ENDÓCRINO - Insuficiencia adrenal

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Scheila Maria
2017
INSUFICIÊNCIA ADRENAL
PRIMEIRO: 
Lembrar que hipotálamo produz CRH que estimula hipófise a produzir ACTH, que, por fim estimula suprarrenais a produzir cortisol e androgênios. A aldosterona, o terceiro hormônio produzido pelas adrenais parece não ser regulado por esse eixo. Então acometimentos primários das adrenais irão comprometer a produção e liberação de aldosterona, no entanto, acometimentos secundários (hipofisários ou hipotalâmicos) afetariam o eixo e, portanto não atingiriam a aldosterona. 
A insuficiência adrenal (IA) pode ser primária ou secundária e se manifestar clinicamente de maneira aguda ou crônica. A IA primária, chamada de doença de Addison (DA), geralmente resulta de doenças que determinam destruição de 90% ou mais do córtex adrenal, mas pode advir de situações que reduzam a sua atividade, levando à produção subnormal de cortisol, aldosterona e androgênios. A IA secundária decorre de deficiência de corticotrofina ou do ACTH. Ela pode resultar do comprometimento hipofisário ou da deficiente secreção do hormônio liberador da corticotrofina (CRH) pelo hipotálamo. A deficiência crônica de ACTH, geralmente decorrente de sua supressão pelo uso continuado de corticosteroides, resulta em atrofia do córtex adrenal, sobretudo das camadas fasciculada e reticulada. 
OBS: Uso de glicocorticóide é, então a principal causa de insuficiência adrenal 
OBS 2: A diferença entre a insuficiência suprarrenal primária (Doença de Addison) e a secundária estão nos níveis aumentados de ACTH encontrados no primeiro tipo. 
INSUFICIÊNCIA SUPRARRENAL PRIMÁRIA
Etiologias e patologia 
Adrenalite autoimune causa + comum (80%)
Geralmente associada com outras doenças autoimunes endócrinas e não endócrinas
Relação feminino|masculino de 2:1
Doença de Addison é mais comum na 3ª e 4ª décadas de vida 
Prevalência de 39 – 140: 1.000.000 de casos 
Pacientes com doenças malignas e AIDS tem maior incidência
 
Insuficiência adrenocortical autoimune: 
Insuficiência primária ou adrenalite autoimune é a causa mais comum [80%]
Glândulas pequenas e atróficas, com cápsula espessada. 
A medula é preservada e o córtex tem infiltrado de linfócitos 
Associada com outras doenças autoimunes endócrinas e não endócrinas (ex: síndromes de deficiência poliglandular como Síndrome de Schmidt)
Síndrome poliglandular autoimune tipo 2: IAP + outras afecções autoimunes
[Insuficiência adrenal |tireoidite de Hashimoto|falência ovariana precoce |DM1]
Associada a HLA DR3 e DR4 e possuem anticorpo antiadrenal citoplasmático 
 Hemorragia adrenal: 
Rico suprimento sanguíneo e drenagem por uma única veia predispõem. 
Comum em doentes graves e pacientes em uso de anticoagulantes 
Infecções 
Tuberculose 2ª causa + comum
Infecção sistêmica fúngica: paracoccidioidomicose
HIV/AIDS
Frequência = 5%
Secundária a infecções oportunistas: tubérculos, CMV, Micobacterium avium
OU a fármacos: rifampicina, cetoconazol etc.
OU ainda a lesões metastáticas como Sarcoma de Kaposi e linfomas.
Adrenoleucodistrofia (Doença de Lorenzo): 
Importante causa em homens (transmitida por mulheres – ligada ao X recessiva)
Acúmulo de ácidos graxos de cadeia muito longa (AHCML) no espaço IC 
Constitui a 3ª causa mais comum
Incidência 1:25.000
Associada a alterações neurológicas (desmielinização) 
Obs.: na avaliação da RNM, a visualização da imagem em asa de mariposa é característica.
Doença adrenal metastática: 
Comuns em metástases de tumores de pulmão, GI, mamas e renal, além de 20% das metástases em adrenal diminui resposta ao ACTH 
Linfomas de Hodgkin e não Hodgkin que podem envolver as adrenais 
Deficiência de glicocorticoide familiar e hipoplasia adrenal congênita
Resistência a cortisol (anormalidade qualitativa ou quantitativa): Hipercortisolismo sem manifestações clínicas e com sinais de excesso de mineralocorticoides e andrógenos. 
Insuficiência droga-induzida: Cetoconazol |Etomidato |Suramin |Metirapona 
Insuficiência adrenal relativa das desordens inflamatórias severas: resistência ao ACTH e glicocorticoides em órgãos-alvo provocadas pelas alterações imunológicas ocorridas nas doenças graves. 
	Fisiopatologia 
Resulta da perda de 90% do córtex adrenal 
Destruição gradual leva a forma crônica 
Diminuição da reserva adrenal: sem resposta ao stress – crise aguda 
Deficiência de mineralocorticoide pode ocorrer precoce ou tardiamente 
ACTH elevado (indicação mais precoce e sensível de insuficiência adrenal) 
	Quadro clínico 
RESUMINDO: As manifestações clínicas da IA crônica decorrem tanto da deficiência de glicocorticoides (astenia, mal-estar, anorexia, perda de peso, náuseas, vômitos, hipotensão etc.), como de mineralocorticoides (avidez por sal, hipovolemia, hipotensão, desidratação, acidose metabólica, Na e K) e, por fim, deficiência de androgênios adrenais (redução da pilificação axilar e pubiana, em mulheres). 
 de cortisol: fraqueza, fadiga, anorexia, náuseas, vômitos, hipotensão.
Laboratorialmente: hipoglicemia, eosinofilia, anemia
 mineralocorticoide: desidratação, hiponatremia, hipercalemia e acidose metabólica
Deficiência de androgênios: pilificação 
 IA crônica: 
Hiperpigmentação, fraqueza e fadiga, perda de peso, anorexia e anemia 
Obs.: Hiperpigmentação mais comum em áreas expostas ao sol e acentuadas em áreas de pressão (joelhos, cotovelos, hálux), acompanhada de sardas; pigmentação da mucosa oral, palmar, leito ungueal, mamilos, mucosa perianal e perivaginal, hiperpigmentação de cicatrizes de aparecimento após início da doença. 
Distúrbios GI (náusea, vômito e raramente diarreia)
Hipotensão em 90% dos casos (ortostática e síncope) 
Vitiligo em 4 – 17% dos casos de doença de Addison 
Hipoglicemia severa 
Perda de peso, doença crônica ou insuficiência ovariana primária 
Perda de pelos axilares e pubianos em mulheres (déficit de andrógenos adrenais) 
Obs.: considerar o diagnóstico nos casos de perda ponderal, hipotensão, febre e privação de corticoides em uso de alta dose. 
Imagem do slide: Pigmentação das linhas da palma da mão é um achado frequente na doença de Addison (melhor evidenciável em brancos). 
	Laboratório e ECG
Destruição adrenal gradual: 
Hiponatremia | hipercalemia | Hipercalcemia (leve a moderada) em 6% dos casos
Anemia normocítica e normocrômica, neutropenia, eosinofilia e linfocitose relativa 
Elevação de U e C (desidratação) 
Hipoglicemia
Leve acidose
Radiografia do abdome: calcificação adrenal (50% dos casos de tuberculose adrenal) 
TC: calcificação e aumento de volume adrenal 
ECG: baixa voltagem, eixo do QRS vertical, anormalidade inespecífica de ST-T 
INSUFICIÊNCIA ADRENOCORTICAL SECUNDÁRIA (IAS)
	Etiologia: 
Por déficit de ACTH, mais comumente por uso crônico de glicocorticoide – o uso crônico de glicocorticoides inibe diretamente tanto a secreção de ACTH como a de CRH e os níveis baixos desses hormônios causam atrofia suprarrenal. Após uma supressão do medicamento a hipófise tem dificuldade de recuperar sua função e por isso esses casos cursam com baixos níveis de ACTH. 
Insuficiência hipofisária: tumores hipotalâmicos e hipofisários (são as causas mais comuns 76%)
Os sintomas surgem após a suspensão indevida ou brusca dos glicocorticoides, bem como pela falta de um ajuste adequado da dose do medicamento em situações de stress. O paciente estava compensado (ou apenas com os efeitos do excesso de cortisol) com as altas doses de glicocorticoide (CRH e ACTH suprimidos e suprarrenal atrofiada, porém havia níveis elevados de cortisol promovidos pelo glicocorticoide). Quando este é retirado bruscamente fica uma suprarrenal atrofiada incapaz de manter os níveis insuficiência adrenal. 
	Fisiopatologia 
Deficiência de ACTH 
Aldosterona permanece normal: exceto em raros casos 
ACTH pode ser normal, mas com reserva deficitária: resposta do cortisol ao stress é subnormal 
Atrofia da zona fasciculada e reticular: eixo completo impedido 
Manifestações de deficiência de mineralocorticoide é ausente 	
	Quadro clínicoCrise aguda: pacientes não tratados e nos que fazem uso de glicocorticoide, em períodos de stress
Hiperpigmentação AUSENTE 
Depleção de volume, desidratação e hipercalemia geralmente estão AUSENTES 
Hipotensão nos casos agudos 
Hiponatremia geralmente SEM hipercalemia 
Fraqueza, letargia, fatigabilidade fácil, anorexia, náusea e ocasionalmente vômitos; artralgias e mialgias; hipoglicemia ocasional. 
OBS: IA crônica secundária: as manifestações clínicas da IA secundária diferem em dois aspectos principais das observadas na doença de Addison: NÃO há hiperpigmentação cutaneomucosa (uma vez que ACTH e peptídeos da POMC encontram-se baixos ou normais) e estão geralmente ausentes a depleção de volume e a desidratação, assim como a hipercalemia (devido à preservação da secreção de mineralocorticoides). 
	Fatores associados 
Uso atual ou prévio de corticoide 
Perda da função de outros hormônios hipofisários 
Hipersecreção de PRL e GH de um adenoma pituitário podem estar presentes 
	Laboratório 
Anemia normocítica e normocrômica, neutropenia, linfocitose e eosinofilia 
Hiponatremia: falta feedback negativo sobre ADH e diminuição da filtração glomerular NÃO é incomum 
Glicemia pode ser baixa: hipoglicemia severa é infrequente 
DIAGNÓSTICO DE INSUFICIÊNCIA ADRENAL
O diagnóstico da IA crônica pode ser estabelecido pela dosagem do cortisol e ACTH plasmático basais, bem como por meio de testes de estímulo para avaliação de reserva funcional adrenocortical.
Dosagem de cortisol plasmático 8h – 1º exame a ser solicitado
(Valor normal: 5 a 25ug/dL)
Cortisol < 3-5 mcg/dL = Insuficiência suprarrenal
Cortisol > 19 mcg/dL = descarta insuficiência suprarrenal
Cortisol 5-18 mcg/dL teste da cortrosina (ACTH humano sintético)
Teste de estimulação rápida com ACTH – Teste da Cortrosina
(Administra-se por via EV 0,25mg de ACTH humano sintético (Cortrosina) e dosa-se novamente o cortisol sérico após 30 – 60 minutos). 
Cortisol >20 mcg/dL resposta normal, exclui IA primária e franca IA secundária com atrofia adrenal (Não descarta, contudo, a possibilidade de uma deficiência leve ou recente de ACTH*obs)
Cortisol <18-20 mcg/dL confirma diagnóstico de insuficiência suprarrenal mas não discrimina se o problema é IA primária (adrenal destruída) ou IA secundária (problema no eixo e que causou atrofia da adrenal).
Dosagem do ACTH plasmático – Diferencia IA primária x IA secundária
ACTH plasmático elevado diagnóstico de insuficiência suprarrenal primária
 (solicitar dosagem de anticorpos anti-córtex adrenal para analisar causa autoimune)
ACTH plasmático baixo diagnóstico de insuficiência suprarrenal secundária 
LEMBRAR Dosagem do ACTH plasmático: Na Doença de Addison (IA primária), os níveis do ACTH plasmático invariavelmente excedem 100pg/mL (valor normal: até 100pg/mL) e podem alcançar 4000pg/mL ou mais. Na IA secundária, eles se encontram baixos ou nos limites inferiores da normalidade.
*obs Naqueles pacientes ali que obtiveram resposta normal no teste da cortrosina eu não consegui excluir a possibilidade de deficiência parcial de ACTH e para isso utiliza-se outro teste (teste de tolerância à insulina OU teste do glucágon OU teste da metirapona). Com esses testes estimula-se brutalmente a hipófise a produzir ACTH (1) provocando uma hipoglicemia com insulina ou glucágon (muito perigoso e contraindicado em idoso, coronariopata, pacientes com doenças cerebrovasculares) OU (2) reduzindo o cortisol para estimular a hipófise a produzir ACTH através da Metirapona. Se a resposta for subnormal em qualquer um dos testes (ACTH não se elevar) há o diagnóstico de insuficiência suprarrenal devido à deficiência parcial de ACTH (reserva insuficiente da adenohipófise). 
Teste de hipoglicemia induzida pela insulina – Teste de reserva 
(Se o ITT estiver contraindicado, pode-se administrar metirapona, glucágon ou CRH).
Resposta normal ou hipoglicemia exclui insuficiência adrenal secundária
Resposta subnormal confirma IA por deficiência parcial de ACTH (reserva insuficiente da adenohipófise)
Resumo: o achado laboratorial mais característico da IA é um cortisol sérico BAIXO, associado a níveis plasmáticos do ACTH elevados na doença de Addison e, normais ou baixos na IA secundária. 
TRATAMENTO
Reposição hormonal de glicocorticoides 
Hidrocortisona: 10-15 mg pela manhã + 5 – 10 mg a tarde, VO [20-30mg/dia]
OU Prednisona: 7,5 mg/dia
Resposição hormonal de mineralocorticóide – nos casos de IA primária
OU Fludrocortisona: 0,05 – 0,4mg pela manhã, VO [0,05-1,0mg/dia]
(não há aldosterona exógena, utiliza-se um glicocorticoide com ação mineralocorticoide, ou seja, semelhante a aldosterona)
DHEA: Em mulheres quando ocorrer redução de libido
Seguimento clínico (PA, hidratação, eletrólitos etc.) 
Dobrar a dose de hidrocortisona nos casos de stress (infecções leves, extração dentária)
RESPOSTA À TERAPIA
Síndrome de Cushing sugere hipertratamento 
Dobrar as doses nos períodos de stress menor
Estudar osteoporose 
Observar melhora do quadro clínico
 
PROGNÓSTICO
Sobrevida depende da doença de base 
IAS tem excelente resultado com a TRH 
IA bilateral por hemorragia: frequentemente FATAL, sendo muitos casos reconhecidos na necropsia. 
INSUFICIÊNCIA SUPRARRENAL AGUDA (CRISE ADDISONIANA)
 
O QUE É? Ocorre naqueles pacientes que possuem insuficiência suprarrenal crônica, fazem uso dos medicamentos adequados (hidrocortisona, fluorocortisona) e acabam sofrendo algum dano estressante como infecção, trauma, cirurgia, desidratação, TCE em que não há reposição adequada de glicocorticoide. Esse paciente pode então evoluir com franca falência adrenal. (As vezes o paciente nem sabia que tinha a IA, mas estava compensado)
Quadro clínico
Hipotensão e choque refratário
Vômitos e dor abdominal 
Fraqueza, apatia e confusão
Febre (infecção ou hipocortisolismo per se) 
Dados laboratoriais
Hiponatremia, hipercalemia, hipercalcemia, linfocitose, eosinofilia*, acidose, hipoglicemia e desidratação (ureia e creatinina ) 
*A eosinofilia pode não estar presente nos casos decorrentes de infecção. 
OBS: Há os casos de hemorragia adrenal aguda, com quadro clínico e dados laboratoriais semelhantes. A eosinofilia pode sugerir o diagnóstico que é estabelecido com estudos de imagem que demonstram aumento do volume das adrenais. 
Tratamento da crise aguda
Administração de glicocorticoides: Hidrocortisona em bolus: 100mg + 10mg/h
Correção de desidratação, hipovolemia e eletrólitos anormais: SF 0,9% (1-3L/h)
Em pacientes hipoglicêmicos: soro glicosado 10%
Medidas de suporte | tratar a doença de base 
Somar terapia mineralocorticoide no 4º - 5º dia 
Manter ou aumentar a dose para 200 – 400 mg/dia se persistem complicações