Mecanismo de patogenicidade (5)

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 Mecanismos de Patogenicidade
Porto Velho - RO
2017
Prof. Dr. Christian Collins Kuehn
Área/ Subárea: Ciências biológicas - Microbiologia
Mecanismos de Patogenicidade
• Como os microrganismos infectam o hospedeiro
- Os patógenos podem infectar o corpo humano ou outros
hospedeiros por várias vias, denominadas portas de entradas.
Mecanismos de Patogenicidade
Mecanismos de Patogenicidade
• Como os microrganismos infectam o hospedeiro
• membranas mucosas: trato respiratório, trato gastrointestinal, 
trato geniturinário
• pele: folículo pilosos e ductos sudoríparos
• via parenteral: perfurações da pele ou mucosas (punção, injeção, 
picadas e cirurgias). 
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• Portas de entradas preferenciais
 Muitos patógenos possuem uma porta de entrada
preferencial que é um pré-requisito para serem capazes de
causar doença.
- Salmonella typhi: sinais e sintomas da doença quando engolida 
(via preferencial), mas se a mesma bactéria é esfregada na pele, 
não ocorre reação
- Estreptococos que são inalados (via preferencial) podem causar
pneumonia. Já aqueles que são engolidos geralmente não
produzem sinais e sintomas.
• Patógeno oportunista: causa doença somente quando o
hospedeiro não apresenta resistência normal.
• Virulência: grau de patogenicidade produzida por um
patógeno;
• Infecção: situação em que o microrganismo se estabelece e
cresce no interior de um hospedeiro (invasão ou colonização do
corpo por microrganismos patogênicos)
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• Fatores de aderência 
Adesinas = ou ligantes, são moléculas de superfície no patógeno que
se unem a receptores complementares de superfície nas células do
hospedeiro.
• Localizam-se no glicocálice ou em estruturas como pili, fímbrias e flagelos.
• Podem variar em estrutura entre linhagens da mesma espécie de
patógeno.
• As adesinas são constituídas por glicoproteínas e lipoproteínas que se
ligam a receptores da célula hospedeira e tipicamente são açúcares,
como a manose.
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• Fatores de aderência 
Mecanismos de Patogenicidade
• Como os patógenos bacterianos ultrapassam as 
defesas do hospedeiro
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 Cápsulas 
 Componentes da parede celular das bactérias
 Enzimas que degradam o tecido 
 Variação antigênica 
 Penetração no citoesqueleto das células do hospedeiro 
• Como os patógenos ultrapassam as defesas do hospedeiro 
• Cápsulas – fator anti-fagocitário. Pode aumentar a
virulência de certas bactérias: Streptococcus pneumoniae,
Klebsiella pneumoniae, Hemophilus influenzae, Bacillus
anthracis, Yersinia pestis.
- Proteína M de Streptococcus pyogenes, resistente
ao calor e ao ácido (figura ao lado). Media a
fixação da bactéria ao hospedeiro.
- Ácido micólico da parede celular de
Mycobacterium tuberculosis.
- Proteína O da membrana externa de Neisseria
gonorrhoeae (auxilia na adesão no epitélio
urogenital).
Proteína M do estreptococo beta-hemolítico 
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• Cápsulas – A natureza química da cápsula parece impedir
que a célula fagocítica se ligue à bactéria. Entretanto, o corpo
humano pode produzir anticorpos contra a cápsula e quando os
mesmos estão presentes as bactérias encapsuladas são
facilmente destruídas por fagocitose.
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• Componentes da parede celular:
 A parede celular de certas bactérias contém substâncias
químicas que contribuem para a virulência:
- S. pyogenes: proteína M facilita a aderência e auxilia na
resistência bacteriana à fagocitose.
- N. gonorrhoeae: fimbria e proteína Opa servem para aderência e
multiplicação intracelular
- M. tuberculosis: ácido micólico - resiste a digestão por fagócitos e
multiplicam-se intracelularmente
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• Enzimas:
Coagulase (Staphylococcus aureus): coagulam o fibrinogênio no
sangue. Provoca a deposição de fibrina sobre os cocos, protegendo-os
da fagocitose. Infecções localizadas como pústulas.
 Quinase (Streptococcus): dissolve os coágulos de fibrina formados
pelo hospedeiro no local da invasão microbiana (fibrolisina).
Hialuronidase (Streptococcus): degrada ácido hialurônico, um
polissacarídeo que atua como cimento celular. Auxilia na disseminação
do microrganismo.
 Colagenase (Clostridium): rompe a rede de colágenos que sustenta
os tecidos, permitindo a disseminação do patógeno pelo corpo.
 Citolisinas – Hemolisinas (Lisam eritrócitos)(Enterococcus faecalis)
ou Leucocidinas (Lisam leucócitos) (Staphylococcus aureus).
 Protease IgA – Enzimas capazes de destruir esses anticorpos. N.
gonorrhoeae e N. meningitidis
• Variação antigênica:
 alteração dos antígenos de superfície da célula 
microbiana. 
Heterogeneidade Antigênica:
- Polissacarídeo O / Antígeno O dos LPS -
Antígeno H do flagelo; 
- Antígeno K da cápsula 
- Existem vários tipos do mesmo antígeno. 
- Algumas bactérias mudam a forma
antigênica de suas estruturas de superfície in
vitro e possivelmente in vivo também.
Rebecca Lancefield
Métodos de sorotipagem baseados em 
presença de antígenos de Streptococcus
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• Penetração no citoesqueleto das células do hospedeiro: 
Invasinas: proteínas de
superfície que são produzidas
após o contato com a célula
hospedeira. Promovem
rearranjos nos filamentos de
actina do citoesqueleto,
formando prolongamentos do
citoplasma que irão englobar o
patógeno.
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• Penetração no citoesqueleto das células do hospedeiro: 
Mecanismos de Patogenicidade
Como os patógenos lesam as células do 
hospedeiro ?
1. Usando os nutrientes do hospedeiro
2. Por lesão direta da célula 
3. Pela produção de toxinas 
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2. Por lesão direta:
- Patógenos intracelulares (vírus, alguns protozoários e E. coli,
Salmonella, Shigella, N. gonorrhoeae): induzem células
hospedeiras à um tipo de fagocitose. Se multiplicam até matar
a célula.
1. Usando os nutrientes do hospedeiro:
- Sideróforos: proteínas secretadas pelo patógeno, que sequestram ferro
das proteínas transportadoras de ferro circulantes (lactoferrina, ferritina
e hemoglobina).
- Algumas bactérias usam as toxinas, para romper as células e obter o
ferro.
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3. Produção de toxinas: 
- 220 toxinas bacterianas conhecidas, aproximadamente 40% causam
doenças através do dano às membranas das células eucariotas.
- Podem produzir febre, diarreia, distúrbios cardiovasculares,
interromper a síntese proteica, lisa células do sangue, danificar o
sistema nervoso central e pode causar espasmos
- 2 tipos: exotoxinas e endotoxinas. 
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Exotoxinas 
 Produto metabólico da célula em crescimento atingindo altas 
concentrações em meio líquido; 
 Podem ser facilmente transportadas para locais distantes da 
infecção;
 Fonte bacteriana: principalmente bactérias Gram-positivo ou negativas;
 São proteínas (muitas são enzimas catalíticas), pequenas quantidades 
são bastante perigosas;
 Os genes que codificam as exotoxinas são carreados em plasmídeos 
bacterianos ou fagos;
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Exotoxinas 
 Em geral, não produzem febre;
 Relativamente instáveis; a toxicidade é quase sempre destruída
rapidamente por aquecimento em temperaturas acima de 60°C;
 Altamente antigênica, estimulam a formação de antitoxinas em altos 
títulos através dos toxoides.
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 Nomeando as exotoxinas:
• Neurotoxina: afetam as células nervosas
• Cardiotoxinas: afetam as células cardíacas
• Leucotoxinas: afetam os leucócitos
• Enterotoxinas: atacam as células que revestem o trato gastrointestinal• Citotoxinas: afetam uma ampla variedade de células
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Exotoxinas 
 As exotoxinas são divididas em 3 tipos principais com 
base na sua estrutura e função: 
Toxinas A-B 
Toxinas danificadora de membrana (citolítica)
 Superantígenos 
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Exotoxinas 
Toxinas A-B:
 2 subunidades proteicas ligadas covalentemente, partes A e B.
 Parte A é o componente ativo (enzima) e parte B é o componente de ligação 
com a superfície celular;
Toxina diftérica – Corynebacterium diphtheriae – inibe a síntese proteica, 
especialmente nas células nervosas, do coração e rim. 
 Toxina tetânica - Clostridium tetani – bloqueia impulsos nervosos para a 
via de relaxamento muscular, resultando em contrações musculares 
incontroláveis. 
 Toxina botulínica – Clostridium botulinum – impede a transmissão de 
impulsos nervosos, ocorrendo a paralisia flácida. 
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Corynebacterium diphtheriae
Ação da toxina diftérica de Corynebacterium diphtheriae: A toxina diftérica liga-se à
membrana celular, onde é clivada e o peptídeo A é internalizado. O peptídeo A catalisa
a ADP-ribosilação do fator de elongação 2 (EF-2*). O fator de elongação modificado
deixa de auxiliar na transferência de aminoácidos para a cadeia polipeptídica em
crescimento, resultando na interrupção da síntese proteica e morte celular
(Madigan et al., 2004).
Exotoxinas: toxina diftérica 
Ação da toxina botulínica de Clostridium botulinum. (a) Com a estimulação nervosa
central, a acetilcolina (A) é normalmente liberada das vesículas da porção neural da
placa motora terminal. A acetilcolina se liga a receptores musculares específicos,
induzindo a contração. (b) A toxina botulínica atua na placa motora terminal,
impedindo a liberação de acetilcolina (A) pelas vesículas, resultando em uma ausência
de estímulo das fibras musculares e provocando o relaxamento irreversível dos
músculos e a paralisia flácida (Madigan et al., 2004)
Exotoxinas: toxina botulínica 
Exotoxinas: toxina colérica
Exotoxinas: toxina tetânica 
Citolíticas: agem na membrana plasmática, causando lise
e morte celular. Rompem a porção fosfolipídica ou
formam canais proteicos. Ex.: Streptococcus pyogenes
(escarlatina), Clostridium perfringens (gangrena gasosa).
Exotoxinas 
• Leucocidinas
• Hemolisinas (SLO) – (SLS)
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Identificação de hemólise 
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 Superantígenos: 
- Toxinas que agem como antígenos que provocam uma
resposta imunológica muito intensa.
- Estimulam a produção das células T (linfócitos), que liberam
grandes quantidades de citocinas, induzindo sintomas como
febre, náusea, vômitos, diarreia.
Exotoxinas 
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Endotoxinas 
Endotoxinas 
 Porção lipídica (lipídeo A) do LPS da membrana externa da 
parede celular de bactérias Gram-negativas;
 É liberada com a destruição da célula ou durante a divisão 
celular;
 Fonte bacteriana: bactérias Gram-negativas;
 Dose letal necessária é maior que para as exotoxinas;
 Sintomas são os mesmos para os diferentes tipos: febre, fraqueza, 
dores e choque hemorrágico;
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 Não produz toxóides efetivos (não é facilmente neutralizada pelas
antitoxinas).
 Relativamente estáveis, suportam temperaturas maiores que 60ºC
durante horas sem perda da toxicidade.
Endotoxinas 
 Estudada principalmente em E. coli, Shigella e Salmonella.
Ex.: febre tifóide, infecções do trato urinário e meningite
meningocócica.
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Endotoxinas 
• Os antibióticos utilizados para tratar doenças causadas por
bactérias gram-negativas podem lisar estas bactérias; essa
reação pode causar a liberação de endotoxinas, o que pode levar
uma piora imediata dos sintomas.
• Todas as endotoxinas produzem os mesmos sinais e sintomas,
independentemente da espécie de microrganismo. Estes
sintomas incluem calafrios, febre, fraqueza, dores generalizadas
e em alguns casos choque e ate mesmo a morte.
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-Ligação com proteínas circulantes; 
-Ativação de Macrófagos e Monócitos; 
-Liberação de IL-1 e TNF-alpha (Febre); 
-Ativação do complemento e cascata da coagulação. 
- Febre; 
- Leucopenia precoce e leucocitose secundária; 
- Hipoglicemia (aumento da glicólise); 
- Hipotensão; 
- Diminuição de componentes do sistema complemento; 
- Coagulação intravascular disseminada; 
- Necrose isquêmica (aderência de plaquetas ao endotélio) 
 Efeito fisiopatológico dos LPS: 
Endotoxinas 
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• Choque séptico:
Bactérias gram-negativas causam choque endotóxico. Assim como a febre o
choque está relacionado a secreção de citocinas pelos macrófagos
(principal TNF-alpha).
Um dos efeitos do TNF é o dano aos capilares sanguíneos, sua
permeabilidade é aumentada, e eles acabam por perder grande
quantidade de fluidos, resultando em queda da pressão arterial.
Mecanismos de Patogenicidade
Obrigado.....
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• Número de microrganismos invasores
DI50: dose infectante para 50% de uma amostra da população
Bacillus anthracis: 3 portas de entradas:
DI50: pele – 10 a 50 endósporos
DI50: inalação – 10.000 a 50.000 endósporos
DI50: gastrointestinal – 250.000 a 1.000.000 endósporos
Estes dados demonstram que o antraz cutâneo é significativamente mais fácil 
de ser adquirido do que as formas inalatórias ou gastrointestinais.
 Potência de uma toxina:
 Virulência de um microrganismo:
DL50: dose letal para 50% de uma amostra da população
A DL50 para a toxina botulínica em camundongos é de 0,03ng/kg, para a 
toxina Shiga, 250ng/kg e para a enterotoxina estafilocócia 350ng/kg.
Qual seria o DL50 mais tóxico????