Corticosteróides e seus efeitos

Prévia do material em texto

Antiinflamatórios Esteroidais 
(Glicocorticóides) 
Profª. Esp. Débora Moraes Nunes 
Profª. Ma. Juliana Penso 
 
CORTICOSTERÓIDES 
Hormônios do Córtex Adrenal 
(CORTICOSTERÓIDES) 
Três grupos ou famílias de hormônios: 
Glicocorticóides: 
cortisol ou hidrocortisona 
Mineralocorticóides: 
Aldosterona 
Esteróides Sexuais: 
andrógenos (DHEA) e estrógenos 
• São sintetizados e liberados de acordo com as 
necessidades. 
 
• CRH (hipotálamo)  ACTH (adenohipófise)  
Corticosteróides (supra-renal) 
 
• Liberação basal de glicocorticóides 
– Pico às 8h da manhã 
– Baixa meia-noite 
CORTICOSTERÓIDES 
GOLAN. D. E. (Ed.). Princípios de Farmacologia. 2. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009. 
RANG, H.P. (Ed.). Rang e Dale Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007. 
GLICOCORTICÓIDES 
SECREÇÃO NORMAL DO ACTH E CORTISOL 
Krieger DT et al: J Clin Endocrinol Metab 1971; 32:266 
200200200
180180180
160160160
140140140
120120120
100100100
808080
606060
404040
202020
000
AlmoçoAlmoçoAlmoço LancheLancheLanche JantarJantarJantar LancheLancheLanche LancheLancheLanche Café da manhãCafé da manhãCafé da manhã
12:0012:0012:00 16:0016:0016:00 20:0020:0020:00 24:0024:0024:00 04:0004:0004:00 08:0008:0008:00 12:0012:0012:00
252525
202020
151515
101010
555
000
AC
TH
 (p
g/m
L)
AC
TH
 (
AC
TH
 ( p
gpg
// m
LmL
))
Co
rti
so
l (
g/d
l)
Co
rti
so
l
Co
rti
so
l ( ( 
g/d
l)
g/d
l)
 Sono Sono
Na ausência de estresse, o adulto normal secreta 10-20mg de cortis por dia. A velocidade de secreção segue 
um ritmo circadiano determinado por pulsos de ACTH que atingem um valor máximo nas primeiras horas da 
manhã 
GLICOCORTICÓIDES 
 Agem em todos tecidos e sistemas. 
 
 
 Regula 
 O metabolismo. 
 Ação de outros hormônios. 
 Resposta inflamatória. 
 
GOLAN. D. E. (Ed.). Princípios de Farmacologia. 2. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009. 
RANG, H.P. (Ed.). Rang e Dale Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007. 
• Ativação de receptores nucleares (GR) 
 
• Presentes em níveis significativos em praticamente todas as 
células 
 
• Localizam-se no citoplasma das células e translocam para o 
núcleo quando ligados ao GC 
 
• Regulação da transcrição de genes relacionados às ações do 
cortisol 
– 10 a 100 genes responsivos a esteróides em cada célula 
– Repressão ou indução da transcrição de genes 
GLICOCORTICÓIDES – Mecanismo de Ação 
• Repressão de fatores de transcrição 
– Genes da ciclooxigenase 
– Genes de várias citocinas, fatores de adesão 
 
• Indução de fatores de transcrição 
– Anexina 1 
• Função de retroalimentação negativa no hipotálamo e hipófise 
• Inibição da fosfolipase A2 
GLICOCORTICÓIDES – Mecanismo de Ação 
GRE Promotor 
Maquinaria 
de 
Transcrição 
Basal 
Repressão 
Correpress
ores 
(HDAc) 
citoplasma 
núcleo 
Genes alvo 
Modo de ação do GR 
GR 
GR 
GR  
 
 
 
GRE Promotor 
Maquinaria 
de 
Transcrição 
Basal 
Repressão 
citoplasma 
núcleo 
Genes alvo 
GR 
GR 
GR  
 
 
 
Modo de ação do Glicocorticóide 
Correpressores 
 
GRE Promotor 
Maquinaria 
de 
Transcrição 
Basal 
Repressão 
citoplasma 
núcleo 
Genes alvo 
GR 
GR 
GR  
 
 
 
Modo de ação do Glicocorticóide 
Correpressores 
 
GRE Promotor 
Maquinaria 
de 
Transcrição 
Basal 
Repressão 
citoplasma 
núcleo 
Genes alvo 
GR  
GR 
 
GR 
  
Modo de ação do Glicocorticóide 
Correpressores 
 
GRE Promotor 
Maquinaria 
de 
Transcrição 
Basal 
Repressão 
citoplasma 
núcleo 
Genes alvo 
GR  
GR 
 
GR 
  
Modo de ação do Glicocorticóide 
Correpressores 
 
GRE Promotor 
Maquinaria 
de 
Transcrição 
Basal 
Repressão 
citoplasma 
núcleo 
Genes alvo 
GR  
GR 
 
GR 
 
 
Modo de ação do Glicocorticóide 
Correpressores 
 
GRE Promotor 
Maquinaria 
de 
Transcrição 
Basal 
Repressão 
citoplasma 
núcleo 
Genes alvo 
GR  
GR 
 
GR 
 
 
Coativador 
Modo de ação do Glicocorticóide 
GRE Promotor 
Maquinaria 
de 
Transcrição 
Basal 
Estimula 
citoplasma 
núcleo 
Genes alvo 
GR  
GR 
 
GR 
 
 
Coativador 
Modo de ação do Glicocorticóide 
GRE Promotor 
Maquinaria 
de 
Transcrição 
Basal 
Estimula 
citoplasma 
núcleo 
Genes alvo 
GR  
GR 
 
GR 
 
 
Coativador 
+ 
Modo de ação do Glicocorticóide 
GRE Promotor 
Maquinaria 
de 
Transcrição 
Basal 
Estimula 
citoplasma 
núcleo 
Genes alvo 
GR  
GR 
 
GR 
 
 
Coativador 
+ 
Modo de ação do Glicocorticóide 
GRE Promotor 
Maquinaria 
de 
Transcrição 
Basal 
Estimula 
citoplasma 
núcleo 
Genes alvo 
GR  
GR 
 
GR 
 
 
Coativador 
+ 
RNAm 
Modo de ação do Glicocorticóide 
GRE Promotor 
Maquinaria 
de 
Transcrição 
Basal 
Estimula 
citoplasma 
núcleo 
Genes alvo 
GR  
GR 
 
GR 
 
 
Coativador 
+ 
RNAm 
Efeito 
Proteína 
Modo de ação do Glicocorticóide 
• EFEITOS METABÓLICOS 
 
• Efeitos sobre o metabolismo de carboidratos, proteínas e lipídeos 
– Responsáveis por alguns dos efeitos adversos associados ao uso de GCs em 
doses terapêuticas 
 
• Gliconeogênese e glicogenólise 
– Redução da captação periférica de glicose 
– Aumento dos níveis séricos de glicose (gliconeogênese) 
 
• Estimulam lipólise (lipase sensível ao hormônio) – redistribuição da gordura 
 
• Catabolismo protéico (liberação de aminoácidos) e inibição do anabolismo 
 
• = MANUTENÇÃO DE UM SUPRIMENTO ADEQUADO DE GLICOSE PARA O 
CÉREBRO 
 
GLICOCORTICÓIDES – Efeitos 
GOLAN. D. E. (Ed.). Princípios de Farmacologia. 2. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009. 
RANG, H.P. (Ed.). Rang e Dale Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007. 
• EFEITOS CATABÓLICOS e ANTIANABÓLICOS 
 
• Tecido linfóide e conjuntivo, músculo, tecido adiposo, pele e 
osso 
 
• Doses suprafisiológicas 
– Redução da massa muscular  fraqueza 
 
 
– Aumenta excreção renal de Ca 
– Diminui absorção intestinal de Ca 
 
 
 
 
 
GLICOCORTICÓIDES – Efeitos 
 Reabsorção, formação óssea 
Osteopenia e Osteoporose 
GOLAN. D. E. (Ed.). Princípios de Farmacologia. 2. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009. 
RANG, H.P. (Ed.). Rang e Dale Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007. 
• EFEITOS NO BALANÇO HIDROELETROLÍTICOS 
 
• Ações mineralocorticóides (ocupação dos 
receptores) 
• Aumenta reabsorção de Na no nefron distal 
• Aumenta excreção urinária de K e H 
 
• Resulta em: 
– HAS, alcalose, hipopotassemia 
 
 
 
 
 
 
GLICOCORTICÓIDES – Efeitos 
GOLAN. D. E. (Ed.). Princípios de Farmacologia. 2. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009. 
RANG, H.P. (Ed.). Rang e Dale Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007. 
• EFEITOS DE FEEDBACK NEGATIVO SOBRE A 
ADENOHIPÓFISE E HIPOTÁLAMO 
 
• Os GCs (endógenos e exógenos) exercem efeitos de 
feedback negativo 
 
• GCs exógeno deprime a secreção de de CRH e ACTH, 
inibindo a liberação de GCs endógenos e causando 
atrofia da supra-renal 
 
• Terapia prolongada  vários meses para 
normalização da função da glândula 
 
 
 
 
 
 
 
 
GLICOCORTICÓIDES – Efeitos 
GOLAN. D. E. (Ed.). Princípiosde Farmacologia. 2. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009. 
RANG, H.P. (Ed.). Rang e Dale Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007. 
• OUTROS EFEITOS 
 
• Diminuição da função dos fibroblastos e, portanto 
redução da síntese de colágeno e componentes da 
matriz celular; 
• Diminuição da síntese de fatores de coagulação; 
• Diminuição da função de osteoblastos e aumento da 
função de osteoclastos; 
• Distúrbios no comportamento 
– Insônia e euforia  depressão 
 
 
 
 
 
 
 
 
GLICOCORTICÓIDES – Efeitos 
GOLAN. D. E. (Ed.). Princípios de Farmacologia. 2. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009. 
RANG, H.P. (Ed.). Rang e Dale Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007. 
• EFEITOS ANTIINFLAMATÓRIOS E IMUNOSSUPRESSORES 
 
• Quando administrados terapeuticamente exercem poderosos 
efeitos antiinflamatórios e imunossupressores 
 
• Redução de sinais flogísticos: dor, calor, rubor e edema; além 
de atuarem na fase crônica da inflamação 
 
• Afetam todos os tipos de reações inflamatórias 
– Patógenos 
– Estímulos físicos ou químicos 
– Respostas imunológicas desencadeadas inadequadamente 
(hipersensibilidade ou doença autoimune) 
 
 
 
 
 
 
 
GLICOCORTICÓIDES – Efeitos 
GOLAN. D. E. (Ed.). Princípios de Farmacologia. 2. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009. 
RANG, H.P. (Ed.). Rang e Dale Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007. 
• EFEITOS ANTIINFLAMATÓRIOS E 
IMUNOSSUPRESSORES 
 
• Bloqueio da via de metabolismo do ácido 
araquidônico, por inibição da fosfolipase A2 (passo 
inícial da cadeia): 
inibição da formação de prostaglandinas e 
leucotrienos  mediadores químicos da inflamação 
 
• AINEs, em contraste, inibem a COX - cicloxigenase 
(bloqueio de passos finais da cadeia). 
 
 
 
 
 
 
 
GLICOCORTICÓIDES – Efeitos 
GOLAN. D. E. (Ed.). Princípios de Farmacologia. 2. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009. 
RANG, H.P. (Ed.). Rang e Dale Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007. 
• EFEITOS ANTIINFLAMATÓRIOS E 
IMUNOSSUPRESSORES 
 
• Ações sobre as células inflamatórias 
– Diminuição da saída de neutrófilos dos vasos sanguíneos e 
redução da atividade dos neutrófilos e macrófagos 
• Transcrição diminuída dos genes de fatores de adesão celular e 
citocinas 
 
– Diminuição da ação de células T auxiliares 
• Transcrição diminuída de genes das IL-2 e seu receptor 
 
– Diminuição da saída de neutrófilos dos vasos sanguíneos e 
redução da atividade dos neutrófilos e macrófagos 
• Transcrição diminuída 
 
 
 
 
 
GLICOCORTICÓIDES – Efeitos 
GOLAN. D. E. (Ed.). Princípios de Farmacologia. 2. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009. 
RANG, H.P. (Ed.). Rang e Dale Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007. 
• EFEITOS ANTIINFLAMATÓRIOS E IMUNOSSUPRESSORES 
 
• Ações sobre mediadores das respostas inflamatórias e imunes 
 
– Produção diminuída de prostanóides  expressão reduzida da 
ciclooxigenase-2 
 
– Redução da produção de: interleucina 1 (IL-1), interleucina-2 (IL-2), 
interleucina-4 (IL-4) e a interleucina-6 (IL-6), o interferon gama (INF-g) e 
o fator de necrose tumoral alfa (TNF-a), fatores de adesão celular 
 
– Redução da liberação de histamina dos basófilos 
 
– Produção diminuida de IgG 
 
 
 
 
 
 
 
 
GLICOCORTICÓIDES – Efeitos 
GOLAN. D. E. (Ed.). Princípios de Farmacologia. 2. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009. 
RANG, H.P. (Ed.). Rang e Dale Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007. 
• IMPORTÂNCIA DAS AÇÕES ANTIINFLAMATÓRIAS E 
IMUNOSSUPRESSORAS 
 
• Ações consideradas como farmacológicas 
– GCs endógenos  metabólicas e reguladoras 
– Apenas para impedir uma resposta exagerada das reações 
de defesa do organismo 
 
• UTILIZAÇÃO EM SITUAÇÕES NAS QUAIS OCORREM 
HIPERSENSIBILIDADE E INFLAMAÇÃO INDESEJÁVEIS 
 
 
 
 
 
 
GLICOCORTICÓIDES – Efeitos 
GOLAN. D. E. (Ed.). Princípios de Farmacologia. 2. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009. 
RANG, H.P. (Ed.). Rang e Dale Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007. 
• USOS CLÍNICOS 
 
• Terapia de reposição em pacientes com insuficiência 
da supra-renal (mal de Addinson) 
 
• Terapia antiinflamatória e imunossupressora 
– Asma 
– Uso tópico em infecções inflamatórias (conjuntivite alérgica, 
rinite, eczema 
– Hipersensibilidade (reações alérgicas graves) 
– Doenças auto-imunes e inflamatórias (artrite reumatóide, 
lupus eritematoso sistêmico) 
– Prevenção da doença enxerto-versus-hospedeiro 
 
 
 
 
 
 
 
GLICOCORTICÓIDES – Usos Clínicos 
GOLAN. D. E. (Ed.). Princípios de Farmacologia. 2. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009. 
RANG, H.P. (Ed.). Rang e Dale Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007. 
GLICOCORTICÓIDES 
Corticóide Potência 
antiiflamatória 
Dose equivalente 
mg 
T ½ plasmática 
min 
Hidrocortisona 1 20 90 
Cortisona 0,8 25 30 
Prednisona 4 5 60 
Prednisolona 4 5 200 
Metilprednisolona 5 4 180 
Dexametasona 20-30 0,75 100-300 
GOLAN. D. E. (Ed.). Princípios de Farmacologia. 2. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009. 
RANG, H.P. (Ed.). Rang e Dale Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007. 
GLICOCORTICÓIDES 
• EFEITOS ADVERSOS 
 
 
 As ações fisiológicas dos GCs endógenos 
tornam-se efeitos adversos quando os GCs 
exógenos são utilizados na terapia 
antiinflamatória e imunossupressora 
 
 
 
 
 
 
GLICOCORTICÓIDES – Efeitos 
EFEITOS ADVERSOS 
 
• Predisposição à infecções (ex: candidíase – inalatória) 
• Comprometimento na cicatrização de feridas e adelgaçamento da pele 
• Osteoporose 
• Diabetes 
• Perda de massa muscular e fraqueza 
• Redistribuição da gordura corporal 
• Retenção hidro-salina (edema) 
• HAS 
• Alterações comportamentais 
 
• Supressão do eixo HPA 
– Procedimentos de retirada do GC 
– Recuperação total da função supra-renal – 2 meses, em alguns casos 18 meses 
 
GLICOCORTICÓIDES – Efeitos 
GOLAN. D. E. (Ed.). Princípios de Farmacologia. 2. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009. 
RANG, H.P. (Ed.). Rang e Dale Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007. 
GLICOCORTICÓIDES – Efeitos 
SÍNDROME 
DE 
CUSHING 
GLICOCORTICÓIDES – Efeitos 
SÍNDROME 
DE 
CUSHING 
GLICOCORTICÓIDES 
GLICOCORTICÓIDES 
Planejamento para Suspensão de Terapia com 
Corticosteróides 
1) Substituir, se for o caso, por GC de ação 
intermediária 
2) Concentrar a posologia em dose única 
 matinal 
3) Reduzir doses 
4) Passar GC para dias alternados