RESUMO LESÃO E MORTE CELULAR

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Ana Luíza Ingelbert - 3°P 2016.2 
Assunto: Lesão e Morte celular | PPG
LESÃO E MORTE CELULAR
A lesão e morte celular ocorrem quando as células são estressadas tão excessivamente que não são mais capazes de se adaptar. Então as células não conseguem mais manter a sua homeostase e perde suas funções especializadas. Hoje, sabe-se que os genes que controlam as funções são inativados nesse processo. 
Essas lesões podem ser:
Reversíveis – Acontece quando o estímulo for removido. Ocorre redução da fosforilação oxidativa, com consequente depleção do armazenamento de ATP e tumefação celular por causa da concentração de íons e do influxo de água. Pode haver alteração de organelas da célula também. Pode-se, assim, dizer que a célula volta a ativar os genes novamente. 
Morte celular - Existem dois tipos de morte celular: Apoptose e Necrose (que é sempre patológica). Na Necrose ocorre o rompimento das membranas e enzimas lisossômicas extravasam e digerem a célula. Na Apoptose o DNA e as proteínas celulares são lesados de modo irreparável e então a célula se suicida. Há uma dissolução nuclear, mas a integridade da membrana é mantida e ocorre remoção dos restos celulares. 
OBS.: A Necrose é sempre patológica, a Apoptose não é necessariamente patológica. 
 Primeiro alterações bioquímicas, depois estruturais, depois microscopia óptica e por fim macroscópica. 
Ex: Se as células cardíacas morrerem, tem índice elevado de troponina (comp bioquímico)
CAUSAS DAS LESÕES CELULARES:
Privação de Oxigênio (hipóxia): reduz a respiração oxidativa aeróbica. Essa hipóxia reduz o fluxo sanguíneo (isquemia), não oxigena bem o sangue, reduz o transporte de oxigênio do sangue – isso ocorre na anemia, envenenamento por monóxido de carbono ou na perda sanguínea. Além de ser importante para transcrição, produção de ATP, etc.
Agentes físicos: como os traumas mecânicos, extremos de temperatura (queimadura, frio profundo), radiação. 
Agentes químicos e drogas: sal e glicose em alta concentração podem causar perturbação do equilíbrio de eletrólitos. 
Agentes infecciosos: vírus e tênias, bactérias, etc.
Reações imunológicas: a doença autoimune e algumas reações à agentes externos também podem causar lesão celular e tecidual – as reações inflamatórias com alta concentração de radicais radioativos.
Defeitos genéticos: malformações na síndrome de Down e/ou redução do tempo das hemácias, como na anemia falciforme. Esses defeitos genéticos causam isso por defeito nas proteínas funcionais.
Desequilíbrios nutricionais: são os principais causadores. Um exemplo é a deficiência proteico-calórica (falta); excesso de colesterol causando entupimento dos vasos, causando arteriosclerose, obesidade, diabetes, câncer (excesso).
Agentes Físicos: 
Eletricidade: modifica o potencial elétrico e eleva a temperatura local.
Agentes Químicos: 
Ácidos para clareamento: ácido entra em contato com a gengiva e causa a lesão e morte das células epiteliais. 
Drogas lícitas e ilícitas: fazem metabolismo. Exemplo, metafetamina: droga por aspiração, causando perfuração da cavidade nasal.
Agentes Biológicos:
Cândida: fungo comensal (natural da cavidade oral) mas pode causar a doença quando há desequilíbrio no ecossistema oral. Por exemplo: diminuição do sistema imune e diminuição de bactérias que compõe o microambiente oral.
ALTERAÇÕES MORFOLÓGICAS
A primeira alteração é ao nível molecular ou bioquímico. As alterações de necrose levam mais tempo para se desenvolver do que a da lesão reversível. Necrose pode ser vista em até 4 a 12 horas após isquemia total.
Há uma alteração na membrana, causando deformidade até chegar o processo de morte, para que o sistema imune elimine os restos celulares. Na Apoptose, todos os componentes mantém a membrana e acontece uma “explosão” da célula para que tenha-se restos apoptóticos espalhados para os macrófagos residuais removerem. 
Componentes importantes para que os agentes comprometam a vida da espécie:
Membrana Plasmática (internas/citoplasmática): mantém os equilíbrios intra e extracelulares, regula entrada e saída. {bolhas, perca de vilosidades, apagamento}
Mitocôndria: gerando depleção de ATP, portanto, falta de energia. Ex. Cianeto impede a produção de energia. {aparece densidades amorfas}
Retículo Endoplasmático: pode ser destacado dos ribossomos e falhar na produção proteica. Ex. Presença de mielina intracitoplasmática. 
Núcleo: Controla a atividade da célula. Pode causar danos no DNA. Ex. Radicais reativos podem transferir energia para o núcleo e modificar ligações e provocar mutações, que podem não ser compatíveis com a vida. {pode haver degradação de componentes granulares e fibrilares}
MECANISMO DE LESÃO CELULAR
INTERFEREM NO MECANISMO DE LESÃO:
A resposta depende do tipo, duração e gravidade da lesão:
Pequenas doses de uma toxina ou breves períodos de isquemia causam lesão reversível; já altas doses e isquemia prolongada causam morte instantânea ou lenta lesão celular irreversível. 
As consequências da lesão dependem do tipo, estado e adaptabilidade da célula:
Umas células de músculos esqueléticos podem ser privadas de oxigênio e sofrer isquemia por muito mais tempo que as células do músculo cardíaco e ser, portanto, preservada. 
2 indivíduos podem reagir diferente à mesma toxina, por causa das variações genéticas que influenciam na conversão da substância para manter a integridade da célula. 
O estado da célula influencia. Uma célula hipertrófica responde pior que uma célula normal.
A lesão depende de qual componente bioquímico age em qual componente celular:
Os mais atingidos: mitocôndria, membrana celular e núcleo.
Qualquer estímulo pode causar múltiplos mecanismos interconectados que lesam as células:
Ex. Diminuição de O2 pode diminuir ATP, por causa da atividade da mitocôndria.
DEPLEÇÃO DE ATP
Pode estar associado à isquemia e lesão química (tóxica).
É produzida na Fosforilase Oxidativa e na Via Glicolítica. 
Pode causar: redução do suprimento de oxigênio, danos mitocondriais e ação de toxinas.
Efeitos da redução de 5% a 10% do ATP:
Atividade da bomba de Sódio e Potássio: provocando entrada acumulativa de Sódio na célula e difusão de Potássio para fora. A entrada de soluto causa a entrada de água (tumefação/inchada) e dilatação do Retículo Endoplasmático. 
Causa respiração anaeróbia: eleva a glicose anaeróbia para gerar energia e isso resulta no acúmulo de ácido lático, diminuindo o pH intracelular, resultando agragação da cromatina, diminuindo a atividade de muitas enzimas celulares. 
Os ribossomos desprendem-se do REG, causando a redução da síntese de proteína, que causa acúmulo de lipídeos. 
DANOS MITOCONDRIAIS
Podem ser causados por aumento de Cálcio no citosol, por espécies reativas de O2 e privação de O2 através de mutação nos genes mitocondriais. 
Consequências (danos) principais:
Poro de transição de permeabilidade mitocondrial – um canal de alta condutância na membrana que leva à perda de potencial de membrana da mitocôndria, resultando na falha da fosforilação oxidativa e depleção progressiva de ATP, culminando em Necrose.
As mitocôndrias podem sequestrar várias proteínas de suas próprias membranas, que são capazes de ativar vias apoptóticas (Ex. citocromo C). Se aumentar o extravasamento da membrana externa as proteínas saem para o citosol e ocorre morte por apoptose ou necrose. 
INFLUXO DE CÁLCIO E PERDA DA HOMEOSTASIA DO CÁLCIO
Normalmente o Cálcio IC é baixo. Mas a isquemia e certas toxinas causam aumento da concentração de Cálcio no citosol. Esse Cálcio vem do Cálcio intracelular e do influxo aumentado através da membrana plasmática. Esse aumento de Cálcio entrando causa:
O acúmulo de Cálcio nas mitocôndrias abre os poros de transição de permeabilidade mitocondrial e consequente deficiência de ATP.
Ativam enzimas. Fosfolipases (danos à membrana), Proteases (Clivam proteínas da membranae do citoesqueleto), Endonucleases (fragmentam a cromatina e o DNA), ATPases (acelera a depleção de ATP)
Ativam caspases e aumentam a permeabilidade, induzindo a apoptose. 
ACÚMULO DE RADICAIS LIVRES DERIVADOS DO OXIGÊNIO (ESTRESSE OXIDATIVO)
Exemplo: Lesão química por radiação (radicais livres). Os radicais possuem um único elétron não pareado – essa energia instável é liberada, reagindo com moléculas (proteínas, lipídeos, carboidratos) essenciais, além de promoverem reações autocatalíticas. Esses radicais são protegidos em situações fisiológicas por serem controlados por sistemas celulares de defesa. O estresse oxidativo é quando a produção de Espécies Reativas de Oxigênio é muita e o sistema de remoção é ineficiente. 
Pode causar lesão de isquemia-reperfusão (restauração do fluxo do tecido), pq tem oxigênio suficiente para produzir muita ERO.
NECROSE
As células necróticas não conseguem manter a integridade da membrana e seus conteúdos extravasam, inflamando o tecido circundante. As enzimas que digerem a célula podem ser dos lisossomos das células que estão morrendo ou dos leucócitos recrutados para a resposta inflamatória. A necrose dura tempo. A primeira evidência de necrose miocárdica aparece 4 a 12h depois. 
MORFOLOGIA GERAL
As células necróticas tem eosinofilia aumentada nas colorações por HE, devido ao RNA citoplasmático e às proteínas citoplasmáticas desnaturadas. Elas são mais homogêneas. 
ALTERAÇÕES NUCLEARES
CARIÓLISE - cromatina perde a basofilia, refletindo a perda de DNA. Núcleo claro.
PICNOSE - uma retração nuclear e aumento de basofilia, a cromatina se condensa em uma massa basófila. Núcleo pequeno.
CARIORREXE - o núcleo picnótico sofre fragmentação e depois desaparece. Rompe o núcleo.
Os padrões morfológicos dos tecidos são distintos e são importantes pq dão informações sobre a causa básica/fator etiológico.
MORFOLOGIA
NECROSE DE COAGULAÇÃO - Quando há morte celular por falta de oxigênio. Os tecidos afetados exibem uma textura firme e há uma desnaturação das proteínas estruturais, porém a arquitetura básica dos tecidos mortos é preservada nas fases iniciais (por alguns dias). Depois, células anucleadas e eosinofílicas persistem por semanas. As células são removidas por fagocitose dos leucócitos e pelos lisossomos. 
Essa necrose pode ocorrer num caso de isquemia, pode ser provocada obstruindo um vaso que supre algum tecido, causando a morte. Ele forma pirâmide com a base para periferia e o ápice para o vaso obstruído. Não existe no SNC (cérebro).
NECROSE DE LIQUEFAÇÃO - Há digestão das células mortas, transformando o tecido em uma massa viscosa líquida, ou seja, o tecido se liquefaz. Esse material é frequentemente amarelo cremoso por causa dos leucócitos mortos e é chamado de pus. Os leucócitos liberam enzimas para atuarem. É observado em infecções bacterianas e, ocasionalmente, fúngicas. 
A hipóxia causa morte no SNC e isso se manifesta como necrose de liquefação. 
Autólise – destruição do tecido vivo ou morto por enzimas e células do próprio organismo.
Heterólise – vem de macrófagos e neutrófilos teciduais. Os fatores externos destroem as células. 
O tecido perde a conformação. Vê-se fibras colágenas que permanecem, mas a célula fica deformada e com células inflamatórias (principalmente neutrófilos).
NECROSE CASEOSA - O termo “caseosa” quer dizer semelhante ao queijo e é por causa da aparência friável e esbranquiçada da área da necrose. Nessa área as células se rompem ou fragmentam e vê-se restos granulares amorfos encerrados dentro de uma borda inflamatória nítida. Encontrada mais frequentemente em focos de infecção tuberculosa e doenças provocadas por fungos (ex: nas amigdalas). Essa aparência é devido a um foco de inflamação conhecido como Granuloma (acúmulos de células gigantes, multinucleadas e organizadas). 
Diferença entre a de Liquefação e a Caseosa: nos casos de Liquefação encontramos neutrófilos dentro da área atingida, já na necrose Caseosa observamos uma borda inflamatória ao redor da necrose. 
NECROSE GORDUROSA - Se refere a áreas focais de destruição gordurosa, tipicamente resultantes da liberação de lipases pancreáticas ativadas na substância do pâncreas e na cavidade peritoneal. Isso ocorre na pancreatite aguda. Ocorre o escapamento das enzimas pelas células acinárias e liquefazem as membranas dos adipócitos do peritônio. As lipases separam os ésteres de triglicerídeos contidos dentro dessas células. Os ácidos graxos combinam-se com o Cálcio, causando saponificação da gordura (áreas brancas macroscopicamente visíveis no tecido). 
Alguns autores falam que tem aspecto de pingo de vela. 
NECROSE GANGRENOSA - Quando se tem isquemia nas extremidades e consequente falta de oxigênio (hipóxia). É causada por um severo trauma físico que perca muito sangue ou por doença crônica. 
Gangrena Seca: causada por complicações do diabetes mellitus ou de doenças autoimunes, pode se tornar úmida com bactérias patogênicas. 
Gangrena Úmida: infectada por bactérias, provocando o aparecimento de pus. Causada por ferimento ou queimadura.