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A mutação é a fonte básica de toda variabilidade genética, fornecendo a matéria-prima para a evolução Mutação: Bom ou Ruim? Todos os indivíduos de uma espécie têm os mesmos genes, mas com variações Definição: MUTAÇÃO • Qualquer alteração permanente no DNA, isto é, uma alteração da seqüência de nucleotídeos ou arranjo do DNA no genoma. • É o processo pelo qual os genes mudam de uma forma alélica para outra. Gênica Cromossômica Espontânea Induzida Somática Germinativa Pequenos ou Grandes Segmentos Mutações Gênicas Substituições de Nucleotídeos (Mutação de Ponto) Deleções Inserções Silenciosa Sentido Trocado Sem Sentido Pequenos ou Grandes Segmentos Silenciosa Sentido Trocado Sem Sentido Mutações Gênicas Substituições de Nucleotídeos (Mutação de Ponto) Deleções Inserções Substituição de nucleotídeos • Mutação mais freqüente • Classificação Geral Transições: AG, CT (63%) Transversões: purina pirimidina (37%) A – T T – A C – G G – C A – T T – A C – G G – C Transição Transversão Substituição TRANSIÇÃO a substituição de uma purina por outra purina, ou de uma pirimidina por outra pirimidina do mesmo lado da fita; A-T → G-C TRANSVERSÃO a substituição de uma purina por uma pirimidina ou vice-versa do mesmo lado da fita A-T → C-G or T-A Tautomeria Temporaria Leitura volta ao normal Bases Tautoméricas Forma imino Forma imino Forma enol Forma enol Qual o efeito da mutação sobre o fenótipo? Pequenos ou Grandes Segmentos Silenciosa Sentido Trocado Sem Sentido Mutações Gênicas Substituições de Nucleotídeos (Mutação de Ponto) Deleções Inserções Mutação silenciosa • não há troca de aminoácido THE FAT CAT ATE THE RAT Sequência Selvagem Sequência Mutada THE FaT CAT ATE THE RAT Pequenos ou Grandes Segmentos Silenciosa Sentido Trocado Sem Sentido Mutações Gênicas Substituições de Nucleotídeos (Mutação de Ponto) Deleções Inserções SUBSTITUIÇÃO DE AMINOÁCIDO • efeito depende do impacto sobre a função da proteína • enzima: afeta sítio ativo? • proteína estrutural: afeta ligações estruturais? Se a função da proteína é afetada, surge a variação no fenótipo: cor de olhos, grupo sanguíneo, hemofilia, fenilcetonúria... Sentido Trocado afeta a trinca, mas mantém o quadro de leitura da proteína THE FAT CAT ATE THE RAT Sequência Selvagem Sequência Mutada THE BAT CAT ATE THE RAT • Códon especifica um aminoácido diferente e não funcional • Ex.: anemia falciforme (hemoglobina falcêmica Hb S) MUTAÇÃO MISSENSE (sentido trocado) Anemia falciforme • Consequências: Hemácias adquirem forma de foice sob baixas condições de oxigênio • Anemia, atraso no crescimento, esplenomegalia, infecções repetitivas... Anemia falciforme • Heterozigotos: são normais clinicamente, porém, hemácias sofrem afoiçamento. • África: 25% heterozigotos frequência alta devido a maior resistência dos heterozigotos à malária (mais adaptados do que os dois homozigotos) Mutações Gênicas Substituições de Nucleotídeos (Mutação de Ponto) Deleções Inserções Pequenos ou Grandes Segmentos Silenciosa Sentido Trocado Sem Sentido Sem Sentido afeta a trinca e gera um código de parada prematuro proteína truncada THE FAT CAT ATE THE RAT Sequência Selvagem Sequência Mutada THE FAT ……………………….. Neurofibromatose tipo 1 (NF1) – 17q11.2 Neurofibromatose Herança Autossômica Dominante Expressividade variável Mais de 50% casos mutação Nova Clínica: Manchas café-com-leite, tumores cutâneos fibromatosos, nódulos de Lisch na íris, risco de tumores malignos Incidência: 1/3.000-5.000 Penetrância: completa Expressividade: variável Mutações Gênicas Substituições de Nucleotídeos (Mutação de Ponto) Deleções Inserções Silenciosa Sentido Trocado Sem Sentido Pequenos ou Grandes Segmentos Mutações Gênicas Substituições de Nucleotídeos (Mutação de Ponto) Deleções Inserções Silenciosa Sentido Trocado Sem Sentido Pequenos ou Grandes Segmentos Deleção THE FAT CAT ATE THE RAT Sequência Selvagem Sequência Mutada THE -ATC ATA TET HER AT Mutações Gênicas Substituições de Nucleotídeos (Mutação de Ponto) Deleções Inserções Pequenos ou Grandes Segmentos Silenciosa Sentido Trocado Sem Sentido Inserção THE FAT CAT ATE THE RAT Sequência Selvagem Sequência Mutada THE FAA TCA TAT ETH ERA T Expansão de Repetição THE FAT CAT ATE THE RAT Sequência Selvagem Sequência Mutada THE FAT FAT FAT FAT CAT ATE THE RAT CONSEQUÊNCIAS DA INSERÇÃO E DELEÇÃO Alteração do Quadro de Leitura • Alteram o quadro de leitura • O número de bases inseridas ou deletadas não é multiplo de 3. EXON 1 INTRON 1 EXON 2 RNA m maduro produto selvagem produto mutante EXON 1 INTRON 1 EXON 2 RNA m maduro proteína proteína Mutações “RNA splicing” Mutações “RNA splicing” • Hexoaminidase A • Pré mRMA mRNA sítios de splicing: 5’ GT-----AG 3’ (doador) (aceptor) • Spliceossomo BASE MOLECULAR E BIOQUÍMICA DAS DOENÇAS GENÉTICAS • Mutação proteína alterada função anormal doença Gênica Cromossômica Espontânea Induzida Somática Germinativa Gênica Cromossômica Espontânea Induzida Somática Germinativa Gênica Cromossômica Espontânea Induzida Somática Germinativa ● As mutações podem ocorrer espontaneamente na Natureza ou serem induzidas por exposição a agentes físicos e químicos (agentes mutagénicos) ● Agentes mutagénicos Físicos - raios X, radiação alfa, beta e gama e raios ultravioleta Químicos - colquicina, gás mostarda, nitrosaminas, constituintes do fumo do tabaco, etc. Acidentes Radioativos Mutação por Radiação Radiação não-ionizante → não possui energia suficiente para induzir ionizações. são absorvidos por purinas e pirimidinas (tornando-se mais reativas). multicelulares → atingem apenas camadas de células superficiais. unicelulares → potente agente mutagênico Formação de hidratos de pirimidina e dímeros de pirimidinas. Gênica Cromossômica Espontânea Induzida Somática Germinativa REPARO DE DNA SÉRIE DE MECANISMOS QUE AJUDAM A MANTER A INTEGRIDADE DO GENOMA Reparação do DNA Tipos de Reparação do DNA 1. Reparação por fotorreatividade enzimática 2. Reparação de bases alteradas 3. Reparação por excisão de base 4. Reparação por excisão de nucleotídeos 5. Reparação de bases malpareadas 6. Sistema de reparação por resgate Reparo por excisão • A remoção de uma base defeituosa (ou não habitual) pode ocorrer a partir da: • clivagem da ligação base-açúcar (excisão de base) • incisão endonucleolítica nos dois lados da lesão • liberação de nucleotídeos • preenchimento da região pela ação da DNA-polimerase eposterior ligação Reparo por excisão de bases • Remove-se somente a base nitrogenada mantendo-se a ligação fosfodiéster (formando o sítio AP). • Remove-se o nucleotídeo desfazendo-se a ligação fosfodiéster. Neste caso é necessária a DNA ligase • Reparo do paremamento errado: – Bases incorretas são encontradas, retiradas e substituídas pela base correta complementar. (DNA polimerase e outras enzimas que avaliam o DNA em busca de pareamentos incorretos) – Depende de metilação da fita mãe Em geral, depois que o DNA é duplicado, as fitas são metiladas. Com isso, o DNA recém replicado não é metilado, permitindo que os sistemas de reparo reconheçam a fita velha e a nova, reparando apenas a nova. FIM
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