Imunologia dos Tumores

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Faculdade Barão do Rio Branco
Curso: Medicina
Imunologia dos Tumores
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Características Gerais
Tumor: conjunto de células (massa de células) de um tipo de tecido que perderam o controle da proliferação celular. 
São células normais que estão proliferando aleatoriamente sem controle nenhum (começam e não param mais), não havendo necessidade dessa proliferação exagerada.
Qualquer pessoa pode desenvolver um tumor.
O medico que cuida dessa parte de tumores é o Oncologista.
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Características Gerais
Tumor Benigno: é capsulado (membrana de tecido conjuntivo denso não modelado) e não ocorre metástase (é quando algumas células tumorais proliferam sem parar e se despendem do local e caem na corrente sanguínea).
É considerado benigno porque é realizada a retirada da capsula então o tumor desaparece do corpo (não volta).
Tumor Maligno: não é capsulado e ocorre metástase (onde parar ela continua proliferando).
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As pessoas têm uma tendência natural a exibirem transformações malignas em suas células e esta tendência aumenta com a idade.
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PREDISPOSIÇÃO GENÉTICA
MEIO AMBIENTE
Alimentação 
Estilo de vida
AGENTES CARCINOGÊNICOS
QUÍMICOS: Substâncias químicas
FÍSICOS: Radiação (Raios Ultravioleta e Raio X)
BIOLÓGICOS: Vírus (HPV, EBV, HTLV-1/HTLV-2, HBV, HCV)
O TUMOR É UMA DOENÇA MULTIFATORIAL
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Tipo de genes presente no material genético (DNA):
Proto-oncogenes: 
Genes que determinam a proliferação celular normal, ou seja, de acordo com a necessidade.
São eles que determinam que a célula se divida são quando é necessário.
Oncogenes: 
Genes com predisposição ao desenvolvimento do tumor (proliferação descontrolada). 
São os responsáveis diretos pelo desenvolvimento do tumor.
Quando estiver tudo normal, ou seja, não existe tumor nenhum é porque os oncogenes estão inativos. 
Portanto os oncogenes devem ser mantidos na forma inativa.
A partir do momento em que eles forem ativados a partir de uma mutação, as células vão começar proliferar descontroladamente (o tempo todo) gerando o tumor.
Genes supressores:
Genes que inibem os oncogenes, suprimindo a atividade dos mesmos. 
Ou seja, não deixam que os oncogenes sejam ativados.
São os responsáveis indiretos pelo desenvolvimento do tumor.
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Aspectos gerais da Imunidade tumoral
Como o sistema imune age contra as células tumorais.
 
Expressão de antígeno que são reconhecidos como corpos estranhos (Linfócitos TC e NK).
Quando o oncogenes da célula é ativado e a mesma se torna tumoral, ela expressa na superfície a proteína para que a célula de defesa a reconhece e elimine-a, e cabe ao linfócito T citotóxico e as células NK reconhecerem essa proteína liberando citocinas para destruir a célula tumoral.
Falha na prevenção do crescimento de tumores (genes supressores).
Quando ocorre uma mutação nos genes supressores eles acabam perdendo sua função, acabando por ativar os oncogenes. 
Ativação do sistema imune por estímulos externos para destruir células tumorais efetivamente.
Quando o linfócito T reconhece a proteína ele libera citocinas, tanto para destruir a célula tumoral como para juntar mais linfócitos T e células NK para atacar as células que estão tumorais. Se as células tumorais estão proliferando em velocidade menor do que a da chegada das células do sistema imunológico 
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Antígenos associados a tumores transplantados: antígenos comuns em tumores induzidos por vírus
Epitopos compartilhados entre os tumores A e B
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Antígenos associados a tumores transplantados: Antígenos únicos em tumores induzidos quimicamente
Epitopos não compartilhados entre os tumores A e B
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Mecanismos de evasão da resposta imune
O que as células tumorais fazem para fugir da resposta imunológica (para não serem reconhecidas como tumores)
 
1 . Antígenos glicopeptídicos e antígenos glicoprotéicos alterados: se a célula é tumoral ela expressa na superfície uma proteína que pode estar ligada a um carboidrato do glicocálice (se for proteína vai estar ligada a uma glicoproteína se for um lipídeo a um glicolipídeo), se essa que estiver sendo expressa for reconhecida o s. imunológico reconhece como célula tumoral então vai vir para atacar, contundo se o glicocálice estiver muito expresso, os glicolipídeos a e as glicoproteínas, apesar de estarem mostrando que a célula estar tumoral, podem não ser reconhecidas e o tumor vai desenvolver.
2. Apresentação na superfície de antígenos tumorais que podem induzir tolerância imunológica especifica: pode haver a expressão de um antígeno tumoral de dentro de uma célula tumoral, então o linfócito T vai e reconhece liberando citocinas para tentar eliminar, mas se ele apresentar essa proteína com alguma modificação fazendo com que o sistema imune a veja/reconheça como algo próprio (corpo próprio) sendo assim tolerado, enganando assim o sistema imune.
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3. As células T reguladoras podem suprimir respostas das células T aos tumores: existem linfócitos T reguladores (são aqueles que vão reconhecer o que é próprio do que não é próprio) que uma vez que eles reconhecem aquilo que é estranho (não próprio), ele vai liberar citocinas para ativar os outros linfócitos, regulando assim a resposta imunológica. Existem linfócitos T que liberam substâncias para os outros linfócitos T avisando que não é corpo estranho (mesmo estando um pouco diferente do normal), então se os linfócitos T reguladores forem destruídos as células não irão saber o que próprio do que não é então as células podem acabar reconhecendo aquilo que é próprio como não sendo próprio, ocorrendo destruição de células, necessitando assim ocorrer renovação do local que estar sendo destruído, nessa proliferação pode ocorrer alteração do oncogenes.
4. Tumores perdem a expressão de antígenos que provocam a resposta imunológica: a célula é tumoral, mas não expressa uma proteína na superfície avisando que a mesma é tumoral, o linfócito não reconhece e as mesmas proliferam descontroladamente levando a morte.
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5. Tumores podem não induzir as células T (LT) porque a maioria das células tumorais não expressão co-estimuladoras ou moléculas de MHC I: o linfócito T para reconhecer aquele antígeno ele liga e mantêm-se ligando graças às moléculas co-estimuladoras, se não expressar as co-estimuladoras ele liga e fica desligando não chegando a desencadear a liberação de citocinas para atrair outras células e ativar o linfócito T. 
6. Produtos das células tumorais podem suprimir a resposta imunológica antitumoral: as células tumorais podem produzir substâncias que vão impedir/inativar os linfócitos T.
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Escape imunológico
Falta de antígenos 
diferentes
 no tumor 
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Escape imunológico
Falta de moléculas
imunoestimulatórias
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Escape imunológico
Falta de 
MHC classe I
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Escape imunológico
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Escape imunológico
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Ferramentas de tratamento e diagnóstico de tumores
Produção de anticorpos monoclonais
Uso dos anticorpos para diagnóstico
Uso dos anticorpos para terapia
Estimulação da resposta in vivo específica
Tratamento específico ativo
Tratamento específico passivo 
Terapia adjuvante para aumentar a imunidade específica
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Uso de anticorpos monoclonais contra antígenos associados a tumores 
toxina
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Imunoterapia de tumores
não- específica
BCG, levamisol, etc.
imunoterapia ativa
anticorpos sozinhos ou conjugados com outros agentes, LT ativados
específica
imunoterapia passiva
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Imunoterapia não-específica de tumores
ativam macrófagos e células NK
IFN- , IFN-, IFN- , IL-2, TNF- 
citocinas
Produção de
interferon
pyran, poly I:C
moléculas sintéticas
ativam macrófagos e células NK (via citocinas)
BCG, P. acnes, muramyl dipeptide
produtos bacterianos
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Imunoterapia com citocinas
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Tentativas de tratamento genético do câncer
Transfecção com genes de
Citocinas
MHC-I
Moléculas co-estimulatórias
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In-vivo:
Administração de genes de citocinas 
Ex-vivo:
 Cultivo de células tumorais, transfeçção com genes de citocinas e administração
TERAPIA GÊNICA PARA O CÂNCER COM CITOCINAS
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Remoção cirúrgica do tumor
Suspensão de células tumorais e linfócitos T citotóxicos incubados com IL-2
As células tumorais morrem e os LT citotóxicos proliferam
LT são transfectados com um vetor contendo o gene TNF
Os LT citotóxicos transfectados são reinfundidos no paciente 
 
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Alguns marcadores tumorais – Exames laboratoriais 
Marcador	 Problemas Específicos
Antígeno carcinoembrionário (CEA) Tumores do trato gastrintestinal
Alfa-fetoproteína	 Tumor do fígado, tumores embrionários
Gonadotrofina coriônica	 Tumores embrionários e placentários
Tirocalcitonina	 Carcinoma medular de tiróide
Beta-2- Microglobulina	 Mieloma múltiplo e linfoma maligno
CA 125	 Carcinoma de ovário
CA 15-3	 Carcinoma de mama
CA 19-9	 Carcinoma de pâncreas, vias biliares
 e tubo digestivo
CA 72-4	 Carcinoma de estômago e adenocarcinoma
 mucinoso de ovário
HTG	 Carcinoma de tireóide
PAP	 Carcinoma prostático
PSA	 Carcinoma prostático
SCC	 Carcinoma epidermóide do colo uterino, 
 cabeça e pescoço, esôfago e pulmão
TPA	 Carcinoma de bexiga
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REFERÊNCIAS
ABBAS, Abul K.; LICHTMAN , Andrew H. POBER, Jordam S. Imunologia Celular e Molecular. 5ª ed. Rio de Janeiro: Revinter, 2005.
JUNQUEIRA, & CARNEIRO . Histologia Básica 10ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004.
ROBBINS E COTRAN. patologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2010.