gliconeogênese e ácido cítrico.pptx

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GLICONEOGÊNESE
Definição: Síntese de glicose a partir de precursores não glicídicos
A manutenção dos níveis de glicose sanguínea é importante, devido o cérebro usar glicose como fonte primária de energia e as hemácias usam apenas glicose.
Gliconeogênese → JEJUM
Transforma piruvato em glicose.
PRINCIPAIS PRECURSORES: 
Lactato
Aminoácidos
Glicerol
Oxalacetato
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ORIGEM DOS PRECURSORES
 LACTATO → MÚSCULO ESQUELÉTICO – glicolíse anaeróbica
 AA → Alimentação e JEJUM – Degradação das proteínas do músculo
 GLICEROL → HIDRÓLISE DOS TRIGLICERÍDIOS (glicerol + ác. graxos) – Di-hidroxiacetona fosfato (animais não convertem glicerol em glicose)
 PIRUVATO
Glicerol
Glicerol fosfato
ATP
ADP
+ H+
Glicerol cinase
Di-hidroxiacetona fosfato
Glicerol fosfato desidrogenase
NAD+
NADH
+ H+
REAÇÃO
Glicose circulante
(absorção dos alimentos)
Glicose sanguínea proveniente da degradação do glicogênio hepático.
Com o declínio da reserva hepática de glicogênio (8hs de jejum).
Gliconeogênese
(rins e fígado) 
Gliconeogênese
Síntese de glicose a partir de compostos que não são carboidratos:
Aminoácidos, lactato e glicerol.
- Local: Fígado, uma pequena extensão nos rins, também cérebro, músculo esquelético e cardíaco.
- Entre as refeições - Hidrólise do glicogênio hepático mantêm níveis adequados de glicose sanguínea. 
- Quando o fígado esgota seu suprimento de glicogênio (jejum prolongado ou exercício vigoroso) – gliconeogênese fornece Glicose.
Reações da gliconeogênese
Comparada com a via glicolítica, mas no sentido inverso;
Sete reações são reversíveis;
Três são irreversíveis – piruvato-quinase (10), fosfofrutoquinase (3) e hexoquinase (1) ou glicoquinase.
Reações da gliconeogênese
A gliconeogênese utiliza as reações irreversíveis da glicólise e substitui por outras as irreversíveis.
Alanina e lactato 
Piruvato
Glicose
Alanina aminotransferase
Lactato desidrogenase
Utiliza quase todas as enzimas da glicólise exceto: piruvato quinase, fosfofrutoquinase 1 e glicoquinase
Etapas em que a neoglicogênese 
difere da glicólise 
Inicialmente as reações ocorrem de forma contrária.
Etapa 1. Conversão de piruvato a fosfoenol piruvato.
Na glicólise :(Fosfoenolpiruvato + ADP Piruvato+ ATP)
Na neoglicogênese:
Piruvato+ CO2 + H2O+ ATP Oxaloacetato+ ADP +Pi +2H+
(1)
Oxaloacetato +GTP Fosfoenolpiruvato + CO2 +GDP
(2)
Fosfoenolpiruvato carboxiquinase
Piruvato carboxilase
É transformado em frutose 1,6 bifosfato
Pelas enzimas que catalizam as reações irreversíveis da glicose operando no sentido inverso.
Via da gliconeogênese
3-Fosfoglicerato
2-Fosfoglicerato
Fosfoenolpiruvato 
Piruvato
Via glicolítica
1,3-bifosfoglicerato
Alanina
acetil-CoA
Malato
Oxaloacetato
Oxaloacetato
1ºContorno
As vias opostas da glicólise e da gliconeogênese no fígado
mitocôndria
Piruvato
Alanina
Malato
Piruvato carboxilase
Fosfoenolpiruvato carboxiquinase
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A conversão de piruvato a fosfoenol piruvato compreende:
1. Transporte de piruvato para a mitocôndria;
2. Sua carboxilação a oxaloacetato;
3. Transferência de oxaloacetato para o citossol;
4. Transformação deste composto em fosfoenolpiruvato. 
Etapa 2. Conversão da frutose 1,6 bifosfato a frutose 6-fosfato
Na glicólise ocorre: Uma reação irreversível catalisada pela fosfofrutoquinase 1.
Na neoglicogênese: reação de hidrólise do grupo fosfato do carbono 1, catalisada pela frutose 1,6 bifosfatase.
Frutose 1,6-bifosfato + H2O Frutose 6-fosfato + Pi
fosfoglicoisomerase
Glicose 6-fosfato
2. Conversão da frutose-1,6-bifosfato em frutose-6-fosfato
Frutose-1,6-bifosfatase dependente de Mg2+
Etapa 3. Conversão da glicose 6-fosfato a glicose
Na glicólise ocorre: reação irreversível catalisada pela glicoquinase, para contornar essa irreversibilidade... 
Na Gliconeogênese: Reação de hidrólise do grupo fosfato ligado ao carbono 6, catalisada pela glicose 6-fosfatase
(reação semelhante a anterior).
Glicose 6-fosfato + H2O Glicose + Pi
 Obs: O glicerol para ser usado como composto gliconeogênico, é: 
Fosforilado a glicerol 3-fosfato; 
E este é oxidado a diidroxiacetona fosfato. 
Este é um composto da via glicolítica e pode, portanto prosseguir em direção à glicose pelas reações da glicólise e as substitutivas ( frutose 1,6-bifosfatase e glicose 6-fosfatase).
3. Formação de glicose a partir da glicose-6-fosfato
Glicose-6-fosfatase – apenas encontrada no fígado e nos rins
Precursores para a gliconeogênese
- Fontes de carbono para a gliconeogênese são o piruvato, ou intermediários do ciclo do ácido cítrico
LACTATO
- Liberado pelos eritrócitos, e outras células sem mitocôndrias, músculo esqueléticos durante exercícios
 Lactato é conduzido ao fígado onde é reconvertido a piruvato pela lactato-desidrogenase e, então, em glicose pela gliconeogênese (Ciclo de Cori)
 Glicose resultante difunde para a circulação, é captada pela células do ME para repor os estoques de glicogênio 
ALANINA
 Importante aminoácido para a gliconeogênese
 Durante o jejum prolongado ou inanição, a alanina, e outros aminoácidos são liberados a partir de proteínas presentes nos músculos esqueléticos
 Transportada até o fígado é transaminação para gerar piruvato
 O piruvato por meio da gliconeogênese forma glicose que pode retornar aos músculos, ou se degrada pela via glicolítica (Ciclo da glicose-alanina)
 Transporta também o NH4+ ao fígado para síntese da uréia
GLICEROL
 Produto da hidrólise enzimática dos triacilglicerídeos no tecido adiposo
 No fígado o glicerol é fosforilado a glicerol-3-fosfato pela glicerol-quinase
 O glicerol-3-fosfato participa da gliconeogênese (ou da glicólise), utilizando um intermediário comum: o glicerol-3-fosfato
Esquema 
geral da gliconeogênese
Obs: São necessárias duas moléculas de cada um dos compostos gliconeogênicos
 – alanina, lactato e glicerol – para sintetizar uma molécula de glicose.
REGULAÇÃO DA GLICONEOGÊNESE
 Velocidade é afetada pela disponibilidade de substrato, efetores alostéricos e hormônios
 Dietas ricas em gordura, a inanição e o jejum prolongado elevam concentrações de lactato, de glicerol e aminoácidos e estimulam a gliconeogênese
 Enzimas Chaves: piruvato-carboxilase, fosfoenolpiruvato-carboxiquinase, frutose-1,6-bifosfatase e glicose-6-fosfatase, são afetadas por moduladores alostéricos
Glicose
Gliconeogênese
Oxaloacetato
Piruvato
Acetil-CoA
Ciclo do ácido cítrico
Energia
piruvato carboxilase
complexo piruvato desidrogenase
Destinos Alternativos do Piruvato
A gliconeogênese e a glicólise são reguladas reciprocamente
Regulação da concentração da frutose-2-6-bifosfato
Frutose-6-fosfato
Frutose-2,6-bifosfato
Estimula a glicólise e inibe a gliconeogênese
Inibe a glicólise e estimula a gliconeogênese
 Frutose-2,6-bifosfato
 Frutose-2,6-bifosfato
ativa
ativa
inativa
inativa
CICLO DO ÁC. TRICARBOXÍLICO, CICLO DE KREBS OU CICLO DO ÁC. CÍTRICO
- Preparação para oxidação a CO2 e H2O – Respiração Celular
- Ocorre em 3 grandes estágios:
- As moléculas dos combustíveis orgânicos (glicose, aminoácidos e ác. Graxos) são oxidados para liberar fragmentos de 2 carbonos na forma do grupo acetil-CoA.
- Os grupos acetil são introduzidos no ciclo do ác. Cítrico, o qual os oxida enzimaticamente até CO2, a energia liberada é conservada no transportadores de elétrons reduzidos, NADH e FADH2.
- Esses co-fatores reduzidos são oxidados, liberando os prótons e os elétrons ao longo da cadeia respiratória e fosforilação oxidativa.
Metabolismo degradativo: 
Vias metabólicas do catabolismo de um grande número de substâncias diferentes (carboidratos, lipídeos e proteínas) convergem para poucos intermediários. 
Nutrientes> Unidades monoméricas> 
Acetil- CoA.
Oxidação dos carbonos da Acetila a CO2. 
Ciclo do ácido cítrico produz as coenzimas reduzidas NADH e FADH2 > passam seus elétrons para o O2, produzindo H2O( fosforilação oxidativa).
Formação de Acetil-CoA
 O piruvato pode sofrer descarboxilação oxidativa para formar acetil-CoA em reação catalisada pelo complexo piruvato-desidrogenase na mitocôndria das células eucarióticas e no citosol das procarióticas.
 A acetil-CoA é metabolizada no ciclo do ácido cítrico ou transformada em ácidos graxos.
 Reação importante para a produção de gorduras a partir do excesso de carboidrato.
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Conversão de piruvato a acetil-CoA
Primeiro passo para oxidação total do piruvato:
 Conversão a acetil- CoA 
Complexo da piruvato desidrogenase
AcetilCoa
Piruvato
Reação preparatória do Ciclo de Krebs: formação de AcetilCoa
Piruvato desidrogenase (PDH) 
Piruvato-desidrogenase ou piruvato-descarboxilase
- Dihidrolipoil-transacetilase
- Dihidrolipoil-desidrogenase
Coenzima A (CoA-SH)
+ CO2
NAD+
NADH
Reação de descarboxilação oxidativa
Cofatores: 
TPP (tiamina pirofosfato, derivado da vit. B1)
Coenzima A
-FAD
NAD+
 Lipoato
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Ciclo do Ácido Cítrico
1a Reação do ciclo do ácido cítrico
Reação de condensação: Consiste na transferência do grupo
acetil da CoA para o oxaloacetato para formar CITRATO, sendo a
CoA liberada. Citrato sintase (enzima condensadora). 
Ciclo do Ácido Cítrico
2a Reação do ciclo do ácido cítrico
Tem como única finalidade transferir o OH do carbono 3 do citrato
 para o carbono 4, formando Isocitrato. Aconitase.
Ciclo do Ácido Cítrico
3a Reação do ciclo do ácido cítrico
Oxidação do Isocitrato a a-cetoglutarato. Isocitrato 
desidrogenase.
Ciclo do Ácido Cítrico
4a Reação do ciclo do ácido cítrico
O a-cetoglutarato sofre uma descarboxilação oxidativa
gerando o succinil-coA. a-cetoglutarato–desidrogenase, 
complexo enximático que contém como coenzimas o 
Pirofosfato de tiamina, o ácido lipóico e o FAD.
Ciclo do Ácido Cítrico
5a Reação do ciclo do ácido cítrico
O succinil-coA é convertido em succinato. Ocorre a síntese do 
ATP diretamente à custa da hidrólise do succinil-coA que é um 
composto de elevado potencial energético. Aqui o grupo fosfato 
inorgânico está ligado covalentemente a enzima, sendo transferido
para o GDP, e posteriormente o GTP transfere-o para o ADP. 
Succinil-CoA sintetase.
Ciclo do Ácido Cítrico
6a Reação do ciclo do ácido cítrico
O succinato é oxidado a fumarato. Succinato-desidrogenase,
Contém FAD ligada covalentemente, que funciona como
receptor de H.
Ciclo do Ácido Cítrico
7a Reação do ciclo do ácido cítrico
O fumarato é hidratado para formar malato. Fumarato hidratase 
também conhecida como Fumarase.
Ciclo do Ácido Cítrico
8a Reação do ciclo do ácido cítrico
O malato é oxidado a oxaloacetato. Malato-desidrogenase.
Como o OXALOACETATO é sempre regenerado ao final de cada 
volta,O CICLO de KREBS pode oxidar Acetil-CoA continuamente.
Ciclo de Krebs, Ciclo dos Ácidos tricarboxílicos ou Ciclo do Ácido Cítrico 
Oxidação da Acetil- CoA
1. Transferencia do seu grupo acetil para o oxaloacetato(C4)para formar o citrato (C6).
2. Citrato(C6) > Isocitrato (C6)
3. Isocitrato (C6) > desidrogenado e perda de CO2 para formar o α-cetoglutarato(C5).
4. O α-cetoglutarato(C5) perde CO2 e libera o succinato (C4)
5. O succinato (C4) é convertido enzimaticamente no oxaloacetato (C4), que estará pronto para reagir com uma nova molécula de Acetil-CoA e iniciar uma segunda volta no ciclo.
Em cada uma dessas voltas entra um Acetil-CoA(C2) e saem duas moléculas de CO2 .
Em cada volta uma molécula de oxaloacetato é empregada para formar citrato mas depois é sempre regenerada. 
Quatro dos oito passos desse processo são oxidações e a energia nelas liberada é conservada na formação de coenzimas reduzidas(NADH e FADH2). 
Função anabólica do Ciclo de krebs
Intermediários do ciclo de krebs pode ser utilizados como precursores em vias biossintéticas: oxaloacetato, α-cetoglutarato formam aspartato e glutamato.
Regulação do ciclo de krebs
A regulação é alostérica e covalente:
A conversão do piruvato a acetil-CoA pelo complexo da piruvato desidrogenase. 
A nível da citrato sintase, isocitrato desidrogenase e na α-cetoglutarato desidrogenase.
Piruvato desidrogenase (-) ↑ ATP, acetil CoA, NADH e produtos das reações.
(+) ↑AMP, CoA e NAD+.
Covalentemente: Piruvato desidrogenase (-) fosforilada e (+) desfosforilada – quinase em resíduos de serina. 
Ciclo do Ácido Cítrico
Sumário
1.- O Ciclo do Ácido Cítrico é a via final para a oxidação dos carboidratos, lipídeos e proteínas. Ele catalisa a combinação do seu Acetil-CoA metabólico comum com o oxaloacetato para formar o citrato. Por séries de desidrogenações e decarboxilações, o citrato é degradado, libertando coenzimas reduzidas e 2CO2 e regenerando o oxaloacetato.
2.- As coenzimas reduzidas são oxidadas pela cadeia respiratória com libertação de ATP. Assim, o Ciclo é o maior caminho para a geração de ATP e está localizado na matriz da mitocôndria adjacente às enzimas da cadeia respiratória e da fosforilação oxidativa.
3.- O Ciclo do Ácido Cítrico é anfibólico, uma vez que tem outras funções metabólicas para além da oxidação. Ele intervém na gluconeogênese, transaminação, deaminação e síntese de ácidos graxos.
ESTUDO DIRIGIDO
1) Citar os principais carboidratos da dieta.
3) Enumerar as enzimas que atuam na hidrólise dos carboidratos especificando o tipo de ligação onde atuam.
4) Citar as principais via metabólicas dos carboidratos e definir cada uma.
5) Definir glicólise e citar a fração celular onde se localizam suas enzimas?
7) Quais as reações irreversíveis da via glicolítica?
6) Quais as fases da via glicolítica?
8) Cite as reações que consomem e produzem ATP.
9) Quais os produtos finais em condições anaeróbicas e aeróbica.
10) Descreva o balanço geral da via glicolítica.
2) Saber como os carboidratos são digeridos pelo organismo e onde se encontram as enzimas?
11) Quais as funções da via glicolítica?
12) Cite a enzimas reguladoras da via glicolítica. E como é realizada está regulação?
13) Defina e reconheça o ciclo do ácido cítrico como a via central do metabolismo.