ANTI FÚNGICOS

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ANTIFÚNGICOS – NATALIA BITU
Com relação aos antifúngicos, é necessário lembrar que os fungos são organismos eucariontes que guardam uma semelhança muito grande com as nossas células. Basicamente, a diferença entre a célula eucarionte fúngica e a célula eucarionte humana é a presença de ergosterol, presente na membrana plasmática do fungo, enquanto que nas células humanas tem-se a presença do colesterol. A partir disso, grande parte dos mecanismos de ação dos antifúngicos vai ser justamente em tentar bloquear a síntese do ergosterol ou se ligar ao mesmo, de modo que o ergosterol se torna o principal sítio de ligação dos fármacos antifúngicos.
As principais classes de antifúngicos são os AZÓIS e os POLIENOS. Os azóis são ainda divididos em IMIDAZOIS e os TRIAZOIS, sendo a classe de antifúngicos mais utilizados e são todos aqueles terminados em -zol, por exemplo: cetoconazol, miconazol, clotrimazol, itraconazol, fluconazol, voriconazol. Já os polienos são a anfotericina B e a nistatina.
Os IMIDAZOIS geralmente são de uso tópico, enquanto os TRIAZOIS geralmente são de uso oral. Já em relação aos polienos, a ANFOTERICINA B tanto é usada via tópica (por exemplo, em cremes vaginais à base de anfotericina B no tratamento de candidíase) como por via sistêmica, e a NISTATINA é usada apenas via tópica, uma das drogas mais utilizadas tanto para candidíase oral como para vaginal (por ser muito tóxica via oral, deve ser administrada somente via tópica).
O principal ponto é o mecanismo de ação: foi falado que a principal diferença entre as células humanas e as células fúngicas é a presença do ergosterol na membrana do fungo e do colesterol na membrana plasmática humana. Tanto os azois como os polienos atuam sobre o ergosterol, porém de maneiras diferentes. Enquanto os azois bloqueiam a enzima responsável pela síntese de ergosterol (a 14-α-desmetilase ou CYP450), os polienos agem se ligando ao ergosterol, formando poros na membrana plasmática fúngica, provocando um extravasamento de íons, eletrólitos, aminoácidos e acaba por ocasionar a morte do fungo.
Existem cerca de 100.000 espécies de fungos, mas apenas 20 delas, aproximadamente, são patogênicas, o que determina que as infecções fúngicas sistêmicas são muito raras e geralmente acometem mais os indivíduos imunocomprometidos, como pacientes portadores de AIDS, pacientes em fases terminais de cânceres, por exemplo. As infecções fúngicas mais comuns são as cutâneas e as mucocutâneas, como o pano branco, o pano preto, que são mais comuns na população.
Em relação ao tratamento, as infecções fúngicas cutâneas são mais tratadas pelos azois. Já os polienos, como a anfotericina B (que é a que está disponível para administração sistêmica), são mais utilizados para o tratamento de infecções fúngicas sistêmicas. Nesse caso, tem-se que a anfotericina B é o padrão-ouro no tratamento de infecções fúngicas sistêmicas. No entanto, este fármaco possui um importante efeito colateral que é a sua nefrotoxicidade (IMPORTANTE!).
Hoje, foi desenvolvido um tipo de anfotericina B que é veiculada na forma de lipossomas, tais como vesículas, contendo o medicamento, a chamada ANFOTERICINA B LIPOSSOMAL. A vantagem desta sobre a anfotericina B tradicional consiste no fato de que é bem menos nefrotóxica, podendo ser utilizada em pacientes com insuficiência renal. Ademais, possui maior eficácia e uma maior comodidade posológica. Apesar destas vantagens, seu custo ainda é muito elevado, o que dificulta seu fácil acesso pelos serviços de saúde.
As infecções fúngicas ,são basicamente divididas em: infecções cutâneas , mucocutâneas e sistêmicas. As mais comuns são as cutâneas, e as sistêmicas são mais comuns em pacientes imunocomprometidos. Basicamente, temos duas classes de antifúngicos. Temos os azóis, que são divididos em imidazóis e triazóis, que são mais usados para infecções cutâneas ,e atuam bloqueando a síntese do ergosterol. Já os polienos, são divididos em anfotericicina B, e aí lembrar que temos a anfotericina B normal e lipossomal, sendo essa menos nefrotóxica, e a nistatina, que a desvantagem é que ela é tóxica por via oral, por isso é somente usada por via tópica. A anfotericina B e a nistatina atuam se ligando ao ergosterol formando poros, esses irão permitir o extravasamento de íons e pequenas moléculas do fungo ,e aí o fungo acaba morrendo.
 Temos outros antifúngicos que são drogas mais coadjuvantes, como por exemplo, a flucitosina, a griseofulvina, a terbinafina, dentre outras. No entanto, as principais drogas antifúngicas são essas aqui, a gente vai ter drogas que são usadas para associar, mas as principais são essas aqui. Basicamente, as drogas antifúngicas vão agir sobre o ergosterol, seja bloqueando a síntese, ou seja se ligando ao ergosterol para formar poros.
 Nós temos mais de 100.000 espécies de fungos. Muitos são benéficos, são utilizados pela indústria na fermentação. Desses fungos, menos de 20 espécies provocam infecções. Temos um pequeno numero de fungos que são patogênicos, e eles tem crescimento lento, causam infecções crônicas. Geralmente, a infecção sistêmica é mais comum em paciente imunocomprometido. Os agentes antifúngicos na sua maioria produzem certos efeitos tóxicos, como no caso da anfotericina B que produz nefrotoxicidade. O antifúngico é considerado uma droga mais tóxica que o antimicrobiano. Se raciocinarmos, o antifúngico atua sobre uma célula fúngica que é muito parecida com a célula humana. Já o antimicrobiano, atua sobre uma bactéria que é um procarionte, ou seja, essa toxicidade dos antifúngicos está relacionada ao fato de que nossas células são muito parecidas com as células fúngicas. A diferença é que na membrana fúngica eu tenho ergosterol, e na membrana da célula humana, eu tenho colesterol, mas mesmo assim são muito parecidas, isso dificulta a obtenção de alvos que sejam específicos. Basicamente, o único alvo da célula eucarionte fúngica é o ergosterol, e nós temos um certo numero limitado de drogas, que é diferente de antimicrobiano, que temos muitas classes. Nos antifúngicos, temos essas duas classes, azóis e polienos. Para infecção fúngica sistêmica também tem-se poucas drogas, só se usam anfotericina B e muitos casos associados a termazóis como fluconazol. Não temos tantas drogas antifúngicas quando comparadas com drogas antimicrobianas, justamente pela dificuldade de se desenvolver drogas que sejam especificas para células fúngicas, já que essa célula é muito parecida com a célula humana, isso acaba gerando efeitos tóxicos.
 As infecções fúngicas, podem ser classificadas como infecções superficiais, que são aquelas que atingem o couro cabeludo, pele, mucosas, que são as mais comuns. E essas infecções fúngicas superficiais são de mais fácil tratamento. Como exemplo, temos um caso de pitiríase versicolor, que são aqueles panos brancos, você trata com imidazol e resolve, e com cetoconazol, e resolve. Já as infecções sistêmicas ,elas são mais difíceis de serem tratadas, porque geralmente o paciente é imunocomprometido, com isso, tem-se uma dificuldade de ação do medicamento. Além disso, temos as infecções cutâneas, subcutâneas e sistêmicas. Essas sistêmicas são consideradas oportunísticas, que atingem pacientes imunocomprometidos, como por exemplo, a candidíase, criptococose e aspergilose, dentre outras. São infecções oportunísticas e sistêmicas, que são mais comuns em paciente com AIDS e pacientes que estão em tratamento de câncer, já que a quimioterapia reduz a atuação do sistema imunológico. Para tratamento de infecções sistêmicas ,são utilizados medicamentos por via sistêmica, que são a anfotericina B ou triazol. Já no tratamento de infecções mucocutâneas usa-se mais fármacos tópicos, apesar de que, em algumas infecções mucocutâneas, pode-se fazer também fármaco oral, dependendo do tamanho da lesão. Então as drogas antifúngicas podem ser classificadas em vias orais, endovenosas, e tópicas. Uso oral, para infecções sistêmicas e mucocutâneas. Uso tópico,para infecção cutâneas e mucocutâneas. Atualmente, temos resistência aos azóis, que são medicamentos mais de venda livre, pois as pessoas se medicam mais com os azóis.
 Os principais antifúngicos tem como alvo o ergosterol, seja bloqueando a síntese ou se ligando ao ergosterol para formarem poros. E aí o alvo é o ergosterol, pois ele é quem diferencia uma célula fúngica de uma célula humana. Então, eles são específicos para o ergosterol. E aí estamos vendo como acontece a síntese do ergosterol, onde temos várias etapas, várias enzimas envolvidas na síntese do ergosterol. E aí temos a escaleno-2,3- epoxidase, que é essa primeira enzima aqui, ela é inibida por um antifúngico chamado de terbinafina, é um antifúngico que também bloqueia a síntese do ergosterol, de maneira diferente do azol, porque esse irá bloquear a 14-alfa-dismetilase, também chamada de CYP450, sendo essa um grupo de enzimas que metaboliza os medicamentos. Então, o grande problema dos azóis é que além de bloquearem essas enzimas nos fungos, as bloqueiam também no fígado. Por isso, que eles são também inibidores enzimáticos. Essas duas enzimas que são bloqueadas, são importantes na biossíntese do ergosterol. A terbinafina é uma droga mais usada por via tópica, para o tratamento de infecções cutâneas e mucocutâneas, inclusive, existem hoje esmalte a base de terbinafina, para o tratamento de infecções fúngicas, em unhas. Já os azóis, podem ser usados tanto por via tópica, como por via oral. Os medicamentos que atuam bloqueando a síntese do ergosterol são dois ,ou melhor, um medicamento e uma classe, a terbinafina, que vai bloquear a escaleno- epoxidase e os azóis, que vão bloquear a 14-alfa-desmetilase,bloqueando a síntese do ergosterol. Com isso, eu vou ter um defeito na membrana do fungo, e ele vai acabar morrendo.
 Os polienos são a anfotericina B e a nistatina. A anfotericina B, é o principal fungo usado por via sistêmica. Hoje, a sua vantagem é que ela pode ser usada não só no tratamento de infecções fúngicas sistêmicas, mais também, no tratamento de leishmanioses, mais na visceral, nesse caso, como droga de segunda escolha. E aí podemos ver a estrutura da anfotericina B, ela é insolúvel em água, por isso, ela é administrada por via intravenosa, já que ela é pouco absorvida por via oral. Já a anfotericina B lisossomal, é quando a anfotericina é veiculada na forma de lipossomos, que esses, são membranas como se fossem vesículas, que dentro tem um medicamento. E esses lipossomas, foram desenvolvidos para diminuir a toxicidade sistêmica (nefrotoxicidade) observada com a preparação convencional de anfotericina B, a fim de aumentar a eficácia e diminuir as doses a serem administradas. Segundo estudos, a anfotericina B é menos nefrotóxica, em geral, é utilizada em pacientes que tem insuficiência renal ou que tem alguma complicação renal. Ela se liga no ergosterol e forma poros, e esses poros vão fazer com que saiam íons, aminoácidos e substâncias que são essenciais para a sobrevivência do fungo, com isso, acaba morrendo. O mecanismo de ação dos polienos: vão se combinar(se ligam) com os esteróides de membrana, que é justamente o ergosterol (presente na membrana do fungo), alterando a sua permeabilidade, formando poros, fazendo com que o fungo perca íons, aminoácidos e substâncias que são essenciais, com isso, o fungo acaba morrendo. Tanto anfotericina B como nistatina, tem esse mesmo mecanismo de ação. O detalhe é que a anfotericina B é nefrotóxica, então, quando você tem um paciente com insuficiência renal é necessário usar a anfotericina B lipossomal, apesar de ser mais cara, é menos nefrotóxica, eficácia maior e é utilizada por menos vezes ao dia, é o que chamamos de comodidade posológica.
Aqui mostra o local de atuação da anfotericina B. A anfotericina B e a nistatina se ligam ao ergosterol e formam poros pelos quais moléculas e íons saem e o fungo acaba morrendo.
Os azóis atuam no bloqueio da síntese do ergosterol, através da inibição da 14 alfa-desmetilase ou CYP 450. A terbinafina é outro medicamento que bloqueia a síntese do ergosterol através do bloqueio da enzima esqualeno epoxidase, é mais usada via tópica para o tratamento de infecções cutâneas e mucocutâneas.
Em caso de um paciente imunocomprometido com infecção fúngica sistêmica eu posso associar anfotericina B (polieno) com um azol (como por exemplo o voriconazol), porque eles têm mecanismos de ação diferentes, enquanto um se liga ao ergosterol o outro bloqueia a síntese do ergosterol.
Equinocandinas: Agem bloqueando a síntese da β- glucan, que é uma proteína presente na membrana plasmática do fungo, que é como o peptidoglicano da parede celular das bactérias.
Efeitos colaterais da anfotericina B: ela causa febre, calafrio, vômito, cefaleia, hipotensão, e muitas vezes como ela é uma considerada uma droga tóxica, é necessário associar ela com antipiréticos para o alívio da cefaleia, dores no corpo, ou com anti-histamínicos porque podem haver reações alérgicas, ou com corticoides, mas em geral deve-se evitar o uso de corticosteroides, porque geralmente o paciente com infecção fúngica é imunocomprometido, e assim vai reduzir ainda mais a imunidade. Podem haver ainda reações alérgicas, distúrbios gastrointestinais e o principal, que é a nefrotoxicidade, por isso que foi criada a anfotericina B lipossomal em que ela foi desenvolvida na forma de lipossomas, a fim de reduzir a nefrotoxicidade. A anfotericina tem mais efeitos colaterais que a nistatina porque a anfotericina é de uso sistêmico, enquanto a nistatina é de uso tópico. Além disso pode causar hepatotoxicidade e consequentemente anemia, porque a lesão renal compromete a produção da eritropoietina, e desse modo diminui a produção de eritrócitos, causando a anemia. Se usada por via intratecal pode gerar convulsões. Essa via intratecal é utilizada para tratar meningite causada por fungo.
Resumindo: os três principais efeitos colaterais da anfotericina B são a hepatotoxicidade, nefrotoxicidade e a anemia que é a consequência da lesão renal.
A anfotericina B é o padrão ouro no tratamento de infecções fúngicas sistêmicas porque tem um amplo espectro de ação. Hoje há muita prescrição de anfotericina B de uso vaginal, e isso é uma preocupação por parte dos profissionais de saúde por conta do surgimento de resistência e isso pode comprometer a atuação dela enquando estiver sendo usada para o tratamento de infecções sistêmicas. Hoje é muito usado associação de anfotericina B com tinidazol, que é um antiprotozoário, para tratamento de corrimento vaginal, só que isso tem gerado muita resistência. A anfotericina B é uma droga de amplo espectro, só que hoje já tem muitos casos de resistência, e isso é preocupante porque se a anfotericina B falhar você tem poucas opções.
Usos: pneumonia fúngica, meningite cripcocócica, sepse fúngica. Então o uso dela é quando o paciente já está com a vela na mão. É também usada na sepse fúngica, que geralmente ocorre em pacientes em que a imunidade está totalmente comprometida. Em alguns casos pode associar a anfotericina B com os azóis. É também muito usada para o caso de neutropenia febril, geralmente pacientes oncológicos, que faz quimioterapia e são imunossuprimidos e estão susceptíveis á infecções fúngicas sistêmicas. A anfotericina B lipossomal tem menos toxicidade porque tem preferência de se ligar a membrana celular fúngica, então a afinidade dela pelo fungo é maior que a anfotericina B tradicional, por isso que ela é menos tóxica, e por isso que você pode fazer a administração de uma dose maior dela (dose de ataque), a desvantagem dela é o alto custo.
Nistatina: é um antifúngico da classe dos polienos, cujo mecanismo de ação é semelhante ao da anfotericina B, então ocorre a ligação da nistatina ao ergosterol, que gera a formação de poros, por onde saem aminoácidos e íons e causa a morte do fungo. É de uso tópico, porque ela é tóxica, e quando administrada via oral é eliminada inalterada nas fezes.
Uso: o uso dela é bem pontual, sendoutilizada para o tratamento de candidíase oral e vaginal. Também usada para tratamento de candidíase oral em crianças, então usa uma solução oral, que deve ser engolida, porque pode haver também candidíase na orofaringe, mas se ela for apenas local você apenas faz o bochecho e elimina.
Efeitos adversos: são poucos porque geralmente ela é de uso tópico. Não é utilizada por via parenteral por conta de ela ser tóxica. Qualquer medicamento de uso tópico pode gerar reações alérgicas como urticária, rash cutâneo.
Resumindo: são polienos. Anfotericina B é de uso tópico e sistêmico e a nistatina apenas uso tópico, não é usada por via parenteral porque é tóxica. Anfotericina B é o padrão ouro para o tratamento de infecção fúngica sistêmica. Hoje já existe a Anfotericina B lipossomal, que é menos nefrotóxica e tem maior afinidade de ligação à membrana plasmática fúngica.
Droga de segunda linha para o tratamento de infecções fúngicas sistêmicas é a flucitosina, sendo mais utilizada quando a Anfotericina B não resolve ou quando há resistência à Anfotericina B. Ela é forte, mas o espectro é mais estreito que o da anfotericina B. Anfotericina B pode ser associada com azóis e também com flucitosina. 
Mecanismo de ação: a flucitosina é convertida na célula fúngica à 5-fluracila, que é um quimioterápico que vai inibir a síntese de DNA e RNA na célula fúngica, o problema é que ela pode bloquear também a síntese de DNA e RNA nas nossas células que tem alta taxa de divisão celular, por isso que ela tem importantes efeitos colaterais. Ela pode ser associada com Anfotericina B ou com flucitosina.
Efeitos colaterais: Mielossupressão, porque inibe a síntese de DNA e RNA das células que tem alta taxa de divisão celular, inclusive na medula óssea, então o indivíduo pode ter anemia, trombocitopenia, neutropenia, por conta da mielossupressão. Pode causar hepatotoxicidade, enterocolite, que é a inflamação do intestino. Ela não é muito utilizada por conta do seu índice terapêutico estreito, o que significa dizer que a dose tóxica é próxima da dose eficaz. Por conta da possibilidade de gerar mielotoxicidade ela não é uma droga muito utilizada.
Então vocês estão vendo que os antifúngicos sistêmicos tem importantes efeitos colaterais, justamente devido a semelhança da célula do fungo com a célula humana. Espectro de a ação da flucitosina menor que da anfotericina B, utilizada em terapia combinada, geralmente a flucitosina é associada com a anfotericina B ou com os AZOIS.
	Polieno é uma classe que tem dois membros, a anfotericina B e a nistatina, onde a anfotericina B é o padrão-ouro em infecções fungicas sistêmicas e a flucitosina é uma droga de segunda linha que pode ser associada a Anfotericina B, que apresenta importantes efeitos colaterais, como a mielossupressão, pelo bloqueio da síntese de DNA e RNA nas células humanas.
	E agora uma classe também muito importante: os AZOIS ou AZÓLICOS, que são representados em duas classes: os IMIDAZOIS e os TRIAZOIS. A diferença do imidazol para o triazol é um carbono que é substituído por um nitrogênio, respectivamente. Isso implica na farmacocinética, uma vez que a farmacodinâmica ( bloqueio da síntese do ergosterol ao inibir a 14-alfa- desmetilase, ou CYP 450) continua a mesma. Então o imidazol é mais usado na via tópica, sendo o clotrimazol e o miconazol somente tópicos, e o cetoconazol disponível em preparações para via oral e tópica, no entanto o cetoconazol por via oral apresenta muitos efeitos colaterais, sendo atualmente substituídos pelos triazois, que tem menos toxicidade.
Quem são os imidazois? Cetoconazol (oral e tópico), Clotrimazol e Miconazol , ambos tópicos.
Quem são os triazois? Intraconazol, Fluconazol e Variconazol, todos por via oral, o mais moderno e eficaz é o variconazol.
Resposta a uma pergunta não audível: vocês viram que os fungos causam uma infecção crônica, então o paciente necessita de um grande período de tratamento para ficar curado.
Mecanismo de ação: Bloqueio da síntese da 14-alfa-desmetilase, e esse bloqueio produz alterações na permeabilidade da membrana.
Especificações: Os fungos apresentam CYP 450, sendo esta responsável pela síntese do ergosterol, diferentemente da CYP 450 do nosso fígado, responsável pelo metabolismo de drogas. O problema é que quando você toma um azol, ocorre um bloqueio de todas as CYPs, por isso que muitos desses fármacos são inibidores enzimáticos, onde os imidazois tem um menor grau de especificidade que os triazois, o que significa que eles tem mais tendecia que os triazois a bloquear a CYP 450 dos fungos e do fígado. Os triazois são mais específicos para os fungos, por isso são mais bem tolerados por ia oral.
	Na comparação entre os imidazois e triazois podemos dizer que os triazois tem menos possibilidade de causar efeitos tóxicos e de inibir enzimas hepáticas. Os imidazois por serem menos seletivos causam mais efeitos colaterais e mais interações medicamentosas, por isso o uso tópico dele é mais frequente. Então o cetoconazol está sendo substituído por triazois por esse motivo.
Usos clínicos: o espectro de ação dos azois é bem amplo, sendo assim indicado para o tratamento de infecções cutâneas, mucocutaneas e sistêmicas. No caso de infecções sistêmicas, eu posso associar azois com Anfotericina Be até mesmo com flucitosina. No caso quais são oss azois que devem ser usados por via sistêmica? Triazois.
Então veja: os efeitos colaterais mais comuns são as alterações gastrointestinais, os azois quando comparados a anfotericina B e a flucitosina possui efeitos colaterais mais brandos, e o fluconazol é o medicamento que tem menos efeitos colaterais de todos, por isso é o mais utilizado, e o variconazol tem uma eficácia maior por ser mais modereno e ter menos resistência. 
Itraconazol, fluconazol e voriconazol podem ser usados tanto por via oral como por via endovenosa, e no uso endovenoso, pode ser usado tanto com anfotericina B como com fucitosina. Então o mecanismo de ação dos azóis é bloquear a síntese do ergosterol ao inibir a CYP 450, também chamado de 14 alfa desmetilase, tem uma afinidade seletiva pelas enzimas fúngicas (triazóis), tem um amplo espectro de ação, podendo ser usados inclusive em fungos resistentes a anfotericina B. Em relação aos efeitos colaterais são considerados pouco tóxicos comparando com anfotericina B e flucitosina, eles causam basicamente distúrbios gastrointestinais. Mas o cetoconazol pode causar hepatotoxicidade. Interações medicamentosas, principalmente os imidazóis são inibidores das enzimas do CYP 450, aumentando os efeitos tóxicos de outros medicamentos, por exemplo: se usado com varfarina, causará hemorragia e se usado com digoxina, causará intoxicação digitálica. O cetoconazol é um dos mais tóxicos, porque ele não é específico, ele bloqueia tanto o CYP 450 dos fungos como bloqueia o CYP 450 humano, e ele pode inibir a síntese de testosterona, gerando impotência e infertilidade, ginecomastia, e por conta disso seu uso oral está ficando obsoleto, substituído pelos triazóis, ele também aumenta a toxicidade de drogas imunossupressoras como a ciclosporina que é nefrotóxica. A absorção de todos os azóis é melhor em ph baixo, tem que se ter cuidado com o uso concomitante de fármacos que reduzem a acidez estomacal, devendo toma-los com o maior intervalo possível entre eles. E o fluconazol, ele tem menos efeitos sobre as enzimas hepáticas, porque é um traizol, é mais específico, tem menos efeitos colaterais e e tem um maior índice terapêutico. O mais moderno é o voriconazol, tem maior eficácia e menor resistência.
As equinocandinas são uma nova classe, que atuam bloqueando a síntese do beta glucan, que compõe a parede celular do fungo, não são muito utilizadas. Exemplos: capsofungina, micafungina, anidulanfungina, todas terminam em “fungina”, são usadas via endovenosa, são uma opção pra quem não pode usar anfotericina B, flucitosina ou azóis. Os efeitos a dvesos são pouco, mas é um medicamento novo, então ninguém sabe o que eles causarão a longo prazo mas eles têm causado apenasdistúrbios gastrointestinais. São usados para casos de pacientes com imunossupressão que tem febre neutopênica, infecção fúngica sistêmica.
Outro medicamento que não tem classe é a griseofulvina, usada para dermatofitoses porque tem afinidade por queratina, não se sabe seu mecanismo de ação mas parece interferir na síntese de DNA, seus efeitos colaterais são: alergia, hepatite e distúrbios gastrointestinais.
Terbinafina é outro medicamento, importante porque é usado para infecções cutâneas, principalmente em unhas e no couro cabeludo. Age inibindo a síntese do ergosterol ao inibir a esqualeno epoxidase. Tem poucos efeitos colaterais, são apenas: distúrbios gastrointestinais e reações alérgicas. Também é usada para tratar dermatofitoses.
Medicamentos de uso tópico:
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#Terbinafina
#Griseofulvina