DROGAS ANTI HIPERTENSIVAS

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DROGAS ANTI-HIPERTENSIVAS
FISIOLOGIA
Pressão arterial força que o sangue faz sobre a parede dos vasos - de dentro para fora
Tenho uma força ambiental que age na mesma direção porem em sentidos opostos - pressão atmosférica
Pam é a pressão arterial sistólica + 2 x a pressão arterial diastólica / 3 
PA = DC x RVPT (RESISTÊNCIA VASCULAR PERFIFÉRICA TOTAL força que o vaso sanguíneo faz contra a passagem de sangue gerado pela vasoconstrição do músculo liso que tem inervação simpática. 
DC = Volume Sistólico x Frequência Cardíaca
Leito arterial (pouco volumo, muita pressão): reservatório de pressão
Leito venoso (muito volume, pouca pressão): reservatório de volume (75 a 80% do volume sanguíneo total circulante)
Resistência vascular periférica total: reflexos cardiovasculares mantendo a pressão nas artérias
Quem é o grande responsável pela RVP? É o tônus vasomotor simpático.
Receptor alfa = vasoconstrição, mais abundante no vaso.
Receptor beta = vasodilatação, menos abundante no vaso. 
Fisiologicamente, as arteríolas vivem em vasoconstrição, para manter a PAS.
Adrenalina causa vasoconstrição. Pq? Porque tem mais receptor alfa do que beta no vaso. 
Diuréticos são antihipertensivos pois mexem na volemia. 
*Quando sai nadando depressa no mar o vasodilata e cria embolo que vai para o cérebro
Vasoconstrição simpatomediada 
Volemia - 7% do seu peso corpóreo ideal
REGULAÇÃO DO VOLUME SANGUÍNEO: 
- volume sanguíneo: regulação a longo prazo da PA
- rins: SRAA 
- pituitária: ADH = vasopressina. 
- coração: ANP = peptídeo natriurético atrial = ainda não é alvo farmacológico. Ele controla a volemia porque induz a eliminação de sódio que arrasta a água. 
Porque os diuréticos diminuem a pressão arterial? Diminui a volemia, diminui a resistência e diminui a pressão.
Outro grande gerador de pressão no corpo é o SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO 
CONTROLE AUTONÔMICO DO CORAÇÃO:
Tanto o sistema simpático como o parassimpático exercem efeito tônico sobre o coração em repouso
SISTEMA SIMPÁTICO: 
Se aumenta a frequência digo que é cronotrópico positivo. 
Automaticidade: capacidade que o coração tem de gerar e conduzir potencial elétrico: dromotópico positivo
Aumenta a contratilidade cardíaca: inotropismo positivo
Atua sobre os b1-adrenoceptores aumentando a frequência (cronotrópico positivo), automaticidade = capacidade do coração de gerar energia – marca-passo (dromotrópico positivo) e contratibilidade cardíaca (inotrópico positivo) porém reduz a eficiência cardíaca - eficiência é a capacidade de produzir trabalho em função do consumo de alguma coisa ( aumenta muito o consumo de O2 que o trabalho cardíaco e reduz eficiência cardíaca) - se eu não tiver coronárias desobstruídas para proporcionar o aumento, o coração começa a trabalhar em hipóxia e libera ácido lático coração resiste e começa a entrar em sofrimento e o cardiomiócito morre = angina = é a dor que precede o evento isquêmico cardíaco = porque dói? Porque ta trabalhando com pouco oxigênio. 
Portanto, o simpático atua sobre os receptores beta 1, localizados na musculatura cardíaca, aumentando 3 propriedades cardíacas: cronotropismo (frequência), dromotroprismo (capacidade de conduzir e gerar impulsos elétricos sobre o miócito), inotropismo (aumenta força cardíaca).
Essa ativação simpática sobre o coração, reduz a eficiência cardíaca (diminui a eficiência energética: aumentando o consumo de O2 requer vascularização coronariana desobstruída. Se não houver essa boa vascularização o coração começa a trabalhar em anaerobiose = sintoma = angina = causa lesão no músculo cardíaco devido ao ácido lático. 
Agem aumentando a formação de AMP-cíclico que aumenta o influxo de cálcio para o interior do miócito - o cálcio que é o efetor molecular das ações do simpático. Inibindo um pouco a entrada do cálcio melhora os sintomas = ACCA = antagonistas dos canais de cálcio. 
Quem tem cardiopatia é bom usar beta bloqueador = anti-anginoso. 
SISTEMA PARASSIMPÁTICO 
Atua nos receptores muscarínicos M2 provocando a redução da freqüência (cronotrópico negativo = diminuindo frequência), diminuindo a força de contração = inotrópico negativo (apenas atrial) e inibição da condução AV (dromotrópico negativo). no centro do coração existe uma estrutura chamada nódulo átrio-ventricular, que retarda o impulso elétrico gerado pelo nódulo sinoatrial em 1/10s. A finalidade desse retardo é sincronizar o trabalho elétrico com o trabalho muscular para evitar com que as câmaras cardíacas se contraiam simultaneamente. 
Agem inibindo a formação de AMP-cíclico (dimuindo a entrada de cálcio) e também abrem os canais de K+ .causando hiperpolarização. Célula fica mais negativa do lado interno, ficando hiperpolarizada, dificultando a despolarização. 
Intoxicação por chumbinho = hipotenso e bradicárdico = parassimpático alterado. 
Libera acetilcolina para: atua nos receptores muscarínicos M2 provocando a redução da frequência, diminuindo a força de contração (apenas atrial) e inibição da condução AV.
Age inibindo a formação de AMP-cíclico e também abrem os canais de K+ causando hiperpolarização
O simpático aumenta o débito cardíaco (aumenta a frequência e aumenta a força)
O simpático aumenta a resistência (fazendo vasoconstrição via receptores alfa) - tem muito mais alfa do que beta então a resposta final do simpático para o vaso é constritora
---------------- as duas coisas fazem aumentar a pressão.
INTERPRETANDO A FIGURA: mecanismos pressóricos = aumentam a pressão
O sódio ao passar pela mácula densa no rim estimula a liberação da renina (hormônio que cliva o angiotensinogênio hepático) transformando em angiotensina 1 – (que não tem ação sobre o vaso) ela cai na corrente sanguínea e encontra a ECA em órgãos específicos converge angiotensina 1 em 2. A angiotensina 2 tem alguns efeitos importantes = age no receptor AT1 (QUE ESTÁ NA MUSCULATURA LISA VASCULAR) da angiotensina 2 fazendo vasoconstrição na musculatura lisa vascular. Fazendo constrição aumenta resistência = pressão. 
A angiotensina 2 também se liga a receptores na adrenal estimulando a liberação de aldosterona = que é um mineralocorticóide que aumenta a retenção de sódio = que aumenta retenção de água = que aumenta a volemia= que aumenta a resistência = que aumenta a pressão. 
O íon cálcio é o mediador das respostas que faz aumento do débito e é importante para a contração da musculatura lisa, sendo um fator pressórico, É PRECISO DE CÁLCIO PRA TER A CONTRAÇÃO DESSA MUSCULATURA. 
Lembrando que: a angiotensina II também é responsável pelo remodelamento da musculatura cardíaca. Tem um efeito deletério sobre uma doença que acomete o hipertenso chamada Hipertrofia Cardíaca. Hipertrofia (aumento do tamanho da fibra/célula, miócito: aumento do número de sarcômeros). Um coração de um indivíduo hipertenso trabalha mais, gerando hipertrofia concêntrica. O músculo cardíaco cresce tanto para fora quanto para dentro, diminuindo a câmara cardíaca = volume de enchimento. Isso leva a uma insuficiência cardíaca. 
O coração do atleta sofre um hipertrofia benigna = hipertrofia excêntrica, onde o coração cresce somente para fora, aumenta a espessura do músculo cardíaco mantendo o volume das câmaras, aumentando a eficiência da sístole, causando uma bradicardia fisiológica. O bombeamento é tão eficaz que a menor FC é suficiente para a manutenção do estado normal do corpo. 
Outro fator importante sobre a geração de pressão é o íon cálcio participa do inotropismo e cronotropismo, e também participa da resistência -- importante para a contração da musculatura lisa vascular. Tanto participa no debito como também participa na contração da musculatura lisa vascular. Cálcio aumenta a pressão tanto por debito quanto por resistência. 
Pressão arterial média = PA sistólica + 2x PA diastólica /3 – tudo dividido por 3 (isso porque o coração fica mais tempo em sístole do que em diástole. 
Toda vez que a PA aumenta, sai uma aferência (barorreflexo) que vai até o núcleodo trato solitário que leva a informação do reflexo do barorreceptor. Existem receptores de estiramento na parede da aorta, no arco aórtico, no seio carotídeo, que são receptores de estiramento. Quando a artéria se estende, há estimulação desse receptor e o neurônio leva a informação para o núcleo do trato solitário que diminui a atividade simpática. Diminui-se o DC, resistência e PA cai. Esse é o 1º reflexo controlador da PA. É o mais rápido mecanismo que funciona momento a momento. É a forma que o simpático controla os níveis pressóricos. Na mudança de decúbito, o simpático em milésimos de segundos ajusta a pressão da coluna de líquidos que forma o nosso sistema circulatório. 
Você deitado precisa de menos pressão do que em pé pois precisa vencer a gravidade e o retorno venoso. Então deitado, esse sistema detecta que necessita de uma menor pressão e diminui a atividade simpática. Caso não haja recursos medicamentosos, e um paciente esteja hipertenso, deite-o, pois há uma chance do sistema detectar que precisa de menos pressão e diminui a atividade simpática, diminuindo a PA até que se encontre o tratamento adequado. Neurotransmissores responsáveis por esse processo: glicina, glutamato e gaba. 
Não existe nenhum fármaco direcionado pelo peptídeo natriurético.
Aumentou a pressão hora que aumenta sai um estímulo aferente e vai para o sistema nervoso central e uma região chamada núcleo do trato solitário e integra todas as respostas vasculares avisa o bulbo para diminuir a atividade simpática diminui o debito, a resistência pressão volta ao normal = MECANISMO DE BAROCEPTOR OU RECEPTORES DE PRESSÃO - resposta baroceptora à hipertensão. 
RECEPTORES DE ALTA PRESSÃO
3 ações distintas: 
1- Inibe o centro vasoconstritor: inibe a vasoconstrição do simpático, diminui a resistência, diminui a pressão
2- Inibição do centro cardioacelerador
3- Estimula o nervo vago (predominantemente parassimpático)
Pressão subindo todas as respostas acontecem na mesma região ao mesmo tempo
Essa resposta é imediata!
** Hipertenso - Começa a ter um ajuste alto depois de alguma disfunção. Sempre vai manter a pressão em níveis altos, ajusta o barorreceptor para valores maiores. 
Tem que tomar sempre remédio porque o que está gerando a hipertensão ainda está estimulando. Aumenta a pressão pra vencer a tal resistência. Mas isso é um fator de risco porque se morre mais com esses efeitos. 
Quem gera níveis de pressão maior que o normal morre mais de problema do coração = é considerado um fator de risco não mais uma doença. 
Por que a placa de ateroma aumenta a pressão? Perde a capacidade de complacência, pois se diminuir o calibre mas se ajustar, ela 
CONTROLE DA PA
Baroceptor é a resposta mais rápida de ajuste da pressão!
Os homens são mais propensos a doenças cardiovasculares do que as mulheres
10 anos de menopausa fazia com que se aumentasse o risco de doenças cardiovasculares e se igualassem aos homens, acreditava-se ha 10 anos que o ciclo menstrual exercia um efeito cardioprotetor
CURTO PRAZO:
Sistema nervoso Central – simpático. Ele faz vasoconstrição e vasodilatação. Efeito da droga que tira a vasoconstrição = hipotensão postural = muda de decúbito = tontura. 
MÉDIO PRAZO:
Sistema renina-angiotensina-aldosterona
Hormonal – peptídeos natriuréticos e ADH
Sede
LONGO PRAZO:
Sistema renina-angiotensina-aldosterona
De acordo com a diretriz, capítulo 7. 
HIPERTENSÃO ARTERIAL SISTÊMICA
Hipertensão é uma condição clínica multifuncional caracterizada por níveis elevados e sustentados de pressão arterial. Causa danos ao SNC, rim, coração e sistema vascular. 
Fatores de risco = gênero, idade, ingestão de sal, sedentarismo, excesso de peso, etnia, ingestão de álcool, tabagismo. 
Quando o corpo retém sódio = hipernatremia, elimina potássio pra compensar = hipocalemia. Regularização da osmolaridade. 
O exercício físico melhora a complacência vascular. 
Síndrome do jaleco branco. 
Um aumento na PA diastólica é mais indicativo de risco em doença cardiovascular do que no aumento na PA sistólica. 
Normalmente, em exercícios físicos, há um aumento fisiológico da PA sistólica com preservação da diastólica. A diferença entre a PA Max e PA mín será aumentada. Caso essa diferença não aumente, ou seja, a PA diastólica aumente também, significa um mal indício cardiovascular. Indicando uma incapacidade do sistema cardiovascular em resistir a um esforço. Não fazer esporte, nesse caso. 
CLASSES DE ANTI-HIPERTENSIVOS
Antagonistas dos Canais de Cálcio
Inibidores da Enzima Conversora da Angiotensina 
Antagonistas dos Receptores da Angiotensina II
 b-Bloqueadores 
Simpatolíticos Centrais
Bloqueadores a-adrenérgicos 
Vasodilatadores Diretos
Diuréticos
Resumindo: 
Cálcio faz vasoconstrição, aumenta atividade/débito/resistência. Então, bloquando-se o canal de cálcio, estimula um fator anti-hipertensivo. Pergunta: bloqueando um pouquimho o canal de Ca+2, mexerá com o que? Reduz-se a PA, reduz o DC e a resistência. 
IECA impede a conversão de angiotensina I em angiotensina II. É um antihipertensivo que age sobre resistênca, diretamente no vaso, diminuindo a resistência e indiretamente pela diminuição da volemia. Impede o aumento da PA direta impedindo a vasoconstrição e indiretamente impede a liberação de aldosterona que aumentaria a volemia e a resistência. Puramente resistência. 
Beta bloqueadores: agem diminuindo a pressão reduzindo o débito cardíaco, apesar do receptor beta no vaso fazer vasodilatação. Ação antihipertensiva agindo diretamente sobre o DC. 
Simpatolíticos centrais = débito e resistência. 
Bloqueadores alfa adrenérgicos = resistência.
Vasodilatadores diretos = agem na resistência.
Diuréticos – reduz volemia e predominantemente resistência. 
ANTAGONISTAS DOS CANAIS DE CÁLCIO
O íon cálcio é um importante transdutor celular = é o efetor molecular das respostas celulares. Participa da excitação e contração do miocárdio. 
Participa da excitação e contração do miocárdio e da musculatura lisa e vascular
O influxo de Ca é requerido para a atividade marcapasso do nódulo sinoatrial e para a condução A-V
A passagem de CA é para o interior da célula ocorre pela abertura de canais seletivos, o que permite a difusão passiva do Ca através da membrana plasmática. Agem nos locais específicos na subunidade alfa1. 
São fármacos muito utilizados na clinica classificados ou quanto a estrutura química ou quanto aos efeitos clínicos
Fecha os canais de cálcio por meio da ligação em alfa 1. 
Ca+2 c
almodulin
Calmodulina 
Classificação quanto a Estrutura Química 
- Não-diidropiridínicos 
Verapamil e Diltiazem 
- Diidropiridínicos (DHP)
Nifedipina, amlodipina, nitrendipina, felodipina, etc.
CLASSIFICAÇÃO SEGUNDO AOS EFEITOS CLÍNICOS
- 1ª. Geração 
Curta ação (meia vida curta), grandes variações faramcocinéticas = intervalo pico vale grande = ruim. Se tem meia vida curta, o paciente tem que tomar mais vezes ao dia (6 em 6 horas). 
Verapamil 
Efeitos inotrópicos e cronotrópicos negativos, retardo da condução atrio-ventricular.
Diltiazem 
Efeitos inotrópicos e cronotrópicos negativos, retardo da condução atrio-ventricular.
Nifedipina 
Vasodilatação intensa = porque bloqueia os canais de cálcio da musculatura e ativa reflexamente o simpático, redução brusca da PA a ativação reflexa no Sistema Nervoso Simpático.
- 2ª. Geração
Grupo 1 - Compostos já desenvolvidos com perfil farmacocinético melhorado, liberação lenta e prolongada. Função de diminuir o intervalo pico vale. 
Verapamil AP
Diltiazem SR ou CD
Nifedipina OROS ou GITS
Grupo 2 - Compostos com nova estrutura (Diidropiridínicos), melhor seletividade vascular e efeitos inotrópicos/cronotrópicos/dromotrópicos negativos reduzidos. Maior seletividade pelo canal de cálcio no vaso. 
Isradipina 
Felodipina
 Nicardipina 
Nitrendipina 
Nisoldipina- 3ª. Geração
Biodisponibilidade elevada = muito absorvido, pequenas variações pico-vale = farmacocinética melhor e menos efeito indesejável, ação prolongada, alta afinidade nos canais de cálcio. 
Início e término de ação lentos = nem derruba a pressão de uma só vez por hipotensão, prevenindo ativação simpática reflexa e fenômeno da retirada = quando tira o remédio não sente efeitos adversos de uma só vez. 
Amlodipina 
Lacidipina 
Lercanidipina 
INDICAÇÕES:
Hipertensão arterial sistêmica, como monoterapia ou associação.
Angina vasoespástica (Prinzmetal) = irregularidade na parede do vaso. Quando o vaso não consegue se adaptar à necessidade do fluxo. 
Angina estável = só tem dor aos esforços intensos. 
Angina instável - apenas se associada a b-bloqueadores, senão é contra-indicada ! porque? Pq se cai a pressão rapidamente, aumenta a frequência = simpático = aumenta mais ainda consumo de oxigênio = ruim pra quem já está com angina. 
Porque o antagonista do canal de cálcio só deve ser usado no tratamento de angina associado a um beta bloqueador? - se eu bloquear os canais de cálcio, eu vou mexer muito com resistência, terei o reflexo barorreceptor. Preciso bloquear o simpático, se não ativa demais o coração. E esse coração com angina com o simpático agindo demais nele, sobrecarregará aumentando o consumo de O2. E se o paciente já tem angina, é porque suas coronárias estão com fluxo reduzido. Na angina instável, só pode ser usado com vasodilatador se for associado a um beta bloqueador. 
Arritmia cardíaca (Verapamil e Diltiazem) 
Miocardiopatia hipertrófica = aumento da musculatura cardíaca = na insuficiência. Diminui o espaço da câmara cardíaca = teve que trabalhar pra vencer a resistência = cresce pra fora e pra dentro e diminui esse espaço = volume sistólico é menor = compensa aumentando a frequência = piora pq fica suscetível a uma arritimia. 
Prevenção da aterosclerose = porque?? O depósito de gordura na parede das artérias processo inflamatório recruta cálcio enrijecimento da parede perda de complascência do vaso. Fator hipertensor. 
POTENCIAIS AÇÕES DOS ACC (anatgonistas dos canais de cálcio) NA ATEROSCLEROSE:
Melhora da Função da membrana endotelial
Bloqueio da entrada de Ca++ em quantidades inadequadas e da sobrecarga intracelular de Ca++.
Redução do estresse parietal arterial. 
Inibição da proliferação e migração das células musculares lisas. Se a placa aterosclerótica se rompe, há migração de plaquetas. Por isso toma AAS pra impedir adesividade e agregação. 
Efeitos antiagregantes plaquetários por inibição da calmodulina, AMPc e fosfodiesterases.
Estimulação dos receptores de lipoproteínas de baixa densidade (LDL).
Melhora da captação de lipoproteínas mediadas por receptores.
Inibição da síntese de colesterol.
Hidrólise de ésteres de colesterol
Inibição das propriedades quimiotáticas dos neutrófilos e macrófagos (ação imunossupressora). 
CONTRA INDICAÇÃO: 
Angina instável apenas associada ao b-bloqueadores porque se diminuir a pressão da angina instável ele faz taquicardia, e essa taquicardia vai complicar a situação do individuo, pois vai aumentar a atividade cardíaca.
O cálcio aumenta a atividade da musculatura, então se diminuir a entrada de cálcio eu vou diminuir a atividade cardíaca. Evita a progressão da hipertrofia
EFEITOS ADVERSOS:
Efeitos resultantes da vasodilatação pronuciada, como : Rubor facial, cefaléia = aumento do fluxo sanguíneo cerebral, tontura, palpitações e parestesias = falta de cálcio. 
Qualquer classe, principalmente nos de ação curta e rápida = primeira geração. 
Efeito resultante da vasodilatação predominantemente arteriolar, como : Edema maleolar (20%).
Obstipação intestinal é o efeito mais comum no Verapamil. 
Reação adversa mais importante da nifedipina de curta ação é a exacerbação da angina em pacientes com insuficiência coronariana grave. Pq? Por causa do reflexo simpatico. 
Verapamil e Diltiazem podem causar bradicardia, bloqueio A-V, principalmente se associados a b-bloqueadores e/ou digitálicos. Tem que ser usado com moderação. 
***NIFEDIPINA PROIBIDA DO PS DEVIDO À MÁ PRÁTICA: 
“Considerando que a prática médica ética está em consonância com a melhor evidência científica, não há, portanto, justificativa para a utilização dessa droga na situação proposta. Por conseguinte, constituiria má prática e lesiva ao melhor interesse do paciente, submetê-lo a risco desnecessário em face às alternativas existentes”. Baixa pressão de uma vez e produz processos isquêmicos em órgãos alvo posteriormente. Aumenta a vasodilatação e não ajusta fluxo = sangue fica em um lugar e falta em outros.
INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA
IMPORTÂNCIA DA ANGIOTENSINA II:
Tem efeito de vasoconstrição, aumenta a resistência, aumentando a pressão. 
Também estimula a suprarrenal a liberar aldosterona, que aumenta a retenção/absorção de sódio, com isso, há retenção de água, estimulação do centro da sede e aumento de pressão. Além diss, a angiotensina II aumenta a liberação do ADH, chamado de vasopressina. 
No cérebro estimula a secreção do ADH
Estimula o mecanismo da sede
Papel fundamental no remodelamento da musculatura cardíaca. 
Fatores que regulam a liberação de Renina
Estimulatórios 
 Perfusão renal
Depleção de volume extracelular (restrição da ingesta de Na, perdas digestivas, etc.)
Estímulo -adrenérgico. Estimula liberação = aumenta renina = aumenta pressão. Alfa diminui liberação de renina = diminui a pressão. Simpático no rim, aumenta renina = pra aumentar pressão. Simpático lá no rim liberando adrenalina = estimula o receptor beta a liberar mais renina. O estímulo simpático sobre o receptor beta no rim, libera mais renina fator pró-hipertensivo. Por isso, quando você usa um beta bloqueador, ele diminui a PA por bloqueio beta. Beta bloqueador = propanolol, atenolol, além de diminuir a PA por redução do DC, ele também impede esse estímulo simpático de liberação de renina. 
 Cálcio = se diminui o cálcio tem que estimular a liberação de renina pra compensar a pressão. 
Prostaglandinas (PGE2 e PGI2)
Fatores de crescimento : TNF, IL-1, IGF, TGFb 
Inibir produção de renina diminui a pressão. 
Estimular a produção de renina aumenta a pressão. 
Existem alguns fatores que regulam a liberação de Renina:
Se eu estimulo a liberação de renina, haverá uma maior transformação de angiotensinogênio angiotensina I angiotensina II e vai elevar a pressão. Então esses fatores estimulantes de liberação de renina são fatores pró-hipertensivos, pois aumentam a PA. Um fator regulatório é a diminuição da perfusão renal: se chega menos sangue no rim, aumenta a liberação de renina. Se aumenta a liberação de renina, formará mais angiotensina I, II eleva a PA. Quais fatores levam uma menor “chegada de sangue” ao rim? Hemorragia, choque, diarréia. 
Inibitórios
 da pressão de perfusão renal = se está chegando muito sangue no rim, ele inibe a liberação de renina para evitar uma hipertensão fulminante.
Expansão do VEC (dieta rica em Na, retenção renal) = quando se aumenta a volemia, também diminui a liberação de renina. 
Estímulo -adrenérgico = adrenalina no rim estimula alfa e beta. Alfa deprime e beta estimula. Então se bloquear o receptor alfa, bloqueia-se o estímulo inibitório, deixando o estimulatório livre, que aumenta mais ainda a produção de angiotensina II. 
Angiotensina II (feedback negativo) – se tem muita ela inibe liberação de renina. 
Peptídeos : ADH, ANP, endotelina. 
Fatores de crescimento : EGF 
INIBIDORES DA ECA
1965 – Sérgio Ferreira descreveu a substância, (BPF) Bradykinin-potentiatining factor, presente no veneno da Bothrops jararaca.
1976 – Captopril ativo por via oral = inibe ECA. 
1982 – Prêmio Nobel de Medicina - Sir John R. Vane.
“for their discoveries concerning prostaglandins and related biologically active substances”. 
Funções da ECA
Angiotensina I em Angiotensina II
Influi no metabolismo da Bradicinina, inibindo a degradação da bradicinina = sobrando mais
Clivacadeias do peptideo netriurético, encefalinas, substância T, neurotensina, hormônio luteinizante. 
Bradicinina 
 mediador pró-inflamatório. O que a ECA tem a ver com a bradicinina? Bradicinina é um nonapeptídeo que é clivada pela síntese em octapeptídeo que será inativado ela ECA. 
Bradicinina sobrando atua como vasodilatador 
IECA = Fármacos que bloqueiam a transformação de angiotensina I em II. 
INIBIDORES DA ECA: 
+ tosse - cara
IECA com radical Sulfidrila 
Captopril 
- tosse + caraIECA com radical Carboxil 
Enalapril 
Lisinopril 
Perindopril 
Bradicinina é produzida em processos inflamatórios. Em condições fisiológicas, há pouca produção. 
A ECA degrada a bradicinina. Quando se toma um IECA, que bloqueia a degradação da bradicinina, causando acúmulo de bradicinina no organismo. Quando esse excesso passa pelo pulmão causa irritação, que se manifesta em tosse improdutiva. Trandolapril 
Benazepril 
Ramipril 
Quinapril 
Cilazapril 
IECA com radical Fosinil 
Fosinopril
Indicações
Hipertensão Arterial Sistêmica = angiotensina II importante na remodelação da hipertrofia cardíaca, como monoterapia ou associação.
Hipertrofia Ventricular Esquerda
Disfunção em endotelial
Prevenção do reinfarto e eventos coronarianos isquêmicos.
Insuficiência Cardíaca
Quando o indivíduo infarta e chega no OS, dá-se um KIT MONA:
Morfina para dor;
Oxigênio no cateter, pois no IAM tem uma deficiência de perfusão e processo isquêmico;
Nitrato vasodilatador sublingual = para dilatar as coronárias;
300 mg de aspirina = porque tem ação antiagregante plaquetário. 
Quem tem fator de risco cardiovascular tomando AAS, infarta menos do que o cara que tem fator de risco e não toma. E pacientes que infartam tomando AAS, tem menos chances de morrer. 
Efeitos adversos
Hipotensão de primeira dose, em hipovolêmicos com renina elevada.
Hipercalemia = aumento do potássio
Redução da Filtração Glomerular e progressão da Insuf Renal = após muitos anos, longo prazo
Tosse seca (10 – 30%) pq? Tem muita ECA no pulmão, pq lá não tem bradicinina que é irritante, e produz tosse. Se inibe a ECA, o excesso de bradicinina no pulmão dá tosse. Captopril dá mais tosse que o Inalapril. 
Edema angioneurótico em face e orofaringe (0,1 - 0,2%)
Erupções cutâneas – mobiliformes e maculopapilares (2-3%)
Prurido
Efeitos teratogênicos – anormalidades ósseas do feto, insuficiência renal neonatal e morte, principalmente no 2º e 3º trimestre. 
– ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DA ANGIOTENSINA II
NÃO INTERFEREM NA SÍNTESE DA ANGIOTENSINA, MAS ONDE ELA IA SE LIGAR, BLOQUEANDO SEUS RECEPTORES NA SUPRARRENAL. 
É quase a mesma coisa dos IECAS, só que ao invés de bloquear a conversão de angiotensina I angiotensina II, os antagonistas dos receptores da angiotensina II bloqueia os receptores para angiotensina II. 
São drogas mais modernas que os IECAS. Não produzem tosse, são mais vantajosas, porém caras. 
Bloqueiam o local de ação da angiotensina II. Não causa tosse pois não interfere no metabolismo da bradicinina. 
Indicações
Mesmas dos IECAS
Efeitos sinérgicos com os IECAs = não pode associar AII com IECA. 
Efeitos adversos
Hipercalemia.
Teratogênese.
Não associar com IECAS no tratamento da HAS. Pois os 2 tem o mesmo mecanismo de ação. É muito melhor se associar um ARA II com um diurético (losratana +diurético) e não IECA com ARA II. 
LOSARTANA= mais comum. 
4– INIBIDORES DIRETOS DA RENINA
Se inibir a renina, produz menos angiotensinas. 
Aliskiren (Rasilez® e Tekturna®)
Aprovado pelo FDA em março de 2007
Aprovado pela EU em agosto de 2007
Inibe a Atividade da Renina, diminuindo a transformação do angiotensinogênio em angiotensina I.
Aprovado para associações = não é para monoterapia. 
Efeitos Adversos
Diarreia 
Angioedema 
Prova: qual a droga de escolha da grávida hipertensa? 
Alfa metildopa (ambulatorial)
Hidralazina (emergência)
RELEMBRANDO!
5– BETA BLOQUEADORES
Powell e Slater em 1958, dicloroisoproterenol.
Definição: 
Antagonizam (bloqueiam) de forma específica, competitiva e reversível a ação das catecolaminas (adrenalina e noradrenalina) endógenas ou exógenas nos receptores b-adrenérgicos = no coração beta 1; no vaso e pulmão beta 2. 
No coração diminui automaticidade, força e frequência. No vaso bloqueia a vasodilatação. Mas o bloqueio é maior em diminuir o débito cardíaco do que fazer a vasodilatação. 
No receptor beta 1 do coração: efeito hipotensor por diminuição do DC.
No receptor beta 2 do pulmão: broncoconstrição.
No receptor beta 2 do vaso: efeito de vasoconstrição. Mas se eu usar um beta bloqueador no vaso, ele bloqueará o receptor beta 2, consequentemente bloqueará a vasodilatação. Só que o efeito inotrópico, cronotrópico e dromotrópico sobre o coração é mais hipotensor que o efeito constritor estimulado pelo receptor beta 2. Porque ele é hipotensor se ele impede a vasodilatação simpato-mediada? Porque o efeito sobre o beta 1 do coração compensa aquele efeito de vasodilatação bloqueado. 
Propriedades Farmacodinâmicas
Os que bloqueiam beta 2 tem como efeito a bronco constrição. Fármaco		Potência		Seletividade b1			
Acebutolol		0,3			+
Atenolol		1,0			++
Atenolo
l
 = 
antihipertensivo que 
age muito em beta 1 e evita a ação vasoconstritora promovida por beta 2. Bisoprolol		10,0			++
Carvedilol		10,0			0
Celiprolol		0,4			+		
Esmolol			0,02			++
Quanto maior a seletividade, menor o efeito colateral.Labetolol		0,3			0
Metoprolol		1,0			++
Um efeito colateral importante é a broncoconstrição. Porque o simpático sobre o receptor beta no pulmão faz broncodilatação. Se bloquear a ação do simpático, o parassimpático faz broncoconstrição. Nadolol			1,0			0
Pindolol		6,0			0
Propranolol 		1,0			0
Sotalol			0,3			0
Timolol			6,0			0
Prováveis mecanismos de proteção miocárdica: 
Redução da frequência cardíaca, PA, contratibilidade e consumo de oxigênio aumento da atividade simpática sobre o coração, aumenta consumo de O2. Os beta bloqueadores bloqueiam parcialmente o simpático, reduzindo a atividade muscular e consequentemente o consumo de O2. É importante quando o indivíduo tem as Aa. Coronárias obstruídas. 
Aumento do tempo de perfusão diastólica = então facilita a perfusão e redistribui o fluxo para áreas com déficit de perfusão, redistribuição do fluxo às áreas isquêmicas.
Prevenção ou atenuação da ruptura da placa aterosclerótica = a aterosclerose é um processo inflamatório e essa placa se sofrer erosão ou se romper expõe proteínas do endotélio vascular, ativando plaquetas que vai fazer adesividade e agregação = trombo = o que obstrui a coronariana não é só a gordura é a formação de trombo antes = muda o regime de fluxo, deixa de ser laminar; e trombose coronária subseqüente.
Alterações favoráveis na utilização de substratos miocárdicos.
Redução da lesão microvascular.
Estabilização das membranas celulares e dos lisossomas. A aterosclerose age como um processo inflamatório sobre o endotélio, que desestabiliza os lisossomos que liberam enzimas líticas que matam as células miocárdicas. 
Desvio a direita da curva de dissociação oxigênio-hemoglobina.
Inibição da agregação plaquetária (?)
Indicações
Hipertensão Arterial Sistêmica como monoterapia ou associação.
Cardiopatia Isquêmica
Angina de peito
Angina Instável = tem ao menor esforço
Aneurisma dissecante de aorta
Síndrome do intervalo QT prolongado
 = 
QT prolongado = maior tempo em sístole = perfunde menos.
Insuficiência CardíacaIAM
Arritmias Cardíacas
Miocardiopatia Hipertrófica
Prolapso valvular mitral
** como eu vou tratar um paciente com insuficiência cardíaca usando um bloqueador simpático (beta bloqueador) que reduz a FC, dromotropismo, inotropismo e etc? quando o seu coração entra em IC, o que o simpático detecta? Que isso ta mais fraco, e aumenta a atividade simpática do coração. Só que o coração está insuficiente, não consegue bombear. Esse aumento da atividade simpática para o coração regulada centralmente é mais prejudicial, essahiperativação simpática causa mais danos. Então se dá uma sobrevida melhor ao paciente bloqueando parcialmente o simpático, mesmo que seja necessário utilizar outras drogas para compensar essa disfunção. 
O cardiopata tem que tomar um beta bloqueador. 
Beta bloqueador também tem efeito ansiolítico porque existem receptores beta no cérebro. 
Se não tive uma resposta ideal = deve-se associar com ouras drogas como IECA. 
Efeitos Adversos
Efeitos Gerais
Astenia, fadiga, tontura, parestesias em 5 – 10%
Sintomas gastrointestinais : cólica, diarréia, obstipação, dor epigástrica, flatulência em < 10%
Púrpura e agranulocitose são raras
Bradicardia excessiva
Distúrbios da condução A-V
Efeitos vasculares periféricos = vasoconstrição
Broncoespasmo 
Síndrome da Retirada = efeito rebote = retira a medicação, os sintomas voltam e podem voltar até maior. 
6– SIMPATOLÍTICOS CENTRAIS
Pouco utilizados, muito específicos. 
1940 demonstrou-se que a excisão bilateral da cadeia simpática torácica era capaz de reduzir a PA.
Metildopa foi sintetizada no início da década de 50. Introduzida na prática clínica em 1963.
Clonidina data do início da década de 60, após início como descongestionante nasal tópico.
Reduzem a resistência arterial periférica sem alterar significativamente o debito cardíaco = agem muito em alfa. 
ENZIMAS:
1: Phenylalanine-hydroxylase, 
2: Tyrosine-hydroxylase, 
3: Aromatic amino-acid decarboxylase, 
4: Dopamine--hydroxylase, 
5: Phenylethanolamine- N-methyl- transferase 
Metildopa = dopa falsificada. Tem radical metirl = engana a síntese das catecolaminas endógenas, a adrenal pega e faz a interferência na síntese das catecolaminas. Aldomet = nome comercial = usado para grávidas hipertensas, apenas. 
Indicações
Hipertensão arterial sistêmica, em terapia associada.
Hipertensão arterial sistêmica em gestantes = contínuo. 
Teste da clonidina para diagnóstico de Feocromocitoma = tumor secretor de catecolamina. 
Hipertrofia do ventrículo esquerdo.
Emergencialmente gestantes em suspeita de pré eclampsia = hidralazina. 
Efeitos adversos
Janela terapêutica pequena, variação pequena entre dose mínima e máxima recomendada.
Efeito “rebote”, níveis tensionais até superiores aos anteriores ao tratamento. 
Acompanhados por ansiedade, tremores, cefaléia, sudorese, dor abdominal e taquicardia. (evidência de atividade excessiva do SNC).
Disfunção Sexual (Metildopa)
Hipotensão ortostática = mudança de decúbito não tem ajuste. 
Sonolência e sedação.
Retenção de volume.
Hepatotoxicidade (Febre, anorexia, fadiga, alteração da função hepática), reversível com a descontinuação.
Anemia hemolítica (< 0,5%)
BLOQUEADORES ALFA ADRENÉRGICOS
No vaso, bloquando-se receptores alfa adrenérgicos, impede vasoconstrição. 
Receptores alfa-adrenérgicos periféricos participam de importantes ações das catecolaminas.
O Antagonismo aos receptores alfa-1 inibe a vasoconstrição arterial e venosa induzida pelas catecolaminas.
A queda da PA depende do estado de ativação do sistema nervoso simpático essa queda de PA pode dar uma ativação barorreceptora com aumento do débito. 
Além do relaxamento dos músculos lisos, o bloqueio alfa-1 também inibe a resistência ao esvaziamento vesical. O relaxamento do esfíncter é via beta, se bloqueia alfa facilita diurese. 
 Importante ação na melhora do perfil lipídico e glicídico = melhora metabólica. 
Prazosin; Terazosin; Doxazosin
Indicações
Hipertensão arterial sistêmica
Insuficiência Cardíaca Congestiva
Hipertrofia Benigna de Próstata
Exames diagnósticos em Urodinâmica.
Efeitos adversos
“Fenômeno de primeira dose” – Hipotensão postural que ocorre 30-90 min após primeira dose.
Retenção de Sal e água = o quanto ele retém é menor do que quanto ele vasodilata. 
Tontura, cefaléia = vasodilatação, sonolência e náuseas. 
VASODILATADORES DIRETOS
Agem sobre a musculatura vascular, reduzindo a RVP, sem mediação direta do Sistema nervoso autônomo ou humoral (renina angiotensina aldosterona). 
Mecanismos de ação diversos.
Vasodilatação desencadeia respostas renais (SRAA) e simpáticas que exigem associação com Diuréticos e/ou b-bloqueadores. = porque reflexamente a vasodilatação periférica estimula renina angiotensina aldosterona. 
Não são indicados como monoterapia = tem q usar com diurético, porém de grande utilidade em hipertensões graves e de difícil controle, onde outras classes anti-hipertensivas já estão em uso.
A Hidralazina foi o primeiro agente anti-hipertensivo ativo por via oral comercializado nos EUA, no início da década de 50.
Minoxidil = cresce cabelo e barba;
Hydralazine = mais utilizada = droga de escolha de emergência hipertensiva da gestante; 
Diazóxido. 
Indicações
Hipertensão Arterial Sistêmica de difícil controle, associado a b-bloqueadores e/ou diuréticos.
Emergência hipertensiva na gestante.
Efeitos Adversos
Retenção de Água e Sal.
Cefaléia, sudorese, tremor, diarréia, rubor, taquicardia, angina do peito = diminui retorno venoso, porque vasodilata tudo, voltando menos sangue para o coração, podendo diminuir a perfusão e a redistribuição de fluxo fica comprometida. Doença coronariana = falta de perfusão do músculo cardíaco. 
Efeitos adversos secundários a reação imunológicas : 
Lupus-Like, anemia hemolítica, vasculite e glomerulonefrites rapidamente progressivas.
Agora na 7ª diretriz essa linha foi retirada
. Depende do controle da produção. 
DROGAS VASOATIVAS
Droga para manter a perfusão, DC, hemodinâmica. 
Drogas de uso em pacientes críticos.
Importante lugar no arsenal terapêutico em pacientes em UTI.
Efeitos vasculares periféricos, pulmonares ou cardíacos, diretos ou indiretos.
Dose dependente( vai medindo a dose certa). 
Efeito rápido e curto. Endovenosa e infusão contínua. 
RECEPTORES ADRENÉRGICOS:
• Receptores Alfa = responsável pela vasoconstrição. 
• Receptores Beta
• Receptores Dopaminérgicos
AÇÃO EM MÚLTIPLOS RECEPTORES
Dobutamina = tem ação sobre alfa 1 e alfa 2 discreta. Sobre beta 1 tem grande ação, é uma droga responsável por manter a atividade cardíaca. Beta 1 receptor adrenérgico do coração. 
Dopamina tem uma ação grande sobre alfa 1, é vasoativa importante. A ação sobre alfa 2 é desconhecida. Porém, sobre beta 1 e beta 2 e dopa tem ação importante. Beta 2 receptor adrenérgico do pulmão e vaso. 
AGENTES SIMPATOMIMÉTICOS: 
• Catecolaminas
– Noradrenalina
– Adrenalina (Epinefrina)
– Dopamina
• Catecolaminas sintéticas
– Dopexamina 
– Dobutamina 
– Fenoldopam 
• Não-catecolaminas sintéticas
– Efedrina
– Fenilefedrina = vasoconstritor
ADRENALINA (EPINEFRINA)
• Simpatomimético potente.
• Produzido na Adrenal.
• Efeito α1, α 2, β1 e β2.
Indicações:
• Hipotensão refratária = anafilaxia, resposta histaminérgica disseminada e um quadro de hipotensão. 
• Broncoespasmo = na asma, é a droga de escolha administrada por via inalatória. 
• Anafilaxia = descarga histaminérgica = hipotensão
• Parada Cardio Respiratória ! 
Administração:
• IV (preferencialmente central), SC (em subcutânea é bastante importante no broncoespasmo, na asma) ou intratraqueal.
Efeitos colaterais
• Taquidisrritimias, Hipomagnesemia, hipoxemia = por causa da vasoconstrição, acidemia = por hipoperfusão ,vasoconstrição severa, isquemia (renal, cardíaca e pele).
Efeitos fisiológicos:
• Baixas doses (1-2 μg/min) – estimula preferencialmente beta 2
– Broncodilatação, vasodilatação musculo-esquelética (receptor beta no vaso faz vasodilatação). 
– A ativação β 1 aumenta frequencia cardíaca, contratilidade e débito cardíaco. Mas sem aumento da PA (porque ativa β 2 que vasodilata e compensa o aumento do DC). Afinidade maior por beta 2, mesmo ativando beta 1, aumenta a freqüência, automatismo e força, porém menos = isso tudo em baixa dose. Resposta dose dependente. 
• Doses maiores (>10 μg/min) – aumenta a estimulação α 
– Vasoconstrição, hipertensão e taquicardia.
– Hipocalemia 
– Aumento da secreção de renina = porque está estimulandobeta. 
– Hiperglicemia (inibe a liberação de insulina) porque a adrenalina aumenta as taxas de glicose – resposta fisiológica.
– Mediadores inflamatórios liberados por mastócitos e basófilos.
NORADRENALINA (NOREPINEFRINA)
• Potente simpatomimético.
• Produzida em terminações simpáticas pós ganglionares.
• Efeito em alfa1, 2 e beta 1 (efeito em beta 1 semelhante a adrenalina). Prefere mais alfa, mas também pega beta. 
Indicações:
Hipotensão causada por queda do tônus vascular periférico.
Depressão miocárdica.
Noradrenalina é uma droga vasoativa por excelência, faz vasoconstrição. 
Administração:
• IV em acesso venoso central. Dose deve ser titulada pelo efeito.
• Dose (1-20 μg/min)
Efeitos colaterais:
• Isquemia e hipoperfusão de órgãos periféricos.
• Vasoconstrição pulmonar = hipertensão pulmonar = dá edema pulmonar, porque fisiologicamente a pressão da pequena circulação a pressão é baixa. Daí causa edema pulmonar hipertensivo. 
Efeitos fisiológicos:
A Combinação dos efeitos α1 e β1 eleva a pressão sistêmica e pulmonar. Porque beta 1 aumenta débito a alfa 1 faz vasoconstrição. 
• Aumenta a contratibilidade miocárdica e o débito cardíaco.
• O fluxo de sangue pode ser redistribuído da perifería, rins e trato gastro-intestinal para o coração e SNC. Existe uma redistribuição de fluxo sanguíneo com ação dela. 
• Frequência cardíaca pode diminuir pela estimulação α1 = existe um balanço de alfa e beta no coração. 
• A falta de estimulação α2 aumenta a potência da vasoconstrição.
DOPAMINA
• Precursor biológico da noradrenalina.
• Efeitos em β1, α1 e dopaminérgicos.
FENILALANINA TIROSINA DOPA DOPAMINA NORADRENALINA ADRENALINA
Indicações:
• Hipotensão decorrente de queda da contratibilidade miocárdica. Principalmente mediada por falência no débito. É uma droga usada para aumentar o inotropismo. 
• Aumentar o débito urinário = ativa função renal
Administração:
• IV central é preferível, mas não fundamental.
• Inativada em soluções alcalinas (Bicarbonato). 
Efeitos colaterais
• Taquicardias a altas doses, Disritmias e isquemia miocárdica pode ocorrer (em menor frequência q a noradrenalina). 
DOBUTAMINA
• Catecolamina sintética.
• Efeitos em β1 e β2.
Indicação:
• Estados de diminuição do débito cardíaco.
 Administração:
• Via central preferencial, mas não essencial.
• Dose (2-8 μg/kg/min)
• Inativada em soluções alcalinas.
Efeitos colaterais
• Taquicardias e disrritimias.
• Hipotensão (estimulação β2)
Efeitos fisiológicos:
– Estimulação β1 produz efeitos cronotrópicos e inotrópicos.
– Aumenta a condução AV (atrio-ventricular)
– Efeito β2 na periferia (vasodilatação) contrabalança o fraco efeito α1 (contratibilidade).
VASODILATADORES
• Nitroprussiato de Sódio
• Nitroglicerina
• Óxido Nítrico inalatório
Nitroprussiato de Sódio(Nipride®)
Doador de Óxido Nitrico.
• Vasodilatação venosa e arterial (mais potente arterial)
 Indicações
• Hipertensão severa. (emergência hipertensiva)
• Pressões de enchimento pulmonar elevadas (EAP)
Administração 
• Preferencialmente via central
• Fotodegradável 
• Dose (0,5-8,0 μg/kg/min) não superior a 3-4 dias
• Uso do Tiosulfeto de sódio (?)
Efeitos colaterais
• Sua formulação libera cianeto e tiocianato. Penetra nos eritrócitos e forma cianometahemoglobina (bloqueio da respiração aeróbica) = altamente tóxico. 
Acidose metabólica. Intoxicação dose dependente.
• Níveis séricos de tiocianato pode perdurar uma semana.
Nitroglicerina 
• Causa vasodilatação direta, devido a liberação de óxido nítrico e consequente acúmulo de GMPc no endotélio vascular.
• Vasodilatador arterial e venoso.
 Indicações
• Isquemia miocárdica
• Hipertensão
• Insuficiência Cardíaca Congestiva
Administração
• Via IV preferencial (sublingual, transdérmico e spray nasal) = emergência. 
• Dose (5-200 μg/min)
• Absorvida pelo Polivinil da linha IV (sua dose pode cair em 30-60 min)
Efeitos colaterais
• Taquicardia reflexa, hipotensão, taquifilaxia = recrutamento de leucócitos. 
• Metaemoglobina por uso prolongado.
Óxido nítrico inalatório
• Vasodilatador direto.
 Indicações:
• Hipertensão pulmonar
• Hipoxemia 
• Edema agudo de pulmão de altitude.
Em pediatria dá Viagra porque é mais barato = vasodilatador mais barato. 
Administração:
• Dose (1-80 ppm) adultos até 40 ppm 
Efeitos colaterais:
• Não muito documentados. Como todos os nitratos, metaemoglobina pode ser possível.
 Efeitos fisiológicos:
• Seletivamente reduz a pressão de artéria pulmonar.
• Redireciona fluxo de sangue das áreas hipoperfundidas.
• Anti-inflamatório e anti-radicais livres (em investigação).
ANTICOAGULANTES
Hemostasia é um mecanismo fisiológico que bloqueia os sangramentos espontâneos induzidos. Os espontâneos podem ser hemorragias, como por exemplo, da mucosa oral, mucosa intestinal, mucosa uretral. E a hemostasia também evita a coagulação do sangue no sistema vascular. Para promover a coagulação há ativação do mecanismo fibrinolítico, porque senão haveria estimulação de uma coagulação qualquer em um seguimento de vaso e isso aconteceria no sistema cardiovascular todo. A hemostasia secundária é a cascata de coagulação intrínseca e extrínseca. Logo em seguida, há ação de um sistema fibrinolítico (enzima plasmina), que irá destruir esse coágulo e a fibrina formada naquele vaso lesionado. Portanto, na hemostasia existem mecanismos pró-coagulantes e anti-coagulantes agindo simultaneamente, levando à um equilíbrio que evita a coagulação disseminada. 
“Na trombose arterial, as alterações da parede vascular e a ativação plaquetária desempenham papel preponderante, formando-se trombos ricos em agregados plaquetários, entremeados e circundados por estrias e fibrina”. 
Na trombose arterial, inicialmente tem lesão na parede vascular, que pode ser tanto por trauma ou por placas de ateroma ou qualquer outro mecanismo que lese o endotélio vascular, em seguida há o processo de agregação plaquetária. Então as plaquetas, na doença trombótica, têm um papel primordial, tem-se a lesão do endotélio vascular, ativa-se os mecanismos de agregação plaquetária – são quimioatraídas, e começa a formar trombos. Depois da formação dos trombos (hemostasia primária), em seguida vem o fibrinogênio, que quando ativado se transforma em fibrina e forma o trombo estável na parede do vaso. Então a lesão no endotélio vascular ativa a agregação plaquetária, fibrinogênio fibrina, e essas estrias de fibrina vão blindar/solidificar, obstruindo a passagem sanguínea. 
Aterosclerose = processo inflamatório para o endotélio vascular. 
FORMAÇÃO DO TROMBO PLAQUETÁRIO EM LOCAIS DE LESÃO ENDOTELIAL: 
1) Adesão de plaquetas circulantes às proteínas subendoteliais expostas;
2) Ligação dos agonistas plaquetários às plaquetas aderidas (ativação plaquetária), induzindo a alterações morfológicas e fisiológicas, inclusive secreção de grânulos e ativação da coagulação;
3) Agregação plaquetária, mediada por receptores glicoprotéicos damembrana plaquetária, desenvolvimento de pontes de fibrinogênio entre as plaquetas, formação de fibrinas e, finalmente, do trombo.
Quando a placa aterosclerótica quando solta, ativa a adesividade plaquetária. Primeiro adesiva e depois que agrega. 
O QUE É ATEROTROMBOSE?
Aterotrombose é caracterizada por uma subta lesão da placa (ruptura ou erosão), levando a ativação plaquetária e a formação de trombo.
Lesão aterosclerótica expõe a parede do endotélio. 
Aterotrombose é a condição precedente que resulta em eventos levando ao IAM e AVCi 
FÁRMACOS ANTIPLAQUETÁRIOS:
Propriedades:
Inibir função mensurável das plaquetas (adesividade, agregação etc);
Inibir reação de liberação ou secreção de plaquetas (serotonina, tromboxano A2,etc);
 Redução dos agregados plaquetários circulantes;
Inibir formação de trombo induzido predominantemente pelas plaquetas
ASPIRINA = antiagregante plaquetário
A Salicilina, glicosídeo amargo, originouo antipirético sacililato de sódio em 1829.
 O químico-farmacêutico Hoffman, da Bayer Company, preparou o AAS (derivado sintético do ácido salicílico) dotado de propriedades antiinflamatórias e analgésicas.
 O AAS foi introduzido na medicina em 1899, designado de “aspirina” por derivar-se da planta spiracea (de onde o ácido salicílico havia sido preparado);
 Efeitos na função plaquetária descobertos somente no fim da década 1960.
FARMACOCINÉTICA DA ASPIRINA:
Absorção no estômago e parte superior do intestino delgado (parcialmente hidrolisada pela mucosa gastrointestinal e 1a passagem no fígado); 
 Via oral (níveis plasmáticos após 20-30’).
 Melhor absorção: soluções aquosas (efervescentes ou não), seguidas pelos comprimidos não revestidos, pelos revestidos de metilcelulose e pelas formas encapsuladas = efeito a longo prazo. Comprimido revestido e encapsulado é melhor para pacientes com irritação gastrica. 
Contraindicação do AAS: doença gastrica, como úlcera e gastrite ativa. 
Mecanismo de ação: age inibindo a 2 ciclooxigenases (COX 1 e 2), só que a ação terapêutica dele é que ao inibir a COX, inibirá também a formação de prostaglandina e também do tromboxano, que é responsável por promover a agregação plaquetária. PERGUNTA DE PROVA: EXPLIQUE O MECANISMO DE AÇÃO DA ASPIRINA, COMO PROTETOR CARDIOVASCULAR/ANTIAGREGANTE PLAQUETÁRIO. O AAS age inibindo a COX consequentemente inibe a formação do TX, que é um mediador inflamatório que faz vasoconstrição e agregação plaquetária. Por ser um antiinflamatório não esteroidal (AINE), ele também bloqueia a produção das prostaglandinas fisiológicas, tais como E2 com função de proteção gástrica e I2 que é responsável pelo fluxo sanguíneo renal. 
Efeitos colaterais: 
Dor epigástrica, pirose, náuseas, vômitos 
 É contra-indicada em casos de intolerância à aspirina, história de sangramento gastrointestinal ou geniturinário, úlcera péptica ativa.
KIT MONA = MORFINA (dor); O2; NITRATO (vasodilatador); AAS. USADO PARA INFARTO. 
Por que o AAS é tão preconizado? Porque é efetivo e de baixo custo. 
DIPIRIDAMOL (Persantin®)
Inibidor de fosfodiesterase = enzima envolvida na produção da adesividade e agregação plaquetária. 
 Usado em combinação com Aspirina ou Varfarina em pacientes com doenças trombóticas.
 Pouco (ou nenhum) efeito isolado antitrombótico.
 Interfere com a função plaquetária aumentando a concentração celular de AMP cíclico.
 Atualmente apenas recomendado em associação com Varfarina na profilaxia de tromboembolismo em próteses de valvas cardíacas.
O indivíduo que faz a substituição de uma válvula cardíaca terá que tomar até o fim da vida a Varfarina. Essa droga tem um cuidado: 1x ao mês o paciente tem que fazer exame laboratorial TTPA (tempo de tromboplastina parcial ativada) e TP (tempo de protrombina) = provas de coagulação. Porque a varfarina plasmática é instável e pode se acumular e o indivíduo ter um quadro hemorrágico. A Varfarina sozinha, para a valva cardíaca não tem efeito nenhum. Ela é mais utilizada na profilaxia da TVP (trombose venosa profunda). 
TICLOPIDINA (Ticlid®) - Tienopiridina
Inibe o Receptor ADP da plaqueta.
 Efeito inicial após 2 dias e máximo inibitório em 8-11 dias do início da terapia.
 Efeito persiste por alguns dias após a retirada da terapia.
 Náuseas, vômitos e diarréia podem ocorrer.
 Usar junto as refeições diminui os efeitos adversos intestinais
 Neutropenia pode ocorrer em 1% dos pacientes.
 Raros casos de Púrpura Trombocitopênica Trombótica = plquetopenia. 
 Uso combinado com Aspirina tem efeito sinérgico em pacientes de alto risco (angioplastia, stent em doença coronariana).
CLOPIDOGREL (Plavix®) – Tienopiridina
Inibe o Receptor ADP da plaqueta.
 Efeito inicial em 2h máximo inibitório em 3-7 dias do início da terapia.
 Efeito persiste por 7 dias após a retirada da terapia.
A desvantagem do clopidogrel comparado ao AAS é o custo e ele é seletivo, não tem efeito colateral de prejudicar a mucosa gástrica, por seu mecanismo ser diferente. 
ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DA GLICOPROTEÍNA IIB/IIIA
Anticorpo monoclonal principalmente contra receptor GPIIb/IIIa.
Abciximab (Reopro®), Tirofiban (Agastrat®)
Indicado em intervenções coronarianas – angioplastia
Drogas caríssimas, utilizadas somente em UTI em bomba de infusão. 
HEPARINA
Aplicações: 
 Droga de escolha para efeito terapêutico rápido (via intravenosa):
 Tratamento do tromboembolismo venoso;
 Profilaxia do tromboembolismo venoso;
 Angina instável;
 Infarto agudo do miocárdio.
Efeitos adversos: 
Hemorragia 
 lesões cutâneas 
 trombocitopenia = diminuição do número de plaquetas. 
FIBRINOLÍTICOS
FIBRINÓLISE E FÁRMACOS MODIFICADORES
A cascata fibrinolítica é iniciada ao mesmo tempo que a cascata da coagulação.
Formação da plasmina dentro do coagulo tem a função de digerir a fibrina. No trombo tem a formação da plamina que tem como função degradar fibrina. Dentro do coágulo, tem o plasminogênio que dá origem à plasmina que é uma enzima que degrada a fibrina. 
ESTREPTOQUINASE
Proteína extraída de cultura de estreptococos
Age ativando o plasminogênio.
Administrada por via EV.
Reduz a mortalidade no IAM, esse efeito benéfico é aditivado ao uso da aspirina.
Produção de anticorpos = por ser de natureza protéica, ele leva à formação de anticorpos. Então só pode usar a estreptoquinase 1x na vida. Se injetar uma segunda vez, além do infarto, o paciente terá uma reação alérgica grave. 
ALTEPLASE E DUTEPLASE