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Mutação A base genética das doenças humanas

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A mutação é a fonte básica de toda variabilidade genética, fornecendo a 
matéria-prima para a evolução 
Mutação: Bom ou Ruim? 
Todos os indivíduos de uma espécie têm os mesmos genes, 
mas com variações 
Definição: MUTAÇÃO 
• Qualquer alteração permanente no DNA, 
isto é, uma alteração da seqüência de 
nucleotídeos ou arranjo do DNA no 
genoma. 
• É o processo pelo qual os genes mudam de 
uma forma alélica para outra. 
Gênica 
Cromossômica 
Espontânea 
Induzida 
Somática 
Germinativa 
Pequenos ou 
Grandes Segmentos 
Mutações Gênicas 
Substituições de 
Nucleotídeos 
(Mutação de Ponto) 
Deleções Inserções 
Silenciosa Sentido Trocado Sem Sentido 
Pequenos ou 
Grandes Segmentos 
Silenciosa Sentido Trocado Sem Sentido 
Mutações Gênicas 
Substituições de 
Nucleotídeos 
(Mutação de Ponto) 
Deleções Inserções 
Substituição de nucleotídeos 
• Mutação mais freqüente 
• Classificação Geral 
 Transições: AG, CT (63%) 
 Transversões: purina  pirimidina (37%) 
A – T T – A 
C – G G – C 
A – T T – A 
 
C – G G – C 
Transição 
Transversão 
Substituição 
 
TRANSIÇÃO a substituição de uma purina por outra purina, ou de 
uma pirimidina por outra pirimidina do mesmo lado da fita; 
 A-T → G-C 
 
 
 
 
 
TRANSVERSÃO a substituição de uma purina por uma pirimidina ou 
vice-versa do mesmo lado da fita 
 A-T → C-G or T-A 
Tautomeria 
Temporaria 
Leitura volta 
ao normal 
Bases Tautoméricas 
Forma imino 
Forma imino 
Forma enol 
Forma enol 
Qual o efeito da mutação sobre o 
fenótipo? 
Pequenos ou 
Grandes Segmentos 
Silenciosa Sentido Trocado Sem Sentido 
Mutações Gênicas 
Substituições de 
Nucleotídeos 
(Mutação de Ponto) 
Deleções Inserções 
Mutação silenciosa 
• não há troca de aminoácido 
 
THE FAT CAT ATE THE RAT 
Sequência Selvagem 
Sequência Mutada 
THE FaT CAT ATE THE RAT 
Pequenos ou 
Grandes Segmentos 
Silenciosa Sentido Trocado Sem Sentido 
Mutações Gênicas 
Substituições de 
Nucleotídeos 
(Mutação de Ponto) 
Deleções Inserções 
 
SUBSTITUIÇÃO DE AMINOÁCIDO 
• efeito depende do impacto sobre a função da proteína 
 
 
• enzima: afeta sítio ativo? 
• proteína estrutural: afeta ligações estruturais? 
 
 
 
Se a função da proteína é afetada, surge a variação no fenótipo: 
cor de olhos, grupo sanguíneo, hemofilia, fenilcetonúria... 
Sentido Trocado  afeta a trinca, mas mantém o 
quadro de leitura da proteína 
THE FAT CAT ATE THE RAT 
Sequência Selvagem 
Sequência Mutada 
THE BAT CAT ATE THE RAT 
• Códon especifica um aminoácido diferente e não 
funcional 
• Ex.: anemia falciforme (hemoglobina falcêmica Hb S) 
MUTAÇÃO MISSENSE (sentido trocado) 
Anemia falciforme 
• Consequências: Hemácias adquirem forma de 
foice sob baixas condições de oxigênio 
• Anemia, atraso no crescimento, 
esplenomegalia, infecções repetitivas... 
 
Anemia falciforme 
• Heterozigotos: são normais clinicamente, 
porém, hemácias sofrem afoiçamento. 
• África: 25% heterozigotos  frequência alta 
devido a maior resistência dos heterozigotos 
à malária (mais adaptados do que os dois 
homozigotos) 
Mutações Gênicas 
Substituições de 
Nucleotídeos 
(Mutação de Ponto) 
Deleções Inserções 
Pequenos ou 
Grandes Segmentos 
Silenciosa Sentido Trocado Sem Sentido 
Sem Sentido  afeta a trinca e gera um código de 
parada prematuro  proteína truncada 
THE FAT CAT ATE THE RAT 
Sequência Selvagem 
Sequência Mutada 
THE FAT ……………………….. 
Neurofibromatose tipo 1 (NF1) – 17q11.2 
 Neurofibromatose 
 Herança Autossômica Dominante 
 Expressividade variável 
 Mais de 50% casos  mutação Nova 
 Clínica: Manchas café-com-leite, tumores 
cutâneos fibromatosos, nódulos de Lisch na 
íris, risco de tumores malignos 
 Incidência: 1/3.000-5.000 
 Penetrância: completa 
 Expressividade: variável 
Mutações Gênicas 
Substituições de 
Nucleotídeos 
(Mutação de Ponto) 
Deleções Inserções 
Silenciosa Sentido Trocado Sem Sentido 
Pequenos ou 
Grandes Segmentos 
Mutações Gênicas 
Substituições de 
Nucleotídeos 
(Mutação de Ponto) 
Deleções Inserções 
Silenciosa Sentido Trocado Sem Sentido 
Pequenos ou 
Grandes Segmentos 
Deleção 
THE FAT CAT ATE THE RAT 
Sequência Selvagem 
Sequência Mutada 
THE -ATC ATA TET HER AT 
Mutações Gênicas 
Substituições de 
Nucleotídeos 
(Mutação de Ponto) 
Deleções Inserções 
Pequenos ou 
Grandes Segmentos 
Silenciosa Sentido Trocado Sem Sentido 
Inserção 
THE FAT CAT ATE THE RAT 
Sequência Selvagem 
Sequência Mutada 
THE FAA TCA TAT ETH ERA T 
Expansão de Repetição 
THE FAT CAT ATE THE RAT 
Sequência Selvagem 
Sequência Mutada 
THE FAT FAT FAT FAT CAT ATE THE 
RAT 
CONSEQUÊNCIAS DA INSERÇÃO E DELEÇÃO 
 
 Alteração do Quadro de Leitura 
• Alteram o quadro de leitura 
• O número de bases inseridas ou deletadas não é multiplo de 3. 
 EXON 1 INTRON 1 EXON 2 
 RNA m maduro 
produto selvagem 
produto mutante 
 EXON 1 INTRON 1 EXON 2 
 RNA m 
 maduro 
proteína 
proteína 
Mutações “RNA splicing” 
Mutações “RNA splicing” 
• Hexoaminidase A 
• Pré mRMA  mRNA 
sítios de splicing: 5’ GT-----AG 3’ 
 (doador) (aceptor) 
• Spliceossomo 
BASE MOLECULAR E 
BIOQUÍMICA DAS DOENÇAS 
GENÉTICAS 
• Mutação  proteína alterada  função 
anormal  doença 
Gênica 
Cromossômica 
Espontânea 
Induzida 
Somática 
Germinativa 
Gênica 
Cromossômica 
Espontânea 
Induzida 
Somática 
Germinativa 
Gênica 
Cromossômica 
Espontânea 
Induzida 
Somática 
Germinativa 
● As mutações podem ocorrer espontaneamente na 
Natureza ou serem induzidas por exposição a 
agentes físicos e químicos (agentes mutagénicos) 
 
● Agentes 
mutagénicos 
 
Físicos - raios X, radiação alfa, 
beta e gama e raios ultravioleta 
 
Químicos - colquicina, gás 
mostarda, nitrosaminas, 
constituintes do fumo do tabaco, 
etc. 
Acidentes Radioativos 
Mutação por Radiação 
Radiação não-ionizante → não possui energia suficiente para 
induzir ionizações. 
 são absorvidos por purinas e pirimidinas (tornando-se mais 
reativas). 
multicelulares → atingem apenas camadas de células 
superficiais. 
 unicelulares → potente agente mutagênico 
 Formação de hidratos de pirimidina e dímeros de pirimidinas. 
Gênica 
Cromossômica 
Espontânea 
Induzida 
Somática 
Germinativa 
REPARO DE DNA 
SÉRIE DE 
MECANISMOS QUE 
AJUDAM A MANTER 
A INTEGRIDADE DO 
GENOMA 
Reparação do DNA 
Tipos de Reparação do DNA 
1. Reparação por fotorreatividade enzimática 
 
2. Reparação de bases alteradas 
 
3. Reparação por excisão de base 
 
4. Reparação por excisão de nucleotídeos 
 
5. Reparação de bases malpareadas 
 
6. Sistema de reparação por resgate 
Reparo por excisão 
 
 
• A remoção de uma base defeituosa (ou não habitual) 
pode ocorrer a partir da: 
 
• clivagem da ligação base-açúcar (excisão de base) 
 
• incisão endonucleolítica nos dois lados da lesão 
 
• liberação de nucleotídeos 
 
• preenchimento da região pela ação da DNA-polimerase 
eposterior ligação 
Reparo por excisão de bases 
• Remove-se somente a base nitrogenada 
mantendo-se a ligação fosfodiéster 
(formando o sítio AP). 
• Remove-se o nucleotídeo desfazendo-se 
a ligação fosfodiéster. Neste caso é 
necessária a DNA ligase 
• Reparo do paremamento errado: 
– Bases incorretas são encontradas, retiradas e substituídas 
pela base correta complementar. (DNA polimerase e 
outras enzimas que avaliam o DNA em busca de 
pareamentos incorretos) 
– Depende de metilação da fita mãe 
Em geral, depois que o DNA é duplicado, as fitas 
são metiladas. 
Com isso, o DNA recém replicado não é metilado, 
permitindo que os sistemas de reparo 
reconheçam a fita velha e a nova, reparando 
apenas a nova. 
FIM

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