Mutação

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Genética Básica – Bio 240 Profa. Karla Yotoko Página 1 
 
Modificações Genéticas, Mutações, 
Doenças e Variação 
Apesar do que possa parecer, as mutações podem ser benéficas, uma vez que são as responsáveis pela 
variação fenotípica. Variações nas cores das flores e tamanhos das plantas, o sabor de diferentes 
variedades de laranja, diferenças entre diferentes raças de cachorros foram todos criados pelas 
mutações. Mutações ocorrem o tempo todo, espontânea e aleatoriamente. No entanto, as mutações 
também podem ser ruins. Fazem com que certos genes funcionem mal (proteínas mal formadas) e 
causam doenças. Neste capítulo vamos descobrir causas das mutações, como os mecanismos de reparo 
do DNA fazem com que ele se defenda da maioria delas e as consequências das falhas nestes 
mecanismos. 
Alguns tipos de mutação 
As mutações podem ser divididas em duas categorias, e é importante tê-las em mente: 
� Mutações somáticas: Ocorrem nas células do corpo que não produzem óvulos ou 
espermatozóides. Não são herdáveis, ou seja, não podem ser passadas para a próxima geração, 
mas podem afetar o organismo que as sofreu. Note que algumas plantas têm propagação 
vegetativa, o que significa que se reproduzem sem necessariamente produzir sementes. Nestes 
casos, as mutações somáticas podem ser perpetuadas. 
� Mutações nas células germinativas: Ocorrem nos óvulos e nos espermatozóides. Em geral não 
afetam o indivíduo que sofreu a mutação e sim sua prole, e passam a estar presentes nas 
próximas gerações. 
Algumas doenças têm elementos mutados tanto nas células somáticas quanto nas germinativas. Muitos 
cânceres que ocorrem em indivíduos aparentados surgem como conseqüência de mutações somáticas 
em pessoas que já eram suscetíveis à doença por causa de mutações herdadas de um dos pais. 
Tanto mutações somáticas quanto germinativas ocorrem porque: 
� Houve substituição de uma base por outra: estas substituições são às vezes conhecidas como 
mutações de ponto. Normalmente apenas um erro está envolvido, e este tipo de mutação pode 
ser dividido em duas subcategorias: 
o Transições: ocorre quando uma purina é substituída por outra, ou quando uma 
pirimidina é substituída por outra. Este é o tipo mais comum de substituição de bases. 
o Transversões: ocorre quando uma purina é substituída por uma pirimidina ou vice-
versa. 
De maneira geral, as transições são muito mais frequentes que as transversões. Em média, 
para cada 2 transições que ocorreram, deve ter havido apenas uma transversão. 
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� Houve uma inserção ou deleção de uma ou mais bases: Quando uma base extra é adicionada à 
cadeia, o erro é chamado de inserção. Quanto uma base é retirada, o erro é chamado de 
deleção. Inserções e deleções são os tipos mais comum de mutação 
Quando a modificação ocorre dentro de uma região que vai ser transcrita em um mRNA, tanto inserções 
quanto deleções podem modificar a maneira com que o código genético é lido durante a tradução. A 
tradução envolve a leitura do código genético em códons de 3 bases, então quando uma ou duas bases 
são adicionadas ou retiradas, a matriz de leitura do código é modificada. Este tipo de erro resulta numa 
interpretação completamente diferente do código e produz uma cadeia de aminoácidos completamente 
diferente. Como você pode imaginar, pode ter conseqüências desastrosas porque o produto gênico 
esperado simplesmente não é produzido. Se 3 bases forem adicionadas ou retiradas, a cadeia 
polipeptídica terá um aminoácido a mais ou a menos, mas a matriz de leitura não será afetada. 
Causas das Mutações 
Mutações podem ocorrer por várias razões. As mais comuns, no entanto, são o acaso ou a exposição a 
agentes mutagênicos, como certas substâncias tóxicas ou radiação. 
Mutações espontâneas: 
Mutações espontâneas podem ocorrer ao acaso e sem qualquer causa externa. Têm ocorrência natural. 
Como a maior parte do seu DNA não codifica nada, a maior parte das mutações espontâneas passam 
despercebidas. No entanto, quanto uma mutação ocorre dentro de um gene, a função deste gene pode 
ser modificada ou danificada. Estas modificações podem resultar em efeitos não desejados (como 
câncer, por exemplo). 
As mutações espontâneas podem ser medidas das seguintes formas: 
� Frequência: Mutações são às vezes medidas pela frequência em que ocorrem. Freqüência é o 
número de vezes que um evento ocorre em um grupo de indivíduos. Quando você ouve falar 
que certo número de pessoas tem uma doença causada por um determinado alelo que causa 
esta doença, este número é expresso em freqüência. Por exemplo, estudos estimaram que a 
hemofilia, doença ligada ao sexo, tem uma freqüência de 13 casos em cada 100.000 homens. 
� Taxa: Outra forma de olhar para as mutações é pensando na taxa, ou no número de mutações 
que ocorrem por ciclo de divisão celular; ou mutações por gameta; ou mutações por geração. As 
taxas de mutação parecem variar muito de um organismo para o outro. Mesmo dentro de uma 
espécie, as taxas de mutação podem variar de acordo com a parte do genoma em exame. 
Alguns estudos convincentes mostraram que a taxa de mutação varia com o sexo e que as taxas 
de mutação são maiores em maços que em fêmeas. Apesar de como isso é visto, mutações 
espontâneas ocorrem sempre, mas numa taxa muito lenta (como 1 em cada 1000000 – um 
milhão – de gametas). 
A maioria das mutações espontâneas ocorre como resultado de erros que ocorreram durante a 
replicação. Há três principais fontes de erro durante a replicação: 
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� Bases mal pareadas 
� Escorregões na fina que levam a deleções ou inserções 
� Mutações espontâneas que ocorrem devido a modificações naturais nas bases, que fazem com 
que sejam mal lidas durante a replicação e que resultam em substituições ou deleções de bases 
Bases mal pareadas (mismatches) 
Normalmente, mal pareamentos que ocorrem durante a replicação são detectados e reparados pela 
DNA polimerase. A DNA polimerase lê a fita molde, adiciona o complemente apropriado à fita nova e 
depois revisa a nova base antes de se mover para a próxima base. A DNA polimerase retira a base mal 
pareada e a substitui pela base correta. No entanto, às vezes uma base mal pareada escapa à detecção. 
Este tipo de erro é possível porque bases não complementares podem formar pontes de hidrogênio em 
pareamentos errados (wobble pairing). Este tipo de pareamento pode ocorrer: 
� Entre a timina e a guanina: sem qualquer modificação em nenhuma das bases 
� Entre a citosina e a adenina: somente quando a adenina adquire mais um átomo de hidrogênio 
Pareamento normal, adenina-timina: 
 
 
 
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Se o sistema de reparo do DNA não encontrar o erro e este não for corrigido, o erro se permanecerá até 
a próxima rodada de replicação. A base errada será lida como parte da fita molde e seu complemento 
será adicionado na nova fita. Com isso, a mutação é permanentemente adicionada à estrutura do DNA 
em questão. 
 
Escorregões na fita 
Ambas as fitas do DNA são copiadas mais ou menos ao mesmo tempo durante a replicação. 
Ocasionalmente, uma porção de uma das fitas (tanto a molde quanto a fita que está sendo produzida) 
pode formar uma alça (loop) num processo chamado de escorregão na fita (strand slippage). Se o 
escorregão ocorrer na fita nova, isso resulta em uma inserção; se ocorrer na fita molde, resulta em uma 
deleção. 
 
Modificações químicas espontâneas 
O DNA pode sofrer modificações químicas espontâneas que podem resultar tanto em deleções quanto 
em substituições. O DNA naturalmente perde purinas em um processo chamado de depurinação. Maisfrequentemente, esta purina é perdida quando a ligação adenina-açúcar é quebrada. Quando uma 
purina é perdida, a replicação trata o sítio sem base como se ele nunca tivesse tido uma base, 
resultando em uma deleção. 
A deaminação é outra modificação química que ocorre naturalmente no DNA. Isso acontece quando um 
grupo amino (NH2) é perdido pela base.Quando uma citosina perde um grupo amino, ela é convertida 
numa uracila. A uracila não existe normalmente no DNA, mas se aparece numa das fitas, o aparato de 
replicação substitui a uracila por uma timina, criando um erro de substituição. Com isso, a Uracila age 
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como um molde para a Adenina durante a replicação. No fim, o que era um par C-G sofre transição para 
A-T. 
 
Mutações Induzidas 
Mutações induzidas resultam da exposição de alguns agentes externos, como produtos tóxicos ou 
radiação. Um mutágeno é qualquer fator que cause um aumento na taxa de mutação. As mutações 
podem ou não ter efeitos fenotípicos – isso depende de que parte do DNA foi afetada. 
 
Mutágenos químicos 
Existem muitos tipos de mutágenos químicos, entre eles os análogos de bases, os agentes alquilantes, 
formas reativas do oxigênio e agentes intercalantes. 
Análogos de bases 
São substâncias estruturalmente muito similares às bases normalmente encontradas no DNA. Com isso, 
podem ser incorporados aos nucleotídeos, e, portanto, ao DNA. Um análogo de base bastante 
conhecido é o 5-Bromouracil (5BU), que é quase idêntico a uma timina e, portanto, faz pareamento com 
adenina. O problema todo ocorre quando uma fita que contém um 5BU se replica, uma vez que o 5BU 
se modifica e fica muito parecido com uma citosina (forma ionizada), que faz pareamento com a 
guanina. 
 
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Outra classe de análogos de bases aparece quando bases são desaminadas. Apesar deste ser um 
processo natural e que acontece espontaneamente (ver mutações espontâneas), há agentes químicos 
que retiram os grupos amino das citosinas, convertendo-as em uracilas. 
Agentes alquilantes 
Assim como os análogos de bases, os agentes alquilantes induzem o mal pareamento entre bases. Estes 
agentes, como o presente no gás mostarda (arma química), adicionam grupos químicos às bases do 
DNA. Como conseqüência, as bases alteradas se pareiam com complementos errados, induzindo 
mutações. Surpreendentemente, agentes alquilantes são frequentemente utilizados para combater 
cânceres durante a quimioterapia. Versões terapêuticas dos agentes alquilantes podem inibir o 
crescimento do câncer uma vez que interferem na replicação do DNA nas células cancerígenas, que se 
dividem rapidamente. 
Formas reativas do oxigênio 
Algumas formas do oxigênio, conhecidas como radicais livres, são normalmente reativas, o que significa 
que reagem diretamente com outras moléculas. Estes oxigênios podem danar o DNA diretamente 
(causando quebras na fita) ou podem modificar as bases de forma a provocar pareamentos errados 
durante a replicação. Radicais livres de oxigênio normalmente ocorrem no nosso corpo como um 
produto do metabolismo, mas, na maior parte do tempo, não causam problemas. Algumas atividades, 
como o fumo e altas doses de radiação, poluição e agrotóxicos aumentam o número de radicais livres 
em nosso sistema para níveis perigosos. 
Agentes intercalantes 
Vários tipos de substâncias químicas se intercalam entre os degraus do DNA, modificando a forma da 
dupla hélice. Substâncias que contêm anéis planos podem se situar entre os pares de bases em um 
processo chamado de intercalação. Agentes intercalantes formam distorções na dupla hélice, o que 
quase sempre resulta em deleções ou inserções durante a replicação, causando mudanças na matriz de 
leitura. 
 
Radiação 
A radiação provoca danos ao DNA de duas formas diferentes 
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1 – pode quebrar as fitas da dupla-hélice rompendo as ligações entre os açúcares e os fosfatos. Se 
apenas uma das fitas for quebrada, o dano é facilmente reparado. Mas se as duas fitas forem 
quebradas, uma parte grande do cromossomo pode ser perdida. Este tipo de perda pode atingir as 
células cancerígenas, mas também podem causar defeitos neonatais. 
2- a radiação pode provocar a formação de dímeros, que são ligações entre duas bases adjacentes na 
mesma fita. Estas ligações ocorrem normalmente entre duas timinas. Estes dímeros podem ser 
reparados, mas se o dano for muito extensivo (muitas timinas pareadas desta maneira), a célula morre. 
Quando os dímeros não são reparados, a maquinaria de replicação assume que há duas timinas e 
adiciona 2 adeninas à fita nova. Infelizmente, citosinas e timinas também formam dímero, então esta 
estratégia de reparo frequentemente introduz uma mutação. 
 
Consequências de uma mutação 
Quando um gene muta e a mutação é herdada pela próxima geração, a versão mutada do gene é 
considerada um novo alelo. Alelos são simplesmente formas alternativas de um mesmo gene. Para a 
maioria dos genes, existem numerosos alelos. Os efeitos de mutações que criam novos alelos são 
comparados aos efeitos fenotípicos. Se a mutação não tiver efeito fenotípico, é considerada silenciosa. A 
maior parte das mutações silenciosas resulta da redundância do código genético. O código é 
redundante no sentido em que mais de um códon significa a mesma coisa em termos de aminoácido a 
ser acrescentado ao polipeptídeo. 
Em alguns casos, a mutação pode provocar a substituição do aminoácido por outro de estrutura 
equivalente, fazendo com que a função da proteína não seja alterada. Este tipo de mutação é conhecido 
como mutação sinônima. 
Em outros casos, no entanto, as mutações provocam a inserção de aminoácidos completamente 
diferentes. Mutações que alteram o código são chamadas de mutações de sentido trocado (missense 
mutations). Um exemplo de mutação de sentido contrário é a que causa a fenil-cetonúria: 
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A substituição de um aminácido resulta da substitução do par CG para o par AT na primeira posição do 
códon 408 do mRNA, modificando o códon de CGG (arginina) para UGG (triptofano). Esta modificação 
inativa a enzima e produz a fenilcetonúria. 
Uma mutação que faz com que um códon que codificava um aminoácido se transforme em um códon 
stop é chamada de mutação sem sentido (nosense mutation). A introdução de um códon stop 
normalmente faz com que o gene perca suas funções. 
As deleções e inserções alteram a matriz de leitura do mRNA, o que faz com que toda a proteína seja 
modificada a partir da inserção ou da deleção. Com isso, a maioria das inserções ou deleções resultam 
em uma proteína não funcional. 
 
 
Existem ainda as mutações condicionais, o que significa que o efeito destas mutações dependem das 
condições ambientais. Um exemplo são as mutações sensíveis à temperatura. Em determinadas 
temperaturas o mutante exibe fenotipicamente a mutação, estas são ditas condições restritivas. Em 
outras temperaturas, o mutante exibe o fenótipo selvagem – condições permissivas. Sob condições 
permissivas, as proteínas se dobram apropriadamente e suas funções são muito próximas às normais, 
mas estas mesmas proteínas desnaturam ou se tornam instáveis nas condições restritivas. 
Gatos siameses apresentam um exemplo de sensibilidade à temperatura. Eles têm extremidades das 
patas, orelhas e rabo escuras. Nesta raça, uma enzima da via de deposição da melanina é sensível à 
temperatura. A via é bloqueada na temperatura normal do corpo, e o pigmento não é depositado pelo 
resto do corpo. O pigmento só é depositado nas extremidades mencionadas, porque estas extremidadessão mais frias que o resto do corpo. 
 
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Mutações são frequentemente classificadas em dois tipos: 
� Neutras: a cadeia polipeptídica produzida a partir do gene mutado ainda é funcional (quando 
ocorrem mutações silenciosas ou sinônimas) 
� Funcionais: uma nova proteína é criada, representando uma modificação funcional no gene. 
Modificações em função causadas por mutação podem provocar ganhos ou perdas. Quando 
representam ganhos, criam um fenótipo novo. Às vezes, o novo tipo não causa problemas, como 
uma coloração nova para os olhos. Em outros casos, o novo tipo é deletério, normalmente 
dominante, uma vez que o gene produz uma proteína nova que faz alguma coisa. 
Se a mutação fizer com que o gene pare de funcionar ou altere muito a função normal do gene, 
é considerada como uma mutação de perda de função . Todas as mutações sem sentido 
(aquelas que adicionam um códon stop no meio da sequência) causam perda de função, mas 
nem todas as mutações de perda de função resultam de mutações sem sentido. A proteína pode 
ficar inútil mesmo se nenhum stop Códon for adicionado. Inserções e deleções podem fazer com 
que uma proteína perca suas funções porque causam alterações na matriz de leitura. Na maior 
parte das vezes, estas novas proteínas são inúteis e não funcionais. Os alelos produzidos por 
este tipo de mutação em geral são recessivos, uma vez que o alelo normal, não mutado, ainda 
produz o produto, em geral suficiente para compensar a falta do alelo mutado. Mutações de 
perda de função só são detectadas quando uma pessoa é homozigota para a mutação e não 
produz a proteína. 
 
 
Opções de Reparo do DNA 
Mutações em nosso DNA (eucariotos) podem ser reparadas de duas maneiras: 
� Reparo de mal pareamento (mismatch repair): Bases incorretas são encontradas, removidas e 
substituídas pela base correta, complementar à base presente na outra fita. Na maior parte das 
vezes, a DNA polimerase, a enzima que faz a nova fita, imediatamente detecta bases mal 
pareadas e repara o erro ainda durante a replicação. Mas se uma base errada for colocada de 
outra maneira (escorregões na fita, por exemplo), uma série de enzimas que constantemente 
revisa a dupla hélice para detectar falhas de estrutura, retira a base errada, e, utilizando a fita 
molde como guia, insere a base correta. 
� Reparo direto: bases que foram modificadas de alguma maneira (formas alternativas que 
podem provocar mal pareamento) são convertidas à sua forma original. Enzimas de reparo 
direto simplesmente retiram os átomos que não pertencem originalmente a uma determinada 
base, fazendo com que voltem à forma original. 
� Reparo por excisão de bases: Excisão de bases ou de nucleotídeos funcionam da mesma 
maneira. A excisão de bases ocorre quando uma base errada (como uma uracila) é encontrada. 
Enzimas especializadas reconhecem o dano, e a base é retirada e substituída pela base correta. 
� Reparo por excisão de nucleotídeos: O nucleotídeo inteiro é retirado. Quando agentes 
intercalantes ou dímeros distorcem a dupla-hélice, o reparo por excisão de nucleotídeos retira 
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os nucleotídeos errados removendo o dano. A DNA polimerase resintetisa o trecho em reparo e 
a DNA ligase sela a quebra, completando o processo. 
Existem sistemas de proteção ao DNA que atuam antes que o dano ocorra. Um exemplo disso é a 
neutralização de radicais livres, que impedem sua ação contra o DNA. Outros sistemas, como o 
reparo de mal pareamento, ocorre durante a duplicação do DNA. Nestes sistemas, a própria DNA 
polimerase reconhece os erros e os repara imediatamente. 
No entanto, existem sistemas pós replicação. Num pareamento entre C e T, por exemplo, como o 
seu sistema enzimático sabe qual das duas bases é a incorreta se ambas são bases que existem no 
seu DNA? Para que isso ocorra, o sistema deve reconhecer qual é a fita molde e qual a fita nova 
após o término da replicação. Isso só é possível porque, depois de copiada, a fita é metilada. Só que 
este processo é lento, o que significa que logo após a duplicação somente a fita molde está metilada 
e a fita nova, não. Com isso, o sistema reconhece a fita molde e modifica apenas a fita nova. 
 
 
Bibliografia: 
Genetics for Dummies, 2005 – Tara Robinson. 
Essential Genetics, 2006. Hartl and Jones.