TERAPIA FARMACOLÓGICA PARA HIPERCOLESTEROLEMIA E A DISLIPIDEMIA. pdf

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TERAPIA FARMACOLÓGICA PARA 
HIPERCOLESTEROLEMIA E A DISLIPIDEMIA 
UNIVERSIDADE FEDERAL DO PIAUÍ
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE – CCS
DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA E FARMACOLOGIA 
DISCIPLINA DE FARMACOLOGIA 
PROFESSOR DR. PAULO MARQUES DA SILVA CAVALCANTI
MATHEUS LEARA DO NASCIMENTO*
TERESINA 2017 
*Discente do curso de Medicina da Universidade Federal do Piauí
HIPERLIPIDEMIA
 Constitui uma importante causa de aterosclerose 
e de doenças induzidas por ela
 DCV relacionado em a aterosclerose: DECLÍNIO
 Reconhecimento da dislipidemia como fator de 
risco
 Inibidores da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A 
redutase – as estatinas
 Resinas de ligação aos ácidos biliares 
 Ácido nicotínico 
 Derivados do ácido fíbrico
 Inibidor de absorção do colesterol ezetimiba
Fonte: Google imagens
HIPERLIPIDEMIA
 Hipertrigliceridemia grave Terapia (pancreatite)
 É um fator de risco independente para o
desenvolvimento de DCV aterotrombótica?
 NÍVEIS MODERADOS
 Resistência à insulina, obesidade, hipertensão, etc
 Dislipidemia aterogênica
 LDL com depleção de lipídeo
Fonte: Google imagens
METABOLISMO DAS LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS
• LIPOPROTEÍNAS
• Macromoléculas que contém lipídeos e proteínas
• Colesterol livre e esterificado, triglicerídeos e 
fosfolipídeos
• Apolipoproteínas e apoproteínas
• Estabilidade estrutural
• Ligantes nas interações lipoproteína-receptor 
• Cofatores nos processos enzimáticos 
• Componentes mais insolúveis: centrais
• Componentes mais hidrossolúveis: superfície
Fonte: Google imagens
METABOLISMO DAS LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS
• QUILOMÍCRONS
• Ácidos graxos dos triglicerídeos e colesterol da dieta
• Vitaminas lipossolúveis (incorporadas)
• Maiores lipoproteínas plasmáticas
• Flutuabilidade
• 98-99% de gordura (desses, 85% de ácidos 
graxos de triglicerídeos dietéticos)
• Normolipidêmicos
• 3-6h após refeições com gordura
• 10-12h não há mais quilomícrons
Fonte: Google imagens
METABOLISMO DAS LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS
• FITOESTEROIS 
• Normalmente não são esterificados e incorporados 
aos quilomícrons
• Dois transportadores: ABCG5 e ABCG8
• Doença autossômica recessiva sitosterolemia
MUTAÇÃO
• RESULTADO: alta absorção de fitolesterois não 
secretam na bile 
• Acúmulo associado a xantomas tendíneo e 
subcutâneos
Fonte: Google imagens
METABOLISMO DAS LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS
• TRIGLICERÍDEOS 
• Regulada: diacilglicerol tranferase
• Transferidos: proteína microssômica de 
transferência de triglicerídeos (MTP)
__________________________________________
• Apolipoproteínas
• Células epiteliais intestinais: apoB-48, apoA-1 e 
apoA-1V
• Adquiridas da HDL: apoE e apoC- I, C-II e C-III
• ApoB-48 (CEI) vs apoB-100 (fígado)
• ApoB-100: VLDL, IDL, LDL
Fonte: Google imagens
METABOLISMO DAS LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS
• Colesterol da dieta
• Esterificado: colesterol aciltransferase (ACAT-2)
• Controlada no intestino e no fígado 
• Camundongos nocaute ACAT-2 não apresentam 
redução da suscetibilidade à aterosclerose
• Ducto torácico Superfície luminal capilar 
• Triglicerídeos não são hidrolisados pela LPL
• Interação quilomícron-LPL requer apoC-II
• Ausencia LPL funcional ou apoC-II impede hidrólise 
dos triglicerídeos em quilomícrons
• HIPERTRIGLICERIDEMIA GRAVE e PANCREATITE
• Síndrome de Quilomicronemia
Fonte: Google imagens
METABOLISMO DAS LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS
• [Quilomícrons] 
• DIETA
• Farmacos que afetam o metabolismo de 
quilomícrons
• Orlistat – inibe hidrólise de triglicerídeos 
dietéticos 
• Insulina em pacientes com diabetes melito tipo I 
• Fibratos – aumentam LPL
Fonte: Google imagens
METABOLISMO DAS LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS
• REMANESCENTES DE QUILOMÍCRONS
• Remoção Desprendem-se da superfície capilar
Sequestro: apoE + proteoglicanos de sulfato de 
heparan
Processamento: lipase hepática (HL)
= mais redução dos triglicerídeos 
• Remanescentes: apoE (captação)
• Interação LRP
• Hidrolise inicial
• Apoa-1 e fosfolipídeos HDL nascente (precursora)
• Remanescentes: não são precursores de LDL 
• Aumentam níveis plasmáticos de LDL
Fonte: Google imagens
METABOLISMO DAS LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS
• LIPOPROTEÍNAS DE DENSIDADE MUITO BAIXA
• Produzidas no fígado por aumento no fluxo de 
ácidos graxos livres e aumento na nova síntese de 
ácidos graxos pelo fígado 
• 40-100nM | Meia vida < 30 min 
• apoB-100p, apoE e as apoC-I, C-II e C-III
• VLDL plasmática LPL (leito capilar) 
• Remanescentes: IDL circulação 
• 40-60% depurados no plasma pelo fígado 
• LDL
• Praticamente todas das partículas de LDL derivam 
de VLDL
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METABOLISMO DAS LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS
• LIPOPROTEÍNAS DE BAIXA DENSIDADE
• LDL: meia vida de 1,5-2 dias 
• Indivíduos com hipertrigliceridemia
• Depuração: mediada primariamente por receptores 
de LDL
• Mutação do gene receptor do LDL 
• hipercolesterolemia autossômica dominante
• FÍGADO
• Tiroxina e estrogênio LDL-C
• Modificação dietética + tratamento farmacológico 
• Aumentam expressão dos receptores LDL hepáticos 
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METABOLISMO DAS LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS
• LIPOPROTEÍNAS DE ALTA DENSIDADE
• Metabolismo complexo 
• Apoa-I
• Mutações: deficiência de HDL 
• ATEROGÊNESE ACELERADA
• Superexpressão: aterogênese induzida
• Indicador reverso de risco de coronariopatias
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• MOBILIDADE ELETROFORÉTICA 
• HDL maduras: mobilidade alfa 
• LDL: mobilidade beta 
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METABOLISMO DAS LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS
• LIPOPROTEÍNAS DE ALTA DENSIDADE
• Transportador de membrana ABCA1 facilita a 
transferência de colesterol livre das células para as HDL
• ABCA1 defeituosa: redução de HDL 
• Doença de Tangier
• Superexpressão de ABCA11: niveis elevados de HDL 
e apoA-I
• Redução da suscetibilidade de aterosclerose 
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COLESTEROL 
LIVRE 
ESTERIFICAÇÃO
LECTINA:COLESTEROL 
ACILTRANSFERASE
HDL3 ESTERIFICAÇÃO
LECTINA: COLESTEROL 
ACILTRANSFERASE
HDL2
HL (REGULAÇÃO E MODULAÇÃO: NÍVEIS DE HDL-C)
REGENERAÇÃO DE PARTÍCULAS HDL3 MENORES 
HDL
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REDUZEM CARDIOPATIAS
REDUZEM ATEROGÊNESE
ATIVIDADE ANTI-INFLAMATÓRIA
ATIVIDADE ANTIOXIDATIVA
ANTIAGREGANTE PLAQUETÁRIO
ANTICOAGULANTE
ATIVIDADE PRÓ-FIBRINOLÍTICA
HIPERLIPIDEMIA E ATEROSCLEROSE 
HIPERLIPIDEMIA E ATEROSCLEROSE 
• 1950-1999: Declínio de 59%
• Mortes por DCV em 2003: 36,6% do total de 
mortes nos EUA
• Maioria: aterosclerose 
• 82% indivíduos com idade superior a 65 anos
• 80% morreram no primeiro evento de 
cardiopatia 
• 50% dos homens e 64% das mulheres eram 
assintomáticos 
Fonte: Google imagens
BIOLOGIA DA PAREDE ARTERIAL E 
ESTABILIDADE DA PLACA
• Lesões que causam 60% ou menos de exclusão 
são responsáveis por mais de 2/3 dos eventos
• TERAPIA
• LESÕES ATEROSCLERÓTICAS
• Núcleo lipídico grande
• Inúmeros macrófagos
• Capuz fibroso pouco formado
= tendem à ruptura da placa e trombose aguda
• Redução de LDL-C Fonte: Google imagens
QUEM E QUANDO TRATAR? 
• SEXO
• Homens e mulheres
• Estatinas > reposição hormonal 
• Reposição hormonal: mais mortalidade 
por CP
• IDADE
• Homens: acima de 45 anos
• Mulheres: acima de 55 anos
• Idade > 70 anos: redução da 
mortalidade absoluta 
• Idade avançada não é motivo para 
deixar a terapia farmacológica 
• DOENÇA VASCULAR CEREBRAL
• Níveis de colesterolpossuem uma 
correlação positiva 
• HIPERTENSOS E FUMENTES
• Redução dos eventos coronarianos
• DIABETES MELITO TIPO 2
• Benefício significativo
• IAM ou revascularização
• Melhora a curto e longo prazo 
TRATAMENTO DE PACIENTES COM DIABETES 
MELITO TIPO 2
• Indicador independente de alto risco de CP
• MORTALIDADE 2-4 VEZES MAIOR 
• Controle da glicose: benefício mínimo
• Tratamento agressivo da dislipidemia (dieta, peso e fármacos)
• Dislipidemia diabética
• Triglicerídeos HDL-C CT e LDL-C
• ESTATINAS: redução da mortalidade
e prevenção de DCV
• SÍNDROME METABÓLICA 
• RISCO DE CP ASSOCIADO AO ESTADO PRÉ-DIABÉTICO 
RESISTENTE À INSULINA Fo
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TRATAMENTO DA HIPERTRIGLICERIDEMIA 
• Aumento do risco de CP: triglicerídeos > 150 mg/dL
• Perda de peso, exercício físico e restrição de álcool 
• Metas de LDL-C
• SE os triglicerídeos permanecerem acima de 200 mg/dL: estatinas ou niacina
• TERAPIA DE COMBINAÇÃO
• TRATAMENTO DOS BAIXOS NÍVEIS DE HDL-C 
• FATOR DE RISCO: CP prematura
• Indivíduos normais HDL-C < 40 mg/dL
= indivíduos com níveis elevados de colesterol 
• Tratamento: redução LDL-C
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TRATAMENTO DA HIPERTRIGLICERIDEMIA 
Fonte: Goodman & Gilman
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA DISLIPIDEMIA
• Agentes mais efetivos e mais bem tolerados
• Inibidores competitivos da HMG-CoA redutase
• ATORVASTATINA, SINVASTATINA E ROSUVASTATINA
• Reduz VLDL
• Elevar níveis de HDL-C
Fonte: Capa da revista Veja 
(16 de Junho de 2004)
ESTATINAS - HISTÓRICO
• 1976: Isoladas de um fungo (Penicillium citrinum)
• Brown e Goldstein: estatinas atuam mediante a 
inibição da HGM-Coa redutase
• Compactina: 1ª estudada em seres humanos 
=> mevastatina
• Alberts e colaboradores: lovastadina
• Levadura que cresce no arroz: monacolina K 
• INIBIDOR DA HGM-CoA REDUTASE 
Fonte: Google imagens
ESTATINAS – MECANISMO DE AÇÃO 
• Efeito principal: redução dos níveis de LDL
• Reduzem a conversão de HGM-CoA em mevalonato
• Inibem a síntese de colesterol 
• Aumento da expressão do gene do receptor de LDL
• SREBP ligadas à membrana são clivadas núcleo
• Fatores de transcrição ligam-se ao elemento de resposta 
ao esterol do gene receptor de LDL
= maior numero de receptores LDL na superfície dos 
hepatócitos 
• Podem diminuir a síntese de precursores de LDL
• VLDL e IDL
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ESTATINAS – MECANISMO DE AÇÃO 
• Redução dos triglicerídeos pelas estatinas
• Assemelha-se, percentualmente, à redução de LDL-C
• Efeito dobre HDL-C
• Pacientes com LDL-C elevado e HDL-C normal
• Uso de estatinas causa aumento de HDL-C, independente da dose
• Pacientes com níveis reduzidos de HDL-C
• Resultados diferem quanto aos efeitos 
• Sivastatina 80 mg aumenta HDL-C
• Área ainda pouco elucidada 
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ESTATINAS – MECANISMO DE AÇÃO 
• Efeito sobre os níveis de LDL-C 
• Reduzem de 20-55% dependendo da dose 
• Eficácia de redução de LDL-C é log-linear
• Ocorre redução em cerca de 6% a cada duplicação da dose 
• 7-10 dias: efeitos máximos sobre os níveis plasmáticos de colesterol 
• Outros efeitos cardioprotetores 
• Função endotelial
• Vasoconstrição/relaxamento
• Aumenta a produção endotelial de oxido nítrico 
• Estabilidade da placa 
• Importância: ruptura > estenose
• Inibem: infiltração de monócitos e secreção 
de melanoproteases F
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ESTATINAS – MECANISMO DE AÇÃO 
• Inibem proliferação de células musculares lisas e aumentam a apoptose 
• Modulam a celularidade da parede arterial 
• Retardam a hiperplasia e estenose ou enfraquecem o capuz fibroso e 
desestabiliza a lesão?
• Inflamação 
• Podem desempenhar um papel anti-inflamatório 
• Reduzem os níveis de PCR 
• OBESIDADE E RESISTÊNCIA À INSULINA?
• Oxidação das lipoproteínas 
• Reduzem a suscetibilidade das lipoproteínas à oxidação
tanto in vivo quanto ex vivo 
• Coagulação 
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ESTATINAS - ABSORÇÃO, METABOLISMO E EXCREÇÃO
• ABSORÇÃO PELO INTESTINO DELGADO
• Todas são administradas na forma de β-hidroxiácido
• Inibe HGM-CoA redutase
• Exceção: sinvastatina e lovastatina
• Lactonas inativas 
• Extensa captação hepática
• Biodisponibilidade de 5-30%
• Metabólitos de todas as estatinas exibem alguma
Atividade inibitória sobre a HGM-CoA resutase
• Dose oral [plasmáticas] 1-4 horas 
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ESTATINAS - ABSORÇÃO, METABOLISMO E EXCREÇÃO
• Meia-vida
• Compostos originais: 1-4h
• Atorvastatina e rosuvastatina: 20h 
• Sinvastatina: 12h 
• Fígado fezes 
• EFEITOS ADVERSOS E INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
• Hepatotoxicidade
• Rara, mas foram notificados ao FDA 30 casos
• Hepatite não alcoólica e hepatite C 
• Miopatia
• Principal efeito adverso 
• Risco aumenta proporcionalmente com a dose 
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ESTATINAS - ABSORÇÃO, METABOLISMO E EXCREÇÃO
• Interação estatina + fibrato
• Aumentam o risco 
• Genfibrozila
• Inibe captação de formas ativas das estatinas nos hepatócitos pela 
OATPB1
• Interfere na transformação da maioria das estatinas pela 
glicuronidases
• Fenofibrato
• Sinvastatina 
• Estatinas
• Alguns pacientes queixam-se de mialgias
• Vitamina D
• Gravidez
• Não devem tomar estatinas
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ESTATINAS - ABSORÇÃO, METABOLISMO E EXCREÇÃO
• Usos terapêuticos
• Dose inicial baixa recomendada: LDL-C 20-30% 
• Síntese hepática de colesterol: máxima entre 00h e 2h 
• Exceção: atorvastatina e rosuvastatina
• Doses iniciais
• Lovastatina
• 20 mg | refeição noturna |aumentada: 3-6 semanas | 80mg/dia
• Sinvastatina
• 20mg ao deitar | LDL-C > 45%: 40mg | máximo: 80mg/dia
• Pravastatina
• 20 ou 40mg | 80mg | ao deitar | combinação: AAS tamponado 
• Fluvastatina
• 20 ou 40 mg | máximo: 80 mg | hidroxiácido | ao deitar 
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ESTATINAS - ABSORÇÃO, METABOLISMO E EXCREÇÃO
• Atorvastina
• Longa meia –vida | dose inicial: 10 mg | máxima: 80 mg
• Combinação com bloqueadores dos canais de cálcio (alondipino)
• Hipertensão, angina e hipercolesrerolemia
• Rosuvastatina
• Doses que variam de 4-50 mg | meia vida de 20-30h 
• Pitavastina
• Disponível em doses que variam de 1-4 mg 
• Genfobrozila: reduz a depuração
• A escolha deve se basear na eficácia e no custo
• TRATAMENTO FARMACOLÓGICO EM TODA A VIDA 
• USO DAS ESTATINAS EM CRIANÇAS
• Hipercolesterolemia familiar heterozigota 
• Atorvastina, lovastatina e sinvastatina (11 anos) F
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SEQUESTRADORES DE ÁCIDOS BILIARES
• Colestiramina e colestipol
• Mais antigos e mais seguros
• 11-20 anos de idade
• Segundos agentes, quando a terapia com estatina não reduz os níveis 
de LDL-C o suficiente 
• (+) estatinas = dose submáximas
• Doses máximas
• Reduzem LDL-C em ate 25% efeitos colaterais GI
• Colesevelam
• Reduz LDL-C em 18% 
• Pediátricos e gestantes?
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SEQUESTRADORES DE ÁCIDOS BILIARES
• MECANISMO DE AÇÃO
• Cargas altamente positivas 
• Grande tamanho não são absorvidas fezes
• Normamente, 95% dos ácidos biliares são reabsorvidos 
CONSEQUÊNCIAS
Conteúdo hepático de colesterol declina 
Estimula receptores de LDL
Depuração de LDL-C
• Esfeito parcialmente compensado pela sínteseaumentada de 
colesterol provocada pela suprarregulação da HMG-CoA-resutase
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SEQUESTRADORES DE ÁCIDOS BILIARES
• EFEITO SOBRE OS NÍVEIS DE LIPOPROTEÍNA
• Redução depende da dose
• Doses máximas: reduzem LDL-C em até 25%
• EFEITOS COLATERAIS GI 
• Efeitos adversos e interações medicamentosas
• Seguras não sofrem absorção sistêmica 
• (+) cloreto acidose hiperclorêmica
• Hipertrigliciridemia grave – contraindicação 
• Colestiramina e colestipol – sensação arenosa desagradável 
• Distensão e dispepsia – reduzidos: suspensão em líquido várias 
horas antes da ingestão 
• Constipação – reduzida: ingestão adequada de água Fo
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SEQUESTRADORES DE ÁCIDOS BILIARES
• Colestiramina e colestipol interferem-no metabolismo 
• Tiazidas, furosemida, propranolol, l-tiroxina, digoxina, varfarina e algumas 
estatinas 
• Importante
• Resinas nunca devem ser tomadas na forma seca 
• Ideal: antes do desjejum e antes do jantar
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NIACINA
• Ácido nicotínico tratamento da dislipidemia
• Vitamina do complexo B conversão NAD ou NADP 
• Amida 
• Niacina ou amida podem ser administradas por via oral
• Niacina
• Aumenta HDL-C (30-40%)
• Reduz triglicerídeos (35-45%)
• Reduz LDL-C (20-30%)
• MECANISMO DE AÇÃO 
• Inibe a lipólise dos triglicerídeos pela lipase sensível a hormônios 
• reduz o transporte de ác. graxos livres para o fígado 
• Síntese de triglicerídeos Fo
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NIACINA
• Pode inibir a adenililciclase dos adipócitos 
• GPCR para niacina GPR109A, acoplado à proteína Gi
• Gi-adenililciclase reduz AMPc reduz a ativ. lipase sensível a hormônio
• Pode inibir a diacilglicerol acetiltransferase-2
• ABSORÇÃO, DESTINO E EXCREÇÃO
• Rubor, dispepsia, prurido na face 
• Rubor mediado por prostaglandinas
• Bebidas quentes e etanol 
• Hepatotoxicidade niveis séricos de transaminases e hiperglicemia
• Niacina regular (cristalina) reduz o rubor e prurido
• DIABETES MELITO HIPERGLICEMIA GRAVE 
• Eleva os níveis de ác. úrico e pode levar a um quadro de gota 
• Não deve ser tomada por mulheres grávidas Fo
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DERIVADOS DO ÁCIDO FÍBRICO 
• Mecanismo de ação ainda pouco elucidado
• Aumentam a depuração de VLDL 
• Hipertrigliceridemia leve (reduz TG até 50% e aumenta HDL-C em 15%)
• Segunda geração
• Reduzem VLDL em grau semelhante ao observado com a genfobrozila
• Meior tendência em diminuir LDL-C
• HIPERTRIGLICERIDEMIA GRAVE
• Mais eficientes quando tomados com uma refeição 
• 95% ligado à albumina 
• Excreção: urina, ligados a glicuronídeos
• Bem tolerados Fo
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EZETIMIBA
• Inibe a absorção do colesterol pelos enterócitos do intestino delgado 
• Reduz LDL-C (cerca de 20%)
• Reduz quilomícros reduz aterogênese
• Ações complementares àquelas das estatinas 
• ESTATINAS
• Inibem a biossíntese de colesterol 
• Aumenta a absorção de colesterol 
• EZETIMIBA
• Aumenta a biossíntese de colesterol 
• Inibe a absorção intestinal 
• Altamente insolúvel em água 
• Circulação enterro hepática fezes (70%) e urina (10%) 
• Reações alérgicas raras | gravidez? Fo
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REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
 Brunton, L.L. Goodman & Gilman: As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12ª ed. Rio de Janeiro: McGraw-
Hill, 2012
 M G Goldschmid, E Barrett-Connor, S L Edelstein, D L Wingard, B A Cohn, W H Herman: Dyslipidemia and
ischemic heart disease mortality among men and women with diabetes. 1994. American Heart Association.
ISSN 0009-7322
 Bo Isomaa, MD1 and cols. Cardiovascular Morbidity and Mortality Associated With the Metabolic Syndrome.
Diabetes Care 2001 Apr; 24(4): 683-689.
 Grundy SM, Cleeman JI, Merz CNB, et al. Implications of recent clinical trials for the national Cholesterol
Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation, 2004b, 110:227-239
 Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with
simvastatin in 20.536 high-risk individuals: A randomized placebo-controlled trial. Lancet, 2002, 360: 7-22
 Harry R. Davis Jr, Scott W. Altmann. Niemann–Pick C1 Like 1 (NPC1L1) an intestinal sterol transporter.
Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids. Volume 1791, Issue 7, July 2009,
Pages 679–683
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
 American Heart Association. Heart disease and stroke statistics--2010 update. 2010 Feb 23;121(7):e46-e215.
doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.192667. Epub 2009 Dec 17
 Christopher P. Cannon, M.D., Eugene Braunwald and cols. Intensive versus Moderate Lipid Lowering with
Statins after Acute Coronary Syndromes. Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy–
Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators N Engl J Med 2004; 350:1495-1504 April 8, 2004 DOI:
10.1056/NEJMoa040583
 Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment:
prospective meta-analysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins. The Lancet.
Volume 366, No. 9493, p1267–1278, 8 October 2005
 Robert J. Glynn, Sc.D. and cols. A Randomized Trial of Rosuvastatin in the Prevention of Venous
Thromboembolism. N Engl J Med 2009; 360:1851-1861. April 30, 2009. DOI: 10.1056/NEJMoa0900241