HIPOGLICEMIANTES ORAIS E INSULINOTERAPIA

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HIPOGLICEMIANTES ORAIS E INSULINOTERAPIA
DIABETES MELLITUS
Definição: 
Grupo de doenças metabólicas caracterizadas por hiperglicemia, devido a defeito na secreção de insulina, na sua ação, ou ambos. A hiperglicemia crônica está associada a longo prazo com dano, disfunção e falência de diversos órgãos, especialmente os olhos, rins, nervos, coração e vasos sanguíneos.
Sintomas: 
Hiperglicemia (aumenta liberação de glicose pelo fígado, diminui captação pelo músculo esquelético)
 glicosúria 
Complicações vasculares e neurológicas poliúria
 polidipsia
 Cetose = lipídeos sendo metabolizado e desgaste proteíco 
Degradação de gorduras em acetil-coA
Tipos de diabetes:
DM dependente de insulina (tipo 1) – juvenil
 	- genético ou autoimune
 DM não dependente de insulina (tipo 2) – adulto
 	- multifatorial
DM TIPO 
2
Predomínio em idade > 40 anos
Deficiência relativa + resistência à insulina
Indivíduo geralmente obeso, sedentário e hipertenso
I
nício insidioso, às vezes assintomático ou por complicações crônicas
Descompensação tipo coma hiperosmolar
Herança poligênica
DM TIPO 
1
Predomínio em idade < 20 anos
Deficiência absoluta de insulina (destruição auto-imune)
Indivíduo magro
Sintomas: polidipsia, poliúria, polifagia e emagrecimento
Descompensação tipo cetoacidose
Herança associada ao sist. HLA
Destruição das células beta das ilhotas de Langerhans
DIABETES E MORBIDADE
Primeira causa de cegueira adquirida
Primeira causa de ingresso a programas de diálise no Primeiro Mundo e entre as 3 causas mais freqüentes na América Latina
Importante determinante de amputações de membros inferiores
EritrócitosEntre os principais fatores de risco cardiovascular 
Células beta
 
Células alfaTRATAMENTO DO DIABETES
Insulinoterapia 
D.M. Tipo 1
D.M. Gestacional
Delta D.M. Tipo 2 (se necessário)
Ácinos
 Hipoglicemiantes orais
	- D.M. Tipo 2
Ácinos
 produzem suco pancreático
PRINCIPAIS TIPOS CELULARES DESCRITOS NAS ILHOTAS DE LANGERHANS
Glucagon = usado para reverter uma hipoglicemia. Usado na insuficiência cardíaca produzida pela intoxicação por beta bloqueador
 = porque tem ação inotrópica positiva independente do simpático. 
Somatostatina = mesmo efeito do glucagon = antagônico da insulina
B 	75%		Insulina, Amilina, peptídeo C, proinsulina 
A	20%		Glucagon, proglucagon 
D	3-5%		Somatostatina
PP	< 2%		Polipeptídeo Pancreático
			Outros peptídeos ??????
INSULINA
51 “aa”
2 cadeias Alfa e Beta
Sintese dirigida DNA ou RNA
Precursor proinsulina 
Temos reserva pancreática para períodos de até 
5
 dias. 
Pré diabético
 =essa reserva pancreática vai diminuindo. Quantidades equimolares
Pâncreas humano → 8 mg de insulina → 200 unidades.
INSULINA: SECREÇÃO
Velocidade de secreção = SECRETA O QUE JÁ ESTÁ PRONTO
Secretagogos: Glicose, manose, leucina e arginina e atividade vagal (parassimpática)
↑ glicemia → ↑ATP intracelular → fecha os canais de K+ → despolarização cels. Beta → abertura dos canais de Ca ++ ativa mecanismos fosforilativos pelos segundos mensageiros = AMPc, Trifosfato de inositol, diacilglicerol = estimulam a secreção e liberação da insulina. 
INSULINA: DEGRADAÇÃO 
Fígado e Rim
Glutation insulina transidogenase (insulinase) 
Proteólise
Fígado 60%; Rim 35-40%
Inversão no diabético.
EFEITOS DA INSULINA SOBRE SEUS ALVOS CELULARES:
Armazenamento de glicose e gordura 
Crescimento celular e funções metabólicas
Ação da insulina sobre os transportadores de glicose:
GLUT-1 = todos tecidos, cérebro eritrócitos
GLUT-2 = cels. B, fígado, rim e intestino
GLUT-3 = cérebro, rim e placenta
GLUT-4 = músculo e tecido adiposo = único dependente da insulina; todos os outros são independentes. 
GLUT-5 = intestino e rim
B – Efeitos sobre o fígado
Reversão das ações catabólicas produzidas pela deficiência de insulina:
Inibe a glicogenólise
Inibe a conversão de aa e AG em cetoácidos 
Inibe a conversão de aa em glicose
Ação anabólica:
Glicogênese
↑ TG e VLDL
C – Efeito sobre o músculo
Aumento da síntese protéica:
↑ transporte de aa. 
↑ síntese ribossomal.
Aumento da síntese de glicogênio:
↑ transporte de glicose
Induz a glicogênio sintetase e inibe a fosforilase.
D – Efeito sobre o tecido adiposo
↑ armazenamento de TG
Inibição da lipase intracelular
Trasnporte de glicose para o interior da célula
Redução da lipólise.
PRINCIPAIS TIPOS E DURAÇÃO DE AÇÃO DAS PREPARAÇÕES DE INSULINA: 
1- Insulina de ação ultra curta:
Insulina Lispro:
Monomérica produzida por tecnologia recombinante
Alcança níveis séricos máximos em 1 hora
Sua ação raramente utrapassa 3-4 horas
5-30 min. pré-prandial → DMID = FUNÇÃO = evitar a hiperglicemia pós prandial
2- Insulinas de ação curta: 
Insulina zinco cristalina solúvel – REGULAR
Efeito aparece dentro de 30 min = via subcutânea
Duração de 5-7 horas
Passível de administração EV = única que pode ser endovenosa = apenas em ambiente hospitalar
Tratamento da cetoacidose diabética
Tratamento agudo: infecções e cirurgias
Usada no tratamento da hipercalemia emergencial = sendo infundida EV associada à glicose = “solução polarizante” = compartimentaliza o potássio dentro da célula. Os mecanismos de entrada de glicose fecha o canal de postássio para facilitar despolarização, daí recolhe o potássio. A célula beta pra produzir insulina, precisa de potássio = numa hipocalemia = prejudica a síntese. 
3 – Insulina de ação intermediária
1-Insulina lenta 
30% semilenta e 70% ultralenta 
Absorção rápida com efeito prolongado = muito bom = absore rápido, tem efeito rápido mas de longa duração 
Agente terapêutico útil.
2- Insulina ultra-lenta
Administrada com insulina Regular → DMID
Fracionamento em duas ou mais doses
Devem ser misturadas a insulina regular = aproveita a infusão 
3- insulina NPH (conjugada com protamina neutra Hagedorn) ou Isófana.
Ação intermediária 
Absorção após hidrolise da protamina.
Misturada com insulina Regular o Lispro 
Espécies de Insulina:
Insulina Bovina e Suína
Insulina Humana
SISTEMA DE ADMINISTRAÇÃO DE INSULINA
A- injeção subcutânea
B- Injetores portáteis 
C- Dispositivo de Infusão subcutânea
D- Insulina Inalada
HIPOGLICEMIANTES ORAIS
Mecanismo de ação: 
Estimulam
 liberação de insulina
 = 
secretagogos
 
Diminuem
 eliminação hepática do hormônio
 = impede que o fígado quebre a insulina = meia vida maior
 
Uso
 contínuo: - redução dos níveis de insulina, 
 - níveis de glicose continuam baixos.1 – SULFONIURÉIAS
 
CLORPROPAMIDA é de 1ª geração (antiga)
Duração muito longa e eliminação pela urina Crises hipoglicémicas graves, prolongadas (internar sempre).
Cuidado nos idosos, pela insuficiência renal.
Rubor intenso com álcool (efeito dissulfiram) = potencializa efeitos tóxicos do álcool
GLIBENCLAMIDA, GLIPIZIDA E GLIMEPIRIDA: SEGUNDA GERAÇÃO
Equivalentes na ação hipoglicemiante
Diferenças de farmacocinética
Glipizida se metaboliza no fígado ótimo na insuficiência renal e pacientes > 65 anos
Glimepirida pode ser tomado em tomada única diária
Insulina
Fecha os canais de potássio = aumenta o potássio = despolariza a membrana porque facilitou isso = abre canal de cálcio = despolarização = secreta a insulina
	
ABSORÇÃO, METABOLISMO E EXCREÇÃO: 
Absorção pelo trato gastro-intestinal 
 Ligação a proteínas plasmáticas (90%)
 meia vida rápida (3-5 h), mas efeito prolongado.
 Metabolismo hepático
Excreção urinária
USOS TERAPÊUTICOS: 
D.M. tipo 2 associadas com dieta
 D.M. tipo 2 combinada com insulina 
EFEITOS COLATERAIS: 
Relacionada com a duração do medicamento pior com a clorpropamida (paciente “pulou” refeições)
 Evitar glibenclamida em idosos e em pacientes com problemas renais 
 Estimulam o apetite ganho de peso cuidado em obesos têm resistência à insulina
 Rash cutâneo
OUTROS FÁRMACOS QUE AUMENTAM A SECREÇÃO DE INSULINA
2.1. Repaglinida (Prandin)(Derivado do ácido benzóico)
ABSORÇÃO E METABOLISMO: 
abs. rápida, pelo trato gastro-intestinal 
 meia-vida: 1h
 metab. hepático (maior parte) e renal 
EFEITOS COLATERAIS: 
hipoglicemia
2.2. Nateglinida (Starlix)
(Derivado da D-fenilalanina)
↑ Secreção rápida, mas menos sustentada = sempre usar antes das refeições para evitar hiperglicemia pós prandial
- adm. 1-10 min antes das refeições
Menos hipoglicemia
Absorção e Metabolismo :
 Rápida, pelo trato gastro-intestinal 
 Meia-vida: 1h
 Metab. hepático (maior parte) e renal
Uso terapêutico:
 Redução glicemia pós-prandial no diabetes tipo 2
REPAGLINIDA e NATEGLINIDA
Atuam igual às sulfoniluréias, no canal KATP 
Nateglinida compete com glibenclamida no mesmo ponto
NÃO PODEM SER ASSOCIADAS PORQUE COMPETEM PELO MESMO SÍTIO DE LIGAÇÃO
Ca+
K+
AA
Glicose 
Insulina 
Uso 
offlabel
 = emagrecer 
 
glifage3. Biguanidas (METIFORMINA)
Padrão ouro = efetivo e poucos efeitos indesejados
Mecanismo de ação: 
- diminui produção hepática de glicose (gliconeogênese) 
 aumenta ação da insulina no músculo e tec. adiposo
 anti-hiperglicemiante (não interfere insulina) 
Absorção e excreção: 
- intestino delgado, excretada na urina (inalterada)
- não liga à proteínas plasmáticas
- meia-vida curta, adm. 2-3x ao dia às refeições (máx. 2,5g/dia)
Uso terapêutico: 
- sozinha ou associado com sulfoniluréias e/ou insulina
 reduz complicações vasculares e infarto (menos dislipidemia)
 pacientes obesos c/ resistência à insulina
efeitos indesejáveis: 
Freqüentes: gastrintestinais
Diarréia, flatulência, epigastralgia, náuseas
Normalmente, transitórios paciência e esperar 1-2 semanas 
Raridade, mas muito grave: acidose lática
Evitar em circunstâncias que a favoreçam
Insuficiências renal / hepática / cardíaca / respiratória
Gravidez
Troglitazona
Rosiglitazona
Pioglitazona4. Tiazolidinedionas 
(GLITAZONAS)
Mecanismo de ação: 
Efeitos análogos à metformina SEM HIPOGLICEMIAS 
 Agonistas seletivos para receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR) 
 Diminuem resistência periférica insulina (requer insulina p/ agir) = potencializa a insulina circulante
 Diminuem produção de glicose pelo fígado
 Aumentam transportadores de glicose no músculo e tecido adiposo 
 Ativam genes que regulam metabolismo de ácidos graxos 
		
Metabolismo: 
 Fígado
Efeitos adversos: 
Houve sérios problemas hepáticos com as primeiras utilizadas (Troglitazona, já retirada) observar a função hepática 
Ganho de peso e retenção hídrica cuidados na ICC
Proibidas em grávidas.
Aditivas com outros hipoglicemiantes orais em alguns países, proibido o uso com insulina 
5. Inibidores de -glucosidase 
(Acarbose; miglitol)
Mecanismo de ação: 
 inibição da -glucosidase intestinal, diminuindo a absorção de carboidratos. Bactérias fermentam o carboidrato dá gases e amolece as fezes. 
 bloqueia o aumento da glicose plasmática pós-prandial no diabetes tipo 1 e 2
Uso terapêutico:
 pacientes idosos com hiperglicemia pós-prandial. 
6. Gliptinas
Mecanismo de ação: 
 inibidores da DPP-4 = enzima que degrada incretina aumento dos níveis de hormônios incretina (GLP-1) aumentam a síntese e a liberação de insulina pelas célulasβ-pancreáticas 
Sobra GLP-1 = estimula a secreção de insulina. Só libera a insulina se a glicose tiver alta. Secretagogo inteligente. 
 
Uso terapêutico:
 DM tipo 2. em associação 
Efeitos indesejados:
 Hipoglicemia em associação.
 não deve ser utilizado por pacientes com diabetes tipo 1 ou para o tratamento de cetoacidose diabética.
 Insuficiência Renal
7.Análogos do GLP-1
(Liraglutida)
Mecanismo de ação: 
 A liraglutida é um análogo de GLP-1. potencializa a secreção de insulina dependente de glicose = só vai secretar insulina se tiver hiperglicemia (Victoza) tratamento da obesidade. 
Saxendia = dobro da dose. 
Incretinas agem em nível central inibindo o centro da fome. 
 Uso terapêutico:
 DM tipo 2. em associação 
Efeitos indesejados:
 Não deve ser utilizado por pacientes com diabetes tipo 1 ou para o tratamento de cetoacidose diabética.
 Risco de pancreatite aguda
 Não deve ser utilizado em gestantes
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