = perfusão do SNC = degenerativo. 
Caracterizada por crises súbitas e espontâneas associadas à descarga anormal, excessiva e transitória de células nervosas.
 O sítio de descarga e sua extensão são fatores determinantes da sintomatologia clínica apresentada.
 Varia desde a perda da consciência por poucos segundos até crises generalizadas prolongadas.
Causas prováveis: 
Infarto cerebral
 Tumor
 Infecção
 Trauma 
 Doença degenerativa
Fatores desencadeantes:
Luzes piscantes, 
Certos tipos de ruídos, 
Leitura prolongada, 
Privação de sono, 
Fadiga, 
Uso de álcool, 
Hipoglicemia = crise hipoglicêmica/choque = antigamente foi usado terapeuticamente nos sintomas da esquizofrenia. 
Determinados medicamentos (drogas) = psicoestimulantes = êxtase
Interações com drogas antiepilépticas pode precipitar crises. 
Sinais e sintomas antes, durante e depois da crise: 
Algumas pacientes experimentam uma sensação ou advertência chamada "aura". 
A aura pode ocorrer sem ser seguida de crise, e em alguns casos pode ser considerada um tipo de crise parcial simples. 
Durante a crise: incerteza, medo, cansaço físico e mental, confusão e perda de memória 
A pessoa pode não sentir absolutamente nada, ou não se lembrar do que aconteceu. 
Em determinados casos o paciente sente-se bem para retomar o que estava fazendo; em outros, tem dor de cabeça e mal-estar. 
				70 a 75% das crises são tratáveis farmacologicamente. 
CLASSIFICAÇÃO DAS CRISES EPILÉPTICAS
CRISES PARCIAIS:
Crises simples (consciência não afetada)
Com sinais motores
Com sintomas sensoriais ou somatossensitivos 
Com sintomas autonômicos
Com sintomas psíquicos
Crises parciais complexas (com comprometimento da consciência)
Início parcial simples progredindo para comprometimento da consciência
Com comprometimento da consciência desde o início
Crises parciais evoluindo para crises generalizadas secundariamente
Crises parciais simples evoluindo para crises generalizadas
Crises parciais complexas evoluindo para generalizadas
Crises parciais simples evoluindo para crises parciais complexas e subseqüentemente, para crises generalizadas
CRISES GENERALIZADAS: (convulsivas ou não convulsivas)
Ausência (pequeno mal) = não perde o tônus, só a consciência = em média 2 minutos no máximo. 
 Crises Clônicas (ENRIJECIMENTO MUSCULAR) - contração
 Crises Tônicas (não perde o tônus)
 CrisesTônico-clônicas (grande mal) mais comum. Alterna movimento de contração e relaxamento sem perda do tônus. 
 Crises Atônicas (“desmonta”)
 Formas combinadas 
MECANISMO DE AÇÃO DAS DROGAS ANTIEPILÉPTICAS
Aumento da atividade sináptica inibitória
GABA = se potencializado tem efeito anticonvulsivantes, já que é o principal neurotransmissor inibitório. 
 Diminuição da atividade sináptica excitatória 
 Controle da excitabilidade da membrana neuronal e da permeabilidade iônica.
Se age nos canais de cálcio impedindo que eles se abram há então a diminuição da liberação das vesículas sinápticas. 
PROPRIEDADES DOS PRINCIPAIS AGENTES ANTIEPILÉPTICOS
FENITOÍNA:
Mecanismos celulares – Bloqueio uso dependente dos canais de sódio
Idantal = nome comercial
 Efeitos sobre a descarga – Inibe a propagação da descarga = diminui condutância dos íons = efeito = ataxia, etc 
 Principais indicações – Todos, exceto crises de ausência
 Farmacocinética:
 V.O. 80-90% (ligados á albumina)
 Níveis plasmáticos imprevisíveis
 Principais efeitos indesejáveis –
Ataxia, vertigem, hipertrofia gengival, hirsutismo, anemia megaloblástica = ausência de ácido fólico e vit B12,, malformação fetal, reações de hipersensibilidade. 
CARBAMAZEPINA:
Mecanismos celulares – Bloqueio uso dependente dos canais de sódio
Nome comercial = Tegretol
 Efeitos sobre a descarga – Inibe a propagação da descarga 
 Principais indicações –
Todos exceto crises de ausência, particularmente epilepsia de lobo temporal, também utilizada na neuralgia do trigêmio 
 Farmacocinética:
 ½ vida 12- 18 h (quando administrada repetidamente) 
 Risco de interações medicamentosas
 Principais efeitos indesejáveis –
Ataxia, sedação, visão turva, retenção de água, reações de hipersensibilidade, leucopenia, insuficiência hepática (rara).
VALPROATO
Mecanismos celulares – Incerto. Efeito fraco sobre a GABA transaminase e sobre os canais de sódio
 Efeitos sobre a descarga –Desconhecido
Nome comercial = Depakene ou Depakot
 Farmacocinética:
 ½ vida 12-15 h 
 Principais indicações –
A maioria dos tipos, particularmente as crises de ausência, útil na pediatria alguns tipos de epilepsias. 
 Principais efeitos indesejáveis –
Em geral são menores do que com outros fármacos, náusea, queda de cabelos, aumento de peso, malformações fetais
ETOSSUXIMIDA
Mecanismos celulares – Inibição dos canais de cálcio do tipo T = diminuição na liberação de neurotransmissores excitatórios.
 Efeitos sobre a descarga – Inibe a descarga de “pontas e ondas” talâmica 3/s
 Principais indicações –
Nas crises de ausência. Pode exacerbar as convulsões tônico-clônicas.
 Farmacocinética: 
 ½ vida 60h 
 Principais efeitos indesejáveis –
Náusea, anorexia, alterações do humor, cefaléia
FENOBARBITAL
Mecanismos celulares – Potencialização da ação do GABA. Inibição da excitação mediada por glutamato?
Gardenal. 
 Efeitos sobre a descarga – Inibe o início da descarga
Farmacocinética:
 V.O. 50% (ligados á albumina)
 ½ vida prolongada > 60 h 
 Forte efeito indutivo 
Principais indicações –Todos os tipos exceto crises de ausência. 
 Principais efeitos indesejáveis –
Sedação e depressão
BENZODIAZEPÍNICOS
Nome comercial = Clonazepam, clobazam, diazepan. 
Mecanismos celulares – Potencialização da ação do GABA. Inibição da excitação mediada por glutamato?
 Efeitos sobre a descarga – Inibe o início da descarga
Farmacocinética:
 V.O. 50% (ligados á albumina)
 ½ vida prolongada > 60 h 
 Forte efeito indutivo 
Principais indicações –Todos os tipos exceto crises de ausência. 
 Principais efeitos indesejáveis –
Sedação e depressão
CONVULSÕES TÔNICO-CLÔNICAS (grande mal)
Carbamazepina – preferida em virtude da baixa incidência de efeitos colaterais.
 Fenitoína 
 Valproato 
PREFERE-SE O USO DE UM ÚNICO FÁRMACO (quando possível), DEVIDO AO RISCO DE INTERAÇÕES = efeito indutivo positivo. Associa duas drogas que aumenta exacerbado do metabolismo, diminui a concentração plasmática tirando a pessoa da cobertura terapêutica. 
 AGENTES MAIS RECENTES –
Vigabatrina, lamotrigina, felbamato, gabapentina 
CONVULSÕES PARCIAIS (focais):
Carbamazepina 
Valproato
Clonazepam/Fenitoína = alternativas. 
Utilizado quando as crises de ausência coexistem com convulsões 
tônico-clônicas
. 
CRISES DE AUSÊNCIA (pequeno mal): 
Estabilizador de humorEtossuximida 
Valproato
ESTADO DE MAL EPILÉPTICO
Deve ser tratado como emergência com Diazepam por via i.v.; em lactentes sem veias acessíveis, por via retal.
NOVOS AGENTES ANTIEPLÉPTICOS: 
VIGABATRINA
Atua ao inibir a GABA transaminases = enzima de fenda que degrada o GABA. 
 ½ vida plasmática curta, com efeito prolongado.
 Administrada V.O. 1x ao dia.
 Eficaz em pacientes que não respondem a fármacos convencionais.
 Principais efeitos colaterais: sonolência, alterações comportamentais e de humor (depressão)LAMOTRIGINA
Atua ao inibir canais de sódio impedindo a liberação de aminoácidos excitatórios.
 Perfil terapêutico amplo. (crises de ausência)
 Principais efeitos colaterais: reações de hipersensibilidade = comum
FELBAMATO
Mecanismo de ação desconhecido, Efeito fraco sobre os canais de sódio e pouco efeito sobre o GABA
 Perfil terapêutico amplo.
 Efeitos indesejáveis: náusea irritabilidade e insônia (aguda), podendo produzir anemia aplásica ou hepatite.
 Uso restrito aos casos intratáveis, devido ao grave risco de reações de hipersensibilidade.
GABAPENTINA
Análogo simples do GABA lipossolúvel que atravessa a barreira hematoencefálica. 
 Mecanismo de ação desconhecido
 Absorção saturável = chega uma hora que não absorve mais, sendo portanto segura em superdosagem 
 Relativamente isenta de efeitos colaterais ( sedação e ataxia) 
Usado também como adjuvante da dor. 
TIAGABINA
Inibidor da captação de GABA.
 Efeitos colaterais: tontura e confusão, depressão
 Utilização clínica ainda não foi estabelecida. 
TOPIRAMATO
Ações complexas que não estão totalmente esclarecidas.
 Semelhante a fenitoína, porém com menos efeitos colaterais
 Risco de teratogênese e depressão = também age inibindo canais de sódio. Uso offlabel = emagrece. 
O PAPEL DAS DROGAS ANTIEPILÉPTICAS NA DEPRESSÃO
Mecanismo de ação: 
 A forte ação gabaérgica das drogas como a vigabatrina, a tiagabina e o topiramato pode provocar o aparecimento da depressão. (Trimble,1997)
 Efeito indireto da deficiência de folato, causada por drogas antiepilépticas em uso, como por exemplo a fenintoína, fenobarbital, carbamazepina = pode estar diretamente relacionada com o aparecimento da depressão.(Froscher,1995)
O paciente em politerapia é mais propenso a desenvolver depressão.
 Os barbitúricos clássicos são os mais problemáticos, especialmente o fenobarbital.
 Com relação aos novos fármacos os mais associados a depressão iatrogênica são: Felbamato, vigabatrina, Topiramato e Tiagabina. 
FATORES IMPORTANTES PARA A PRESCRIÇÃO DE DROGAS ANTIEPILÉPTICAS: 
Evitar a politerapia quando possível,
 Introduzir ou aumentar as doses das drogas de maneira gradativa, 
 Prescrever drogas antiepilépticas de maneira cuidadosa, em quantidades pequenas, particularmente em pacientes depressivos ou com risco de suicídio.
 Tentar utilizar drogas com índice terapêutico melhor,
 Preferir drogas antiepilépticas com perfil psico-farmacológico favorável,
Atenção especial aos efeitos colaterais neuro-psiquiátricos.
 Pacientes epilépticos com depressão associada tratar com antidepressivos. 
PROCEDIMENTO CIRÚRGICO:
1 ano sem efeito medicamentoso satisfatório
 Dois anos com crises incontroláveis pela combinação drogas
 Cirurgia para remoção foco epiléptico
DOENÇA DE PARKINSON
A DP é um distúrbio progressivo do movimento, que ocorre mais comumente no individuo idoso. 
 Tremor em repouso.
 Rigidez muscular (marcha Parkisoniana – marcha arrastada)
Supressão dos movimentos voluntários (hipocinesia) 
PARKINSONISMO
A principal característica da doença de Parkinson (DP) é a degeneração das células dopaminérgicas dos gânglios da base. 
Frequentemente idiopática
Após AVC
Infecção Viral 
Induzida por Drogas ( neurolépticos, MPTP) êxtase leva a uma destruição dopaminérgica. 
Esta degeneração resulta numa diminuição marcada de dopamina nas áreas de projeção dopaminérgica: 
•Estriado
•Córtex frontal
•Região límbica
DÉFICIT DOPAMINÉRGICO
	
FÁRMACOS DOPAMINÉRGICOS (para tratar o Parkinson):
Levodopa e inibidores da dopa-descarboxilase
Amantadina 
Bromocriptina 
Apomorfina 
Selegilina 
LEVODOPA
• A levodopa é um aminoácido natural, precursor da dopamina
• Rapidamente absorvido transporte ativo
• Atravessa a BHE transporte ativo
• Dopa descarboxilase Dopamina
• 1 a 5 % de uma dose oral de levodopa atinge o cérebro = requer doses maiores.
Para não aumentar a dose tem como opção o uso de inibidores da descarboxilase: 
Impedir o metabolismo periférico da levodopa aumentando sua disponibilidade no SNC
INIBIDORES DA DESCARBOXILASE
Carbidopa + levodopa 
Benserazida + levodopa 
Reduzem 75% da dose diária de levodopa 
REAÇÕES ADVERSAS
•Hipotensão postural
•Náuseas
•Movimentos involuntários
DOPAMINA
Ach
 ajuda a controlar a síntese, inibindo a liberação de dopamina.
Fisiologicamente inibe a síntese de dopamina = finalidade de regularizar e estabilizar a produção.
 •Alterações mentais
•Agitação e confusão
•Disritmias cardíacas
AMANTADINA
• Síntese					
• Libertação
• Re-uptake neuronal
• Ligeiro efeito antimuscarínico				
PROVAEfeitos indesejados da Amantadina:
• Edema de tornozelo
• Hipotensão postural
• Alteração do ritmo do sono
• Alucinações
• Síncope
BROMOCRIPTINA
AGONISTAS SINTÉTICOS 
SELEGILINA:
• Inibidor seletivo e irreversível da MAO-B
• Via oral
• 
 em metade a necessidade de 
Levodopa
 
RASAGILINA: 
•
 
Neuroprotetor (sob estudos) 
ANTIMUSCARÍNICOS: 
ACh
 exerce um efeito inibitório pré 
sinaptico
 na terminações dopaminérgicas
• Alguma melhora 
a nível do
 tremor, rigidez, 
sialorreia
 e cãibras nos membros inferiores
• Pouco eficazes na 
hipocinesia
 
• Efeitos Indesejados:
Constipação
; visão turva; retenção urinária. 
Visão turva
Retenção urinária Reproduzir o balanço certo de estimulação D1/D2 (bloqueio deles com antipsicóticos que vai ter sintomas do Parkisonismo) = receptores
Geralmente usada com a Levodopa 
Rapidamente absorvida
t1/2 = 5h
Efeitos indesejados da Bromocriptina: 
Náuseas e vômitos
Hipotensão postural
Confusão 
Alucinações
Derrame pleural 
MAL DE ALZHEIMER
Conceito: 
A doença de Alzheimer é a forma mais comum de demência
Demência é um termo genérico, definida a partir da deterioração das habilidades intelectuais adquiridas, comprometimento da memória, da orientação, do pensamento abstrato e de alterações do comportamento
Definição: 
Perda progressiva da memória. O cérebro de um paciente com o Mal de Alzheimer, quando visto em necrópsia, apresenta uma atrofia generalizada, com perda neuronal específica em certas áreas do hipocampo, mas também em regiões parieto-occipitais e frontais.
Relacionada com a deficiência dos neurônios colinérgicos.
Evolução: 
Em geral a doença se instala em pessoas com mais de 65 anos, mas existem pacientes com início aos 40 anos, e relatos raros de início na infância, de provável cunho genético. Podem aparecer vários casos em uma mesma família, e também pode acontecer casos únicos, sem nenhum outro parente afetado, ditos esporádicos. 
Dura de 8 a 12 anos, pois o individuo morre. Doença terminal em que o paciente evolui para a morte. 
SINAIS E SINTOMAS:
Alterações da psicomotricidade
Comportamento locomotor
Comportamento alimentar
Comportamento sexual
Psiquiátricas propriamente ditas
Desordens do sono
Comportamento bizarro
EFEITOS DA DOENÇA
Estágio inicial: a pessoa parece confusa e esquecida
As palavras e pensamentos são inacabados e esquece fatos recentes
Estágio Intermediário: precisa de muita ajuda para executar tarefas rotineiras não reconhece seus familiares e vestuários
Estágio avançado: perde completamente a memória, a capacidade de raciocínio e é necessário ajudá-los em todos os aspectos do dia a dia
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
Em todas as áreas que vimos atrofia e perda de neurônios estão relacionadas com neurônio colinérgicos.
Terapeuticamente se usa os inibidores da acetilcolinesterase - aumenta a disponibilidade de acetilcolina na fenda sináptica
INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE (IACHE)
Na DA correm alterações em diferentes pontos das vias colinérgicas
FISIOSTIGMINA
(usada no glaucoma - age inibindo a degradação da enzima, aumenta a disponibilidade do neurotransmissor - estimula o parassimpático) foi utilizada por 3 décadas (grandes efeitos indesejados)
TACRINA:
Primeira droga utilizada no tratamento da DA, 4 doses diárias, risco de 30-40% elevação das enzimas hepáticasRIVASTIGMINA (EXELON)
Carbamato que inibe de modo irreversível a AchE. Esta droga inibe também a butiril-colinesterase = é uma ACHE circulante = importante bloquear = mas não se sabe pra que ainda, sem relevância clínica.
Meia vida plasmática é curta, 1 hora, efeito de 10 a 12 horas.
2x ao dia manha e noite (VO)
Utilizado por via transérmica
Metabolizada pela própria AChE (a apropria AChE que degrada o fármaco inibe ela - novas AChe são produzidas o tempo todo)
Reações adversas mais comuns: náuseas (38%) e vômitos (23%), especialmente durante a titulação da dose, fadiga, astenia e indisposição. Hiperidrose.
DONEPEZILA (ERANZ)
É uma piperidina
Doença de Alzheimer de leve a moderadamente grave
Necessita uma única administração à noite
Níveis plasmáticos máximos são atingidos aproximadamente 3 a 4 horas após a administração oral
Metabolizada pelo fígado, com uma longa meia vida (em torno de 70 horas)
Reação adversa muito comum: diarreia, cefaleia e náusea
Reação comum: dores, acidentes, fadiga, síncope, vômitos, anorexia, cãibras, insônia, tontura, resfriado comum e distúrbios abdominais
GALANTAMINA (REMINYL ER)
é um fenantreno com meia vida plasmática de em torno 7 horas
Cáps de liberação prolongada (tem sobrenome)
Age inibindo a ache mas tambem tem um efeito pós sináptico no receptor nicotinico. 
Galantamina em comparacão com outros IAChEs é que esta droga tem ação moduladora sobre os receptores nicotínicos, porém sua relevância clínica não está clara
Reações adversas mais comuns: náusea, vômito, diarréia, dor abdominal. 
MEMANTINA
É um antagonista não competitivo de moderada afinidade de receptores tipo NMDA (N-metil-d-aspartato) do glutamato.
Promove uma redução da excitotoxicidade neuronal patológica induzida por esse neurotransmissor e mediada pelo cálcio. 
É possível que também facilite a neurotransmissão e a neuroplasticidade .
A absorção oral é completa e a meia-vida longa (60-80h). 
Tem uma ligação moderada a proteínas plasmáticas (45%). 
A metabolização é mínima no sistema CYP450 e a excreção é renal, (57-82% inalterada). 
efeitos adversos mais freqüentes: agitação, diarréia, insônia, desorientação, alucinações, tontura, cefaléia, cansaço, ansiedade, hipertonia e vômito
Recomendações – O uso de memantina, isoladamente ou associada a iache, é eficaz em pessoas com DA moderada a grave 
Não há respaldo na literatura científica para o uso de memantina, isoladamente ou associada a iache, nos estágios iniciais da DA 
OUTROS FÁRMACOS E SUBSTÂNCIAS
Ginkgo biloba – O extrato EGb 761 de Ginkgo biloba contém princípios ativos que promovem o aumento do suprimento sanguíneo cerebral por vasodilatação e redução da viscosidade do sangue, além de redução de radicais livres no tecido nervoso.
Vitamina E (alfa-tocoferol) – Considerando as evidências de que o estresse oxidativo pode contribuir para a patogênese da demência da DA, a utilização de medidas antioxidantes parece ter um lugar no tratamento. 
Selegilina (L-deprenil) – Apenas um estudo com metodologia aceitável mostrou algum benefício,44 embora com uma relação risco-benefício pouco favorável. Por outro lado, extensa revisão de meta-análise não evidenciou benefício apreciável.
Ômega 3 – Estudos epidemiológicos e laboratoriais sugerem um efeito protetor da dieta rica em peixes e ácidos graxos, como por exemplo, ácido docosahexaenóico e ácido eicosapentoenóico, para a demência da DA. . 
Redutores de homocisteína – Níveis elevados de homocisteína no sangue podem ser encontrados na DA. Recomenda-se a administração suplementar de altas doses de ácido fólico e vitaminas B6 e B12 ???
Antiinflamatórios não-esteroidais (AINE) – Considerando a reação inflamatória em relação das placas amilóides, haveria um papel para os antiinflamatórios ???
Estrogênio – Os efeitos fisiológicos do estrogênio e dados epidemiológicos sugeriram seu uso como potencialmente favorável. Entretanto, não há evidências clínicas suficientes para que a terapia de reposição hormonal 
As evidências são de ineficácia do tratamento da demência da DA com:
Extrato egb761 de Ginkgo biloba, 
Vitamina E, 
Selegilina, 
Ômega 3, 
Redutores de homocisteína, 
Estrogênio, 
Antiinflamatórios não esteroidais e 
Estatinas. 
Sendo assim, o uso desses fármacos e substâncias com esse fim específico não é recomendado