AGENTES ANTIPSICÓTICOS

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AGENTES ANTIPSICÓTICOS 
 
(Referência: KATZUNG, Bertram G. Farmacologia básica e clínica. 12. ed. Porto Alegre: AMGH, 2014) 
 
NATUREZA DA PSICOSE E DA ESQUIZOFRENIA: “psicose” denota uma variedade de transtornos mentais. 
A esquizofrenia é um tipo particular de psicose, caracterizada principalmente por sensório claro, porém com 
transtorno pronunciado do pensamento. É considerada um transtorno de neurodesenvolvimento. 
HIPÓTESE SEROTONINÉRGICA DA ESQUIZOFRENIA 
 Descoberta de alucinógenos indólicos (ex. LSD e mescalina) possibilitou a identificação de muitos 
subtipos do receptor 5-HT 
o 5-HT2A e 5-HT2C constitui a base dos efeitos alucinógenos desses agentes 
 5-HT2A modulam a liberação de dopamina, norepinefrina, glutamato, GABA e acetilcolina no córtex, 
região límbica e estriado 
o Estimulação: despolarização dos neurônios glutamatérgicos e estabilização dos receptores 
NMDA 
 5-HT2C modulam a atividade dopaminérgica cortical e límbica 
o Estimulação: inibição da liberação cortical e límbica de dopamina 
 Antipsicóticos atípicos (ex. clozapina): bloqueio do receptor 5-HT2A (fator chave) 
o Esses fármacos são agonistas inversos do receptor 5-HT2A 
HIPÓTESE DOPAMINÉRGICA DA ESQUIZOFRENIA 
 Evidencias que sustentam essa teoria 
a) Muitos dos fármacos antipsicoticos bloqueiam acentuadamente os receptores D2 pós-sinápticos 
do SNC 
b) Fármacos que aumentam a atividade dopaminérgica agravam a esquizofrenia ou produzem nova 
psicose 
c) A densidade de repectores de dopamina em pacientes esquizofrênicos post mortem está 
aumentada 
d) Alguns estudos relatam que a quantidade de receptores D2 e dopamina estão aumentados no 
núcleo accumbens, caudado e putamen 
e) Exames de imagem demonstraram uma liberação aumentada e dopamina estriatal induzida por 
anfetaminas, aumento da ocupação basal dos receptores D2 estriatais pela dopamina 
extracelular e outras medidas 
 Os receptores de serotonina (principalmente o 5-HT2A) podem mediar efeitos sinérgicos ou proteger 
contra as consequências extrapiramidais do antagonismo de D2 
HIPÓTESE GLUTAMATÉRGICA DA ESQUIZOFRENIA 
 Glutamato: principal neurotransmissor excitatório do cérebro 
 Fenciclidina e cetamina: inibidores não competitivos do receptor NMDA 
o Exacerbam o comprometimento cognitivo e a psicose em esquizofrênicos 
 NMDA: necessitam de glicina para sua atividade integral 
o Esquizofrênicos: sítio de glicina desse receptor não está totalmente saturado 
o Receptores de glicina: fase de desenvolvimento 
 
FARMACOLOGIA BÁSICA DOS AGENTES ANTIPSICÓTICOS 
 
 Diversas estruturas químicas foram associadas a propriedades antipsocóticas. Os fármacos podem 
ser classificados em vários grupos: 
o Derivados da fenotiazina 
 Derivados alifáticos (ex. clorpromazina) e derivados da piperidina (ex. tiorizadina) são 
os menos potentes 
 Produzem mais sedação e ganho de peso 
 Derivados da piperazina (note que o anterior era piperidina) 
 Mais potentes, mais seletivos, porém não necessariamente mais eficazes 
o Derivados do tioxanteno 
 Exemplificado principalmente pelo tiotixeno 
o Derivados da butirofenona 
 HALOPERIDOL 
o Fármacos antipsicóticos atípicos 
 Protótipo: clozapina 
 Farmacologia complexa, com uma maior capacidade de alterar a atividade dos 
receptores 5-HT2A se comparados aos receptores D2 
 Atuam também sobre os receptores 5-HT1A, produzindo efeitos sinérgicos com 
antagonismo dos receptores 5-HT2A 
 SULPRIDA e SULPIRIDA: potência equivalente para receptores D e D3, sendo 
antagonistas de 5-HT7 
 Aumento pronunciado de prolactina 
 Não são desprovidos do risco de discinesia tardia 
 Farmacocinética 
o Absorção e distribuição 
 Absorvidos rapidamente, mas de modo incompleto 
 Muitos sofrem metabolismo de primeira passagem intenso -> menor biodisponibilidade 
 Maioria: altamente lipossolúvel e liga-se às proteínas 
 CLOPROMAZINA 
 Alguns metabólitos podem ser encontrados na urina após meses da 
administração 
 Formulações injetáveis: bloqueio dos receptores D2 em até 3-6 meses 
 CLOZAPINA 
 Ocorrência de recidiva rápida e grave, após a suspensão do fármaco 
 Nunca deve ser interrompida de modo abrupto 
o Metabolismo 
 Maioria: metabolizados por oxidação ou desmetilação 
 Principais: CYP2D2, CYP1A2 e a CYP3A4 
 Farmacodinâmica 
o Sistemas dopaminérgicos 
 Via mesolímbica-mesocortical 
 Via nigroestriatal 
 Coordenação dos movimentos voluntários 
 Sistema tuberoinfundibular 
 Libera dopamina na circulação porta-hipofisária, que inibe a secreção de 
prolactina pela adenohipófise 
 Via medular-periventricular 
 Pode estar envolvido no comportamento alimentar 
 Via incerto-hipotalâmica 
 Parece regular a fase motivacional antecipada 
 Antagonistas dos receptores de dopamina 
 Bloqueiam a dopamina a fim de inibir a atividade da adenililciclase no sistema 
mesolímbico 
o Receptores de dopamina e seus efeitos 
 D1 Aumenta AMPc Gs 
Putâmen, núcleo accumbens e 
no tubérculo e córtex olfatório 
 D2 Diminui AMPc Gi 
Neuronios pré e pós sinápticos, 
no caudado-putâmen, núcleo 
accumbens e no tubérc. olfat. 
 D3 Diminui AMPc Gi Córtex frontal, bulbo e mesenc. 
 D4 Diminui AMPc Gi Córtex 
 D5 Aumenta AMPc Gs Hipocampo e hipotálamo 
 
 Agentes antipsicóticos tipicos: bloqueiam D2 de modo esteroseletivo 
 Devem bloquear pelo menos 60% dos receptores D2 estriatais 
o Isso não é necessário no caso de fármacos antipsicóticos atípicos, 
como a clozapina e a olanzapina que são efetivos em doses mais 
baixas de ocupação, provavelmente devido à elevada ocupação 
concomitante de receptores 5-HT2A 
 ARIPRAZOL 
 Ocupação muito alta de receptores D2 (atua como agonista parcial) 
 ARIPIPRAZOL 
 Antagonista parcial de 5-HT2A 
 Esquizofrenia: sistema 5-HT > D2 
o Diferenças entre os fármacos 
 Maioria dos agentes típicos e atípicos inibem tanto receptores 5-HT2a quanto D2 
 ARIPIPRAZOL: agonista parcial de D2 
 Alguns fármacos também antagonizam receptores alfa-adrenérgicos 
o Efeitos psicológicos 
 EEP leves e graves, acatisia, sonolência, inquietação etc 
 QUETIAPINA: usada para induzir o sono (em baixas doses) 
 Indivíduos sem doença psiquiátrica + antipsicóticos = prejuízo de desempenho 
 Indivíduos com doença psiquiátrica + antipsicóticos = melhora no desempenho 
o Efeitos endócrinos 
 Antipsicóticos mais antigos: elevação da prolactina 
 Antipsicóticos mais recentes: pouco efeito nos níveis de prolactina e riscos reduzidos 
de disfunção do sistema extrapiramidal e discinesia tardia 
 = antagonismo D2 diminuído 
o Efeitos cardiovasculares 
 Fenotiazinas de baixa potência: hipotensão ortostática e taquicardia + diminuição da 
pressão arterial média, resistência periférica e volume sistólico 
 Tioridazina: prolongamento do intervalo QT e alterações dos segmentos ST e das 
ondas T (cuidado: arritmias perigosas) 
 As alterações anteriores são revertidas com a suspensão do fármaco 
FARMACOLOGIA CLÍNICA DOS AGENTES ANTIPSICÓTICOS 
 Indicações Psiquiátricas 
o Esquizofrenia: principal indicação 
o Formas catatônicas da esquizofrenia: melhor tratadas com benzodiazepínicos por via IV 
 Pacientes apresentam pouca resposta 
o Transtornos esquizoafetivos (transtorno bipolar?) 
o Mania: monoterapia com antipsicóticos atípicos 
 Melhora: suspensão do fármaco 
o Antipsicóticos não estão indicados para tratamento de várias síndromes de abstinência, como 
opioides 
 Indicações não psiquiátricas 
o Os fármacosantipsicoticos típicos mais antigos apresentam acentuado efeito antiemético 
 Bloqueio de receptores de dopamina centrais (zona de gatilho) e periféricos 
(estomago) 
 Exceção: tioridazina 
o Fenotiazinas de cadeias laterais mais curtas têm considerável ação de bloqueio dos 
receptores H1 
 Usadas para alívio do prurido e, no caso da prometazina, sedativos pré-operatórios 
 Escolha do fármaco 
o Fármacos antipsicóticos típicos e atípicos apresentam igual eficácia no tratamento de cerca 
de 70% dos pacientes 
o Fármacos atípicos: menos efeitos colaterais, porém pode haver ganho de peso, aumento de 
lipídeos e desenvolvimento de diabetes (olanzapina e clozapina) 
o Ziprasidona: produz menor ganho de peso 
o Clozapina e olanzapina: fármacos de segunda linha 
 Produzem muito aumento de peso e aumento de lipídeos 
o Clozapina: indicada para a redução do risco de suicídio 
o Fármacos antipsicóticos recentes são mais efetivos que os antigos no tratamento de sintomas 
negativos 
 Clozapina, risperidona e olanzapina > haloperidol 
 Combinação de fármacos 
o Antidepressivos tricíclicos ou os ISRSs são usados com agentes antipsicóticos 
o Terapia eletroconvulsiva: aumenta efeito da clozapina 
o Risperidona + clozapina: não é benéfica 
 Reações colaterais 
o Efeitos comportamentais 
 Atenuados com a administração de pequenas doses durante o dia 
 Pseudodepressões 
o Efeitos neurológicos 
 Início do tratamento: síndrome de Parkinson típica, acatisia e reações distônicas 
agudas 
 Parkinsonismo, nesse caso, pode ser tratado com os fármacos anti-parkinsonianos 
convencionais (exceto levodopa) 
 Discinesia tardia: causada por uma deficiência colinérgica relativa, secundária à 
supersensiilidade de receptores de dopamina no caudado-putâmen 
 Tratamento: antipsicótico típido, risperidona paliperidona 
o Eefeitos sobre o SNA 
 Clorpromazina e mesoridazina: hipotensão ortostática e comprometimento da 
ejaculação 
 Tratamento: troca de fármacos 
o Efeitos metabólicos e endócrinos 
 Ganho de peso é comum (clozapina e olanzapina) 
 Pode haver desenvolvimento de hiperglicemia (resistência à insulina) 
 Tratamento: monitorização do peso e dos alimentos ingeridos 
 Hiperprolactinema 
 Mulheres: amenorreia-galactorreica e infertilidade 
 Homens: perda de libido, impotência e infertilidade 
 Osteoporose, principalmente em mulheres 
o Reações tóxicas ou alérgicas 
 Raramente ocorrem agranulocitose, icterícia colestatica e erupções cutâneas 
 Complicações oculares 
o Clopormazina: depósitos na córnea e cristalino | acentua o envelhecimento do cristalino 
 Toxicidade cardíaca 
o Tioridazina em altas doses: anormalidades menores das ondas T (facilmente reversíveis) 
o Clozapina: miocardite 
 Uso durante a gravbidez; dismorgênese 
o Aumento no risco teratogênico 
o Decisão de uso: varia de caso a caso 
 Síndrome neuroléptica maligna 
o Acentuada rigidez muscular 
 Superdosagens com agentes antipsicoticos são raramente fatais (exceção: mesoridazina e 
tioridazina) 
 
Matheus Leara 
Medicina UFPI 86