Herança Mendeliana e Consanguinidade

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Craniossinostose; 
Recuo do terço médio da face; 
Sindactilia de mãos e pés. 
Outras alterações que também podem estar 
presentes na Síndrome de Apert: 
fenda palatal; 
alterações cardíacas; 
atresia pulmonar *; 
fístula traqueoesofageal; 
estenose pilórica; 
rins policísticos; 
útero bicornado; 
hidrocefalia; 
otites de repetição; 
apnéa do sono; 
acne severa; 
palato ogival; 
problemas oculares; 
macroglossia 
Atresia Pulmonar é uma doença cardíaca 
congênita rara, com circulação ducto- dependente 
necessitando, na maioria dos casos, de tratamento 
clínico cirúrgico ao nascimento, visando à melhora 
do fluxo pulmonar para manutenção da vida. 
GENETICISTA MÉDICO 
HISTÓRIA FAMILIAL 
Etapa fundamental na análise de qualquer distúrbio, haja 
ou não uma etiologia genética cohecida 
 
É importante para: 
-Diagnóstico 
- Revelar se um disturbio é genético 
- Variedade da expressão da doença 
- Esclarecer o padrão de herança 
- Estimar o risco de recorrência para outros familiares 
GENETICISTA MÉDICO 
 
A HISTÓRIA FAMILIAL adequada deve incluir: 
- Informações sobre os parentes nos vários ramos da 
família (avós, tios, irmãos, primos, etc) 
- Grau de parentesco  1º., 2º., 3º. Grau etc. 
- Nomes, idades, Falecimentos 
- Mortes precoses de lactantes 
- Partos de natimortos 
- Abortos espontâneos 
- História Gestacional da mãe 
- Idade com que o probando (ou consulente) falou pela 
primeira vez 
- Idade com que sentou e andou 
- Consanguinidade dos pais 
- Antecedentes geográficos e étnicos 
A construção de heredogramas 
• A informação obtida 
de famílias através do 
ato da averiguação é 
registrada na forma de 
heredogramas 
(pedigrees) 
obedecendo sinais e 
símbolos padrões. 
FATORES QUE AFETAM OS PADRÕES DO HEREDOGRAMA 
 
 
- Família de pequeno tamanho 
- Mutação nova 
- Dificuldades diagnósticas devida a uma expressão ausente 
ou variável do gene implicado 
- Efeitos possíveis de outros genes e do ambiente sobre a 
expressão gênica (interação) 
- Falta de informações precisas sobre a presença do 
distúrbio em parentes ou sobre as relações familiares 
TERMINOLOGIA 
 
 
- O membro através do qual uma família com um distúrbio 
genético é considerada pela primeira vez (averiguada) é o 
PROBANDO (ou PROPÓSITO), ou se afetado, pode ser chamado 
como CASO-ÍNDICE. 
- Os irmãos e as irmãs formam a IRMANDADE 
- Os casais aparentados por descendência são 
CONSANGUÍNEOS 
- Se houver apenas um membro afetado na família  CASO 
ÍSOLADO 
- Se advém de mutação nova  ESPORÁDICO 
Herança 
 Monogênica 
Autossômica Ligada ao X 
Multifatorial Mitocondrial 
Herança 
 Mendeliana 
Autossômica 
Dominante 
Recessivo 
Ligada ao X 
Multifatorial Mitocondrial 
Herança 
 Mendeliana 
Autossômica 
Dominante 
Recessivo 
Ligada ao X 
Multifatorial Mitocondrial 
21 
Autossômica 
Ligada ao sexo 
Herança monogênica 
• Autossômica 
Dominante 
Recessiva 
21 
Herança monogênica 
Herança autossômica dominante 
1. O fenótipo aparece em todas as 
gerações, e toda pessoa afetada 
tem um genitor afetado. 
2. Qualquer filho de genitor 
afetado tem um risco de 50% de 
herdar o fenótipo. 
3. Familiares fenotipicamente 
normais não transmitem o 
fenótipo para seus filhos. 
4. Homens e mulheres têm a 
mesma probabilidade de 
transmitir o fenótipo aos filhos 
de ambos os sexos. 
 A Coréia de Huntington 
• Demência progressiva 
• Movimentos coréicos 
• Manifestação = 5ª. Década de vida 
• Incidência: 4 a 8 afetados/100.000 hab 
• Herança Autossômica Dominante (Clínica Homozigoto=Heterozigoto) 
• Localização do gene: 4p16 
• Doença neurológica e mental intensa, particulamente aflitiva porque o 
início costuma ocorrer após os anos reprodutivos 
• Mutação: repetição de trinucleotídeos (CAG – expandidas de 36 a 100 
cópias) 
• Quanto > no. de repetições < idade de início da doença 
• Genitor: Pai < idade de início Mãe> idade de início 
• Nancy Weber examina a extensa genealogia obtida na Venezuela de famílias com Coréia de 
Huntington, doença autossômica dominante, neurodegenerativa, que envolve movimentos 
involuntários e demência progressiva. Gene mapeado em 4p16. São mais de 18000 
indivíduos estudados de mais de 80 irmandades. 
Manifestação tardia 
• A idade é um fator 
relevante em algumas 
doenças como a 
Coréia de Huntington. 
Em geral a 
manifestação é tardia. 
 
Outros fenótipos autossômicos dominantes: 
polidactilia e bico-de-viúva 
 Autossômico Dominante 
 Tecido conjuntivo muito elástico 
 Mutações: gene do cromossomo 15 que codifica a fibrilina, componente 
importante das microfibrilas (encontrada na aorta, cristalino, etc.) 
 Causa problemas: oculares, esquelético e cardiovasculares, 
aracnodactilia, peito de pombo, etc. 
Dedos largos, como de aranha 
(aracnodactilia). 
Escoliose 
 Herança Autossômica 
Dominante 
 Expressividade variável 
 Mais de 50% casos  mutação 
Nova 
 Clínica: Manchas café-com-leite, 
tumores cutâneos fibromatosos, 
nódulos de Lisch na íris, risco de 
tumores malignos 
 Incidência: 1/3.000-5.000 
 Penetrância: completa 
 Expressividade: variável 
 A Neurofibromatose: um exemplo de 
expressividade variável 
Expressividade variável 
• É o grau de expressão do 
fenótipo. Quando a 
manifestação de um 
fenótipo difere em 
indivíduos que 
apresentam o mesmo 
genótipo diz-se que o 
fenótipo tem 
expressividade variável. 
Mesmo Genótipo ≠ Diferentes Fenótipos 
Penetrância incompleta 
• Penetrância de um gene é a % 
de indivíduos com um certo 
genótipo que manifestam o 
fenótipo. Alguns genes tem 
100% de penetrância (gene 
para Coréia de Huntington). 
Herança autossômica dominante 
RESUMO 
1. O Fenótipo aparece em todas as gerações e toda pessoa afetada tem um 
genitor afetado 
 Exceções: Mutação nova em um gameta de um genitor fenotipicamente 
normal; exceções aparentes mas não reais, nas quais o distúrbio não se 
expressa (não penetrante) ou se expressa muito levemente em uma pessoa 
que herdou o gene responsável 
 
2. Qualquer filho de genitor afetado tem um risco de 50% de herdar o caráter, o 
outro genitor é fenotipicamente normal 
 
3. Familiares fenotipicamente normais não transmitem o fenótipo para seus 
filhos 
 
4. Homens e mulheres têm a mesma probabilidade de transmitir o fenótipo aos 
filhos de ambos os sexos 
Herança 
 Mendeliana 
Autossômica 
Dominante 
Recessivo 
Ligada ao X 
Multifatorial Mitocondrial 
Herança autossômica recessiva 
• O pai e a mãe dos afetados quase 
nunca têm a anomalia. 
• A anomalia afeta indivíduos de ambos 
os sexos na mesma proporção. 
• Os genitores de um afetado têm 
probabilidade de 25% de gerar outro 
filho afetado. 
• De um casal de afetados nascem 
apenas filhos afetados, enquanto que 
de casais constituídos de um afetado e 
outro normal nascem, em geral, 
indivíduos normais. 
• A proporção de casais consangüíneos 
entre os genitores de afetados é mais 
alta do que da população. 
 
O padrão de herança 
autossômico recessivo 
• Em geral, os progenitores são 
normais e heterozigotos. 
 Riscos 
 Portadores Aa x Aa 25% AA; 50% Aa; 25% aa 
 Portador x afetado 50% Aa; 50% aa 
 Afetados 100% aa 
 
O albinismo 
A consangüinidade e as doenças autossômicas 
recessivas: homozigose por origem comum (hoc) 
Herança autossômica recessivo 
RESUMO 
1. Um fenótipo autossomico recessivo, caso apareça em mais de um membro deuma família, é encontrada tipicamente apenas na irmandade do probando, 
não nos pais, filhos e outros parentes 
2. O risco de recorrência para cada irmão do probando é 25% 
3. Os pais do indivíduo afetado em alguns casos são consanguíneos. Isso é 
especialemente provável se o gene responsável pela afecção for raro na 
população 
4. Ambos os sexos tem a mesma probabilidade de ser afetados 
Herança 
 Monogênica 
Autossômica Ligada ao X 
Multifatorial Mitocondrial 
Herança 
 Monogênica 
Autossômica Ligada ao X 
Dominante 
Recessivo 
Multifatorial Mitocondrial 
Herança monogênica ligada ao sexo 
Homozigota Hemizigoto 
Heterozigora 
Herança Ligada ao cromossomo X 
• Inativação do cromossomo X 
– Mulheres apresentam um dos cromossomos X inativo 
(corpúsculo de Barr) 
– Compensação de dosagem 
– Mulheres são mosaicos de cromossomo X inativos 
• Metade das células tem o cromossomo X de origem 
paterna inativa e a outra metade tem o cromossomo 
X de origem materna inativa 
 
Herança 
 Monogênica 
Autossômica Ligada ao X 
Dominante 
Recessivo 
Multifatorial Mitocondrial 
Herança dominante ligada ao X 
• Dominante 
– Há mais mulheres afetadas do que homens afetados 
– Os homens afetados tem 100% de suas filhas também 
afetadas, mas 100% de seus filhos do sexo masculino são 
NORMAIS; já as mulheres afetadas podem ter 50% de seus 
filhos de ambos os sexos também afetados 
Herança dominante ligada ao X 
1. Os homens afetados 
com companheiras 
normais não têm filho 
afetado e todas as filhas 
serão portadoras. 
2. Os filhos de ambos os 
sexos de portadores 
possuem um risco de 
50% de herdar o 
fenótipo. 
 
Hipertricose: um exemplo de herança 
ligada ao X dominante 
• A hipertricose 
generalizada pode ser 
causada pela mutação 
de um gene localizado 
no cromossomo X. O 
fenótipo é dominante. 
Deficiências mentais 
 
Síndrome de Rett 
Síndrome do Frágil X 
 
 
Raquitismo Hipofosfatêmico  aumentam a excreção de 
PO43- e reduzem a mineralização óssea 
Herança 
 Monogênica 
Autossômica Ligada ao X 
Dominante 
Recessivo 
Multifatorial Mitocondrial 
 Ligada ao sexo 
 Não se distribui igualmente nos dois sexos 
 Não há transmissão direta de homem para homem 
 
 Recessiva 
 Há mais homens afetados do que mulheres afetadas 
 É transmitida por um homem afetado, por intermédio de 
todas suas filhas (que são apenas portadoras do gene), para 
50% de seus netos do sexo masculino; portanto, os homens 
afetados são aparentados pelas mulheres heterozigotas 
 Os homens afetados geralmente tem filhos normais (de 
ambos sexos) 
Herança recessiva ligada ao sexo 
Passará o X para as 
filhas 
O padrão de transmissão da herança 
ligada ao X recessiva 
Filhas portadoras Filho e filha 
portadores 
Transmissão Paterna Transmissão Materna 
 A hemofilia A 
• Distúrbio recessivo ligado ao X 
clássico. É um distúrbio da 
coagulação caracterizado por 
tempo de sangramento 
prolongado. Causado por 
mutações no gene que codifica 
o fator VIII, componente da 
cascata da coagulação. A 
deficiência do fator VIII resulta 
numa formação defeituosa de 
fibrina, comprometendo a 
capacidade de coagulação. 
• Gene: Xq28 
Genealogia da Rainha Vitória 
 O daltonismo 
• A mutação genética que provoca o 
daltonismo sobreviveu pela 
vantagem dada aos daltônicos ao 
longo da história evolutiva. Essa 
vantagem advém, sobretudo, do 
fato de os portadores desses genes 
possuirem uma melhor capacidade 
de visão noturna, bem como maior 
capacidade de reconhecerem 
elementos semi-ocultos, como 
animais ou pessoas disfarçadas 
pela sua camuflagem. 
• Estima-se que 8% dos homens 
sejam afetados contra apenas 1 % 
das mulheres. 
A distrofia muscular de Duchenne 
• Incidência: 
1/3.500 
nascimentos 
• Uma das mais comuns 
formas da doença, a 
DMD é também a mais 
grave. É importante 
ressaltar que em 2/3 dos 
casos a mutação é 
adquirida da mãe e em 
1/3, ocorre um erro 
genético, uma mutação 
nova quando a criança foi 
gerada. 
 
 
A manobra de Gowers 
• Os sintomas da DMD podem 
ser observados entre os 3 e 
5 anos de idade: quedas 
freqüentes, dificuldades 
para subir escadas, correr, 
levantar-se do chão. 
• Nessa última situação, o 
indivíduo afetado pelas 
DMD faz um movimento de 
rolamento do corpo, 
ajoelha-se, apoia-se no 
chão com a extensão dos 
dois antebraços e levanta-
se com dificuldade após 
colocar as mãos sobre os 
joelhos. Esta manobra é 
conhecida como sinal de 
Gowers. 
CONSANGUINIDADE 
 É um tipo de acasalamento preferencial onde os indivíduos que se 
casam possuem algum grau de parentesco genético. 
 O efeito da consangüinidade é alterar as freqüências genotípicas da 
população sem modificar as freqüências gênicas. 
 Cálculo de Risco 
 Qual o risco de nascer na população humana uma 
criança afetada de uma doença autossômica recessiva 
se: 
a) A freqüência do alelo recessivo for de 50%? 
b) A freqüência do alelo recessivo for de 25%? 
c) A freqüência do alelo recessivo for de 0,01? 
d) A consangüinidade aumenta ou diminui o risco? Por 
quê? 
CONSANGÜINIDADE 
 A consangüinidade é importante, pois 
aumenta a probabilidade de homozigose, 
elevando o risco de anomalias devidas a genes 
recessivos. 
A endogamia: 
• Endogamia é um sistema em que os acasalamentos se dão entre 
indivíduos aparentados, relacionados pela ascendência, ou seja, é a 
união de indivíduos mais aparentados do que a média da 
população. 
• Aumenta as chances de expressão de genes recessivos deletérios 
COEFICIENTE DE PARENTESCO (R) 
 O coeficiente de parentesco genético entre dois 
indivíduos é uma medida da correlação genética entre 
eles, sendo simbolizado pela letra “r”. 
 Na realidade expressa a probabilidade de dois 
indivíduos terem genes idênticos, herdados de 
ancestrais comuns. 
EXEMPLO 
1 2 
4 
6 5 
3 
Calcular o coeficiente de parentesco (r) entre os primos 5 e 6 
RESOLUÇÃO 
 Probabilidade do alelo a ser transmitido pelo ancestral 1 para os primos 5 
e 6: 
 1 3  5 e 1 4  6 
 
 
 Probabilidade do alelo a ser transmitido pelo 
ancestral 2 para os primos 5 e 6: 
 2 3  5 e 2 4  6 
16
1
2
1
2
1
.
2
1
4







2
1
.
2
1
x 16
1
2
1
2
1
.
2
1
4







2
1
.
2
1 x 
RESOLUÇÃO 
 Probabilidade do alelo a ter sido 
transmitido por um ou outro ancestral 
comum aos dois primos (5 e 6): 
 
 
    8 
1 
16 
1 
16 
1 
2 
1 
2 
1 
r 
4 4 
 +   
 
 
 
+  
 
 
 
 
CONCLUSÃO 
 
 Visto que o valor 12,5% é a probabilidade 
de dois primos em primeiro grau herdarem o 
mesmo alelo de ancestrais comuns, pode-se 
dizer que o coeficiente de parentesco de 
primos em primeiro grau é 12,50% ou r 
=12,50% 
FÓRMULA DE CÁLCULO 
 A indicação do cálculo do coeficiente de 
parentesco pode ser resumida pela fórmula 
 , onde N é o número de gerações 
(passos genéticos) que unem dois parentes 
genéticos a um ancestral comum. 
 N(0,5)r
COEFICIENTE DE ENDOGAMIA (F) 
 É a probabilidade de um indivíduo ser 
Homozigoto de um gene qualquer presente 
em seus ancestrais comuns. É simbolizado 
por F. 
1
2
1






 nF
EXERCÍCIO 
F 
1
16
r 
1
8
FIM