RESUMO SINALIZAÇÃO CELULAR

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RESUMO BIOCEL
SINALIZAÇAO CELULAR 
TIPOS DE SINALIZAÇAO
ENDÓCRINA 
Os hormônios produzidos em glândulas endócrias são secretados na corrente sanguínea e são amplamente distribuídos para todo o corpo.
PARÁCRINA 
Os sinais parácrinos são liberados pelas células para o meio extracelular nas suas vizinhanças e agem localmente. Elas atuam como mediadores locais sobre as células próximas.
NEURONAL
Os sinais neuronais são transmitidos ao longo do axônio para células-alvo distantes. A mensagem é liberada rápida e especificamente.
DEPENDENTE DE CONTATO
Íntima e de curto alcance- não requer a liberação de uma molécula secretada. As células fazem contato direto por meio de moléculas sinal localizado na membrana plasmática das células sinalizadoras e proteínas receptoras inseridas na membrana plasmática da célula alvo. Atua, por exemplo, na especialização celular durante o período embrionário.
CADA CÉLULA CORRESPONDE A UM CONJUNTO LIMITADO DE SINAIS
A resposta de uma célula a uma molécula sinal depende do fato de ela possuir uma proteína receptora ou um receptor para essa molécula. Cada receptor é geralmente ativado por apenas um tipo de sinal. Células diferentes respondem de modo diferente ao mesmo tipo de sinal. Dessa forma, a molécula sinal sozinha não é a mensagem: a informação transmitida pelo sinal depende de como a cél. alvo recebe e interpreta o sinal. 
Uma célula típica possui muitos tipos de receptores, o q torna a cél. sensível simultaneamente a muitos sinais e permite q um número relativamente pequeno de moléculas sinais possam ser usadas em diferentes combinações, evocando respostas diferentes da soma de efeitos q cada sinal pode evocar independentemente. 
A maioria das células animais está programada para cometer suicídio(apoptose) quando na ausência de sinal.
A RESPOSTA DE UM SINAL PODE SER RÁPIDA OU LENTA
Quando envolve mudanças na expressão genica (como o aumento do crescimento ou da divisão) ocorre mais lentamente.
ALGUNS HORMONIOS ATRAVESSAM A MEMBRANA PLASMÁTICA E LIBERAM RECEPTORES INTRACELULARES
As moléculas sinais extracelulares são separadas em 2 classes
GRANDES OU HIDROFÍLICAS
Não conseguem atravessar a membrana da cels. alvo. Elas tem receptores na superfície da cel. alvo para transmitir a msg.
PEQUENAS OU HIDROFÓBICAS
Conseguem atravessar a membrana; quando entram na cél. ativam enzimas intracelulares ou se ligam a proteínas receptoras intracelulares que regulam a expressão genica. Os receptores são denominados nucleares, porque ao serem ativados pela ligação ao hormônio atuam como reguladores transcricionais do núcleo. Quando ocorre a ligação ao hormônio, o receptor passa por uma grande mudança conformacional que ativa a proteína, tornando-a capaz de promover ou inibir a transcrição de genes alvo específicos. Cada hormônio se liga a uma proteína diferente, e cada receptor atua em um conjunto diferente, de sítios reguladores de DNA. 
GASES DISSOVIDOS ATRAVESSAM A MEMBRANA PLASMÁTICA
Alguns gases dissolvidos podem atravessar a membrana e regular diretamente a atividade de proteínas intracelulares especificas, o que gera uma alteração rápida. 
Ex: NO: é sintetizado a partir de arginina e atua como mediador local. As cels endoteliais o libera, causando relaxamento na musculatura lisa dos vasos sanguíneos, fazendo-o dilatar. O NO também é liberado por células nervosas. No pênis, por exemplo, estimula dilatação dos vasos e consequente ereção. No interior de muitas cels. alvo o NO se liga a enzima guanilato-ciclase e estimula a formação de GMPc a partir de GTP. O viagra atua bloqueando a enzima que degrada GMPc, prolongando o sinal do NO.
VIAS INTRACELULARES DE SINALIZAÇAO 
Proteínas, peptídeos e outras moléculas grandes ou hidrofílicas se ligam a proteínas receptoras da superfície celular. Os receptores detectam o sinal e transmitem a mensagem de uma nova forma (transdução) pela membrana para o interior da célula. 
A sinalização intracelular ocorre como uma “corrida de revezamento” em que a mensagem passa de uma molécula para outra em que cada uma ativa ou gera a próxima molécula de sinalização.
Funções dos componentes da va:
Transmitir o sinal adiante
Amplificar o sinal recebido
Integrar os sinais recebidos de diferentes vias antes de transmiti-los
Distribuir o sinal para mais de uma via, evocando resposta complexa.
Alem da função de integração, mtas etapas estão sujeitas à modulação por outros fatores intra e extracelulares.
INTERRUPTORES MOLECULARES
Muitas proteínas de sinalização atuam como interruptores moleculares: a recepção de um sinal faz com q mudem de inativas para ativas. Uma vez ativas, elas podem ativar outras proteínas na via.
Essas proteínas são divididas em 2 classes
PROTEINAS ATIVADAS OU INATIVADAS POR FOSFORILAÇÃO
O comutador é acionado em uma direção por uma proteína cinase, que adiciona à proteína um grupo fosfato, e na outra direção por uma proteína fosfatase, que remove o fosfato. 
PROTEINAS DE LIGAÇÃO A GTP
Quando ativadas por GTP apresentam atividade de hidrólise de GTPe fazem autoinativação ao hidrolisarem seu GTP a GDP.
RECEPTORES DA SUPERFÍCIE CELULAR
RECEPTORES ASSOCIADOS A CANAIS IONICOS
Permitem um fluxo de íons através da membrana plasmática que altera o potencial da membrana e produz corrente elétrica. São responsáveis pela transmissão rápida de sinais pelas sinapses no sistema nervoso. Eles transformam sinais químicos em elétricos. A mudança da sua conformação ao se ligar a um neurotransmissor é o que permite a abertura ou fechamento de canais de íons. São encontrados no tecido nervoso e em células eletricamente excitáveis como as do tecido muscular.
RECEPTORES ASSOCIADOS À PROTEÍNA G (GPCRs)
Ativam as proteínas triméricas de ligação à GTP ligadas a membrana (proteínas G), as quais então ativam uma enzima ou um canal iônico na membrana plasmática, dando início a uma cascata de outros efeitos. Os GTPRs são formados por uma cadeia polipeptídica que atravessa a membrana plasmática 7 vezes. Inclui a rodopsina, receptores olfatórios. 
A ligação de uma molécula sinalizadora externa ao GPCR induz nele uma mudança conformacional que o permite ativar a ptn G, que está na parte interna da membrana. No estado não estimulado a subunudade alfa da ptn G possui um GDP ligado e a ptn está inativa. A ativação ocorre com a interação com um ligante extracelular que causa perda de afinidade da subunidade alfa com GDP, que é então trocado por GTP. Quanto maior for o tempo de interação entre as ptns alvo e as subunidades, mais forte e mais prolongado será o sinal transmitido.
Ptns G que regulam canais iônicos
O batimento cardíaco como exemplo: é controlado por 2 grupos de fibras nervosas na qual um acelera e o outro diminui seus batimentos. As fibras que sinalizam redução liberam acetilcolina, que se liga ao receptor associado a ptn G na superfície das cels musculares cardíacas, que ativará a ptn G. O complexo betagama se ativará e e irá se ligar a um canal de K+ forçando-o a se manter aberto. Isso permite o efluxo de K+, inibindo a a excitabilidade elétrica celular. O sinal é desligado (e o canal fechado) quando a subunidade alfa hidrolisa sua GTP, sofrendo autoinativação e a ptn G volta ao seu estado inativo.
Ptn G que ativam enzimas ligadas à membrana
Ocorre uma sequencia mais complexa, com a liberação de moléculas sinalizadoras intracelulares adicionais (segundos mensageiros). Elas são produzidas quando as enzimas adenilato-ciclase ou a fosfolipase C são ativadas. Entre os principais segundos mensageiros temos:
B.1) AMP CÍCLICO
É sintetizado pela adenilato-ciclase a partir de ativação pela ptn G(pela subunidade alfa) com gasto de ATP e degradado pela fosfodiesterase. O AMPc é hidrossolúvel e pode propagar o sinal para toda a célula. O AMPc é capaz de ativar a PKA, que uma vez ativa é capaz de catalisar a fosforilação de serinas e treoninas em ptns celulares, alterando sua atividade. Por exemplo, no musculo esquelético a adrenalina estimula o aumento da concentração de AMPc, gerando degradação do glicogêniopela ativação da PKA que irá ativar a enzima q o degrada .
B.2) FOSFOLIPÍDEO DE INOSITOL
A fosfolipase C uma vez ativada propaga o sinal pela degradação de fosfolipídeo de inositol. Isso gera 2 moéculas sinalizadoras, o IP3 e o DAG. O IP3 chega ao retículo e abre os canais de Ca++. O cálcio é liberado para o citosol e gerará uma sinalização de proteínas. Já o DGA ativa a PKC ( q tb precisa de cálcio para se ativar). A PKC funciona da msm forma q a PKA.
OBS: O cálcio como sinalizador -> o efeito do cálcio no citosol são indiretos: são mediados por meio da interação desses ions com ptns de resposta a cálcio. A mais comum é a calmodulina, q quando ligada ao cálcio é capaz de se enrolar a ptns alvo e alterar suas atividades. Entre as ptns alvo, destaca-se as CAM-sinases q quando ativas podem fosforilar outras ptns específicas. 
OBS: Nos bastonetes (visão no escuro) a luz é captada pela rodopsina, um receptor associado à ptn G. A rodopsina estimulada pela luz ativa uma ptn G chamada transducina, causando o fechamento dos canais de cátions da membrana, o que leva a uma mudança no potencial da membrana, que gera um envio de impulso nervoso para o cérebro. O sinal é amplificado na medida em que é transmitido pela via de sinalização. Quando a iluminação é fraca a amplificação é alta. Em alta iluminação a amplificação é reduzida. Dessa forma as células não são sobrecarregadas. Essa adaptação depende de retroalimentação: uma resposta intensa da célula fotorreceptora gera um sinal q inibe a amplificação. 
 C) RECEPTORES ASSOCIADOS A ENZIMAS
Atuam como enzimas ou se associam a enzimas dentro da célula; essas enzimas quando estimuladas ativam uma variedade de vias de sinalização intracelular.
Os receptores associados a enzimas podem mediar reconfigurações lentas (quando associados a ptns sinal q regulam crescimento, proliferação, diferenciação e sobrevivência) ou rápidas (associadas a migração pelo citoesqueleto . A maior parte desses receptores é denominada receptor tirosina citrato (RTK).
Em muitos casos, a ligação com a molécula sinal faz com que dois receptores se reúnam na membrana formando um dímero. O contato entre as caudas dos 2 receptores ativa sua função de cinase, resultando na fosforilação mútua. As tirosinas fosforiladas servem como sítios de ligação para diversas ptns sinalizadoras intracelulares. Algumas dessas ptns são fosforiladas e se tornam ativas e propagam o sinal; outras atuam como adaptadores q acoplam o receptor a outras ptns sinalizadoras. Enquanto persistem, os complexos proteicos formados na cauda citosólica transmitem o sinal ao longo de várias rotas diferentes. As fosforilações nas tirosinas são revertidas pelas ptns tirosina fosfatase, que remove os fosfatos adicionados e ajuda a extinguir a resposta. Em alguns casos os GPCRs são desativados de outra forma: são levados para o interior da célula por endocitose e destruídos por digestão nos lisossomos. 
A maioria dos RTKs ativam a GTPase Ras. A Ras funciona também como um interruptor molecular. Ela altera entre 2 estados conformacionais: ativa quando ligada a GTP e inativa quando ligada a GDP.A ligação com uma ptn sinalizadora faz com que a Ras troque seu GDP por GTP. Após algum tempo ela mesma hidrolisa o GTP a GDP. Em seu estado ativado a Ras promove a ativação de uma cascata de fosforilação. Esse sistema de transmissão q conduz o sinal da membrana para o núcleo inclui 3 módulos de ptn cinases chamado de módulo de sinalização da MAP-cinase. No final da cascata, a MAP cinase fosforila várias ptns efetoras, incluindo determinados reguladores de transcrição, alterando sua capacidade de controlar a transcrição genica. Essa mudança no padrão de expressão pode estimular a proliferação, promover a sobrevivência ou induzir a diferenciação. 
Nas células cancerosas, a mutação inativa ação GTPásica de Ras, de forma que a ptn não pode se autoinativar, o que provoca a proliferação celular descontrolada e câncer. 
Os receptores tirosina-cinase ativam a PI-3-cinase na produção de sítios lipídicos de ancoragem na membrana plasmática. A PI-3-cinase fosforila um fosfolipídeo de inositol associado à membrana. Ptns sinalizadoras são atraídas por isso. Uma dessas ptn é o AKT( ptn cinase B). A Akt promove o crescimento e sobrevivência da célula, com frequência pela inativação das ptns sinalizadoras fosforiladas por ela. Por exemplo, ela inativa a ptn Bad (na sua forma ativa Bad induziria a apoptose) promovendo sobrevivência. Essa viatambém estimula o crescimento em tamanho pela ativação indireta de Tor, q estimula o crescimento da célula pelo aumento da síntese proteica e pela inibição de degradação. Obs: o fármaco Rapamicina atua na inativação de Tor.
Alguns receptores associados a enzimas ativam um caminho rápido para o núcleo. Alguns hormônios e mts mediadores locais chamados citosinas se ligam a receptores q podem ativar reguladores de transcrição q são mantidos em estado latente. Essas ptns chamadas STATs ao serem ativadas seguem direto para o núcleo, onde estimulam a transcrição de genes específicos. Esses receptores não apresentam atividade enzimática intrínseca, eles são associados a JAKs, q são ativadas quando uma citocina ou hormônio se liga ao seu receptor. Ao serem ativadas, elas fosforilam e ativam as STATs
Há ainda uma via mais direta, q é utilizada pela ptn receptora NOTCH. Nessa via o próprio receptor age como um regulador de transcrição. Esse receptor é clivado quando ativado pela ligação com a ptn Delta. Essa clivagem libera a cauda citosólica do receptor, que se dirige para o núcleo, onde auxilia na ativação do grupo adequado de genes de resposta a NOTCH.