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Revisão Geral de Bioquímica Victorira Murad XVI Metabolismo: Conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. A nível celular, essas transformações são responsáveis pelos processos de síntese e degradação dos nutrientes e constituem a base da vida, permitindo o crescimento e reprodução das células, mantendo as suas estruturas e adequando respostas aos seus ambientes. O metabolismo é dividido em reações anabólicas (ou reações de síntese, que são reações que produzem nova matéria orgânica nos seres vivos, consomem ATP) e catabólicas (ou reações de degradação, que produzem energia (ATP) através da degradação de moléculas mais complexas). Macronutrientes: Carboidratos, proteínas e lipídios. Fontes de energia para o corpo, portanto são necessários em menores quantidades. Micronutrientes: Mineirais e vitaminas. São necessários em menores quantidades. Oligonutrientes: Cobalto, ferro, cobre, flúor, iodo, manganês, selênio e zinco. São necessários em menos quantidades ainda. Desnutrição = Deficiência de nutrientes essenciais. Pode ser resultado de pouca ou muita alimentação. O ESTADO NUTRICIONAL NORMAL é uma relação sadia entre o consumo e a necessidade de alimentos. A desnutrição causa alterações no metabolismo intermediário, na função orgânica e na composição corporal. Desnutrição Calórico-Proteica: Deficiência de macronutrientes e inclui Kwashiorkor, Marasmo e Nanismo Nutricional (em crianças) e perda de massa corporal associada com doença e/ou ferimentos (em crianças e adultos). x Marasmo: Perda de peso, de gordura subcutânea e de massa muscular. Costelas, articulações e ossos faciais proeminentes. Pele fina, solta e pregueada. Ocorre por falta de calorias e proteínas em um paciente muito magro e desidratado. x Kwashiorkor: Abdome protuberante, devido a fraqueza dos músculos abdominais, ocorrendo distensão abdominal e hepatomegalia. A criança fica letárgica e apática quando está sozinha, e irritada quando é segurada. Não é causada pela deficiência de proteínas, pois a deficiência proteica é igual a do marasmo. Fisiopatologia: Revisão Geral de Bioquímica Victorira Murad XVI x Nanismo Nutricional: Falha no desenvolvimento. Criança pode estar com peso normal em relação à estatura, mas a estatura abaixo do normal e desenvolvimento sexual retardado. Dieta Balanceada Geral: 60% de Carboidratos; 25% de Proteínas; 15% de Lipídios. Pirâmide Alimentar: Nenhum alimento conterá todos os nutrientes necessários para manutenção da vida. A pirâmide foi criada para equilibrar esses alimentos diariamente. CARBOIDRATOS Carboidratos: Moléculas mais abundantes na natureza. Funções: Fornecimento de energia na dieta da maioria dos organismos e atuação como forma de armazenamento de energia no corpo e como componentes da membrana celular, mediando algumas formas de comunicação intercelular. Forma empírica para muitos dos carboidratos mais simples é (CH2O)n. Os monossacarídeos (açucares simples) se ligam através de ligações glicosídicas, criando estruturas maiores. Dissacarídeos = 2 Monossacarídeos / Oligossacarídeos = 3 ± 10 Monossacarídeos / Polissacarídeos = Mais de 10 Monossacarídeos. Dissacarídeos Importantes: Lactose (Galactose + Glicose), Sacarose (Frutose + Glicose); Maltose (Glicose + Glicose). Polissacarídeos Importantes: Glicogênio Ramificado (fonte animal), Amido (fonte vegetal). Ligação Glicosídica: As ligações glicosídicas entre açúcares são denominadas conforme o número de carbonos que estabelecem a conexão e também conforme a posição do grupo hidroxila no carbono anômero do glicídio envolvido na ligação. Se o grupo estiver na configuração Į, a ligação é Į. Se o grupo estiver na conformação ȕ, a ligação é ȕ. Digestão dos Carboidratos: Os principais sítios de digestão dos carboidratos são a boca e o lúmen intestinal. Essa digestão é rápida e normalmente está completa no momento em que o conteúdo atinge a Revisão Geral de Bioquímica Victorira Murad XVI junção duodeno-jejunal. A hidrólise das ligações glicosídicas é catalisada por uma série de glicosidases que degrada carboidratos em seus glicídios redutores componentes. Boca ± Durante a mastigação, a Į-amilase salivar (secretada pela glândula parótida) atua brevemente sobre o amido e o glicogênio da dieta, de maneira aleatória, hidrolisando algumas ligações Į(1-4). Eles também contem ligações Į��-����PDV�D�Į-amilase não consegue hidrolisa-las. O produto final da digestão do carboidrato na boca é uma mistura de oligossacarídeos ramificados mais curtos ou dextrinas. Estômago ± Um impulso nervoso vai estimular a secreção de gastrina, essa gastrina estimula as células do estômago a liberarem o sulco gástrico. A digestão dos carboidratos cessa temporariamente no estômago, porque a acidez do sulco gástrico inativa a Į-amilase salivar, após aproximadamente uma hora. Intestino Delgado ± Quando o conteúdo ácido do estômago atinge o intestino delgado, ele estimula a liberação de secretina e CCK pelas células intestinais, esses hormônios irão estimular a secreção do suco pancreático. O suco pancreático contém bicarbonato (que irá neutralizar o pH) e a Į-amilase pancreática que vai hidrolisar as ligações glicosídicas. A Į- amilase salivar volta a agir. O processo final da digestão inclui a ação de várias dissacaridases e oligossacaridases��([HPSOR��,VRPDOWDVH�URPSH�D�OLJDomR�Į��-6) da isomaltose e a maltase hidrolisa a maltose, ambos produzindo glicose; a sacarase hidrolisa a sacarose, produzindo frutose e glicose; a lactase hidrolisa a lactose, produzindo galactose e glicose. Essas enzimas são secretas pelo lado luminal da membrana em forma de escova das células da mucosa intestinal e permanecem associadas a essa membrana. Absorção dos Monossacarídeos pelos Enterócitos: O duodeno e o jejuno superior absorvem a maior parte dos glicídeos da dieta. A captação de glicose pelos enterócitos não exige insulina. Entretanto, diferentes glicídeos são absorvidos por meio de diferentes mecanismos. Exemplo: Glicose e galactose são transportadas por um processo ativo, que requer energia e uma captação concomitante de íons de sódio; a proteína transportadora é o co- transportador de glicose 1 dependente de sódio (SGLT-1). A absorção de frutose requer um transportador de monossacarídeo independente de sódio (GLUT-5). Todos os três monossacarídeos são transportados do enterócito para a circulação porta através do GLUT-2. Glicólise: A via glicolítica é utilizada em todos os tecidos para quebra da glicose, com objetivo de fornecer ATP e intermediários para outras vias metabólicas. O piruvato é o produto final da glicólise nas células com mitocôndrias e fornecimento adequado de oxigênio. A série de reações responsável pela formação do piruvato é denominada respiração (ou glicólise) aeróbica. A glicólise aeróbica prepara as condições necessárias para a descarboxilação oxidativa do piruvato a acetil-CoA, o principal combustível do ciclo do ácido cítrico. Revisão Geral de Bioquímica Victorira Murad XVI Obs. Glicólise/Respiração Anaeróbica: Glicose é convertida em piruvato, que é reduzido para formar lactato. Essa reação pode ocorrer sem a participação de oxigênio e produz ATP em tecidos sem mitocôndrias (ex. eritrócitos) ou em células que não recebam oxigênio suficiente. Transporte da Glicose para Dentro das Células A glicose utiliza um dos dois possíveis mecanismos de transporte: 1) Sistema de transporte por difusão facilitada, independente de Na+: Mediados pelo Glut-1 a Glut-14. A glicose liga-se ao transportador que, então, altera sua conformação, transportando a glicose para dentro da célula. 2) Sistemade co-transporte monossacarídeo-Na+: Processo que requer energia e transporta a glicose contra o gradiente de concentração. Ocorre nas células epiteliais do intestino, nos túbulos renais e no plexo coroide. Reações da Glicólise A conversão da glicose em piruvato acontece em dois estágios, no citoplasma. As primeiras reações correspondem a uma fase de investimento de energia, já as ultimas constituem uma fase de produção de energia. Na anaerobiose, duas moléculas de ATP são geradas para cada glicose convertida em duas moléculas de lactato. Não há produção ou consumo de NADH. Na aerobiose, a via glicolítica produz 2 ATP por glicose e mais 2 moléculas NADH, que pode ser convertido em 6 ATP. A utilização do piruvato para fins energéticos depende da célula encontrar-se em aerobiose ou anaerobiose. O piruvato pode ser reduzido a lactato (anaerobiose) ou entrar no ciclo do ácido cítrico (aerobiose). Revisão Geral de Bioquímica Victorira Murad XVI Revisão Geral de Bioquímica Victorira Murad XVI Ciclo do Ácido Cítrico ou Ciclo de Krebs: Via final para onde converge o metabolismo oxidativo de carboidratos, aminoácidos e ácidos graxos, em que seus esqueletos carbonados são convertidos em CO2. Essa oxidação fornece energia para a produção da maior parte do ATP. O ciclo ocorre totalmente na mitocôndria e é uma via aeróbica (necessita O2). A maior parte das vias catabólicas do organismo convergem para este ciclo. Não p�XP�FLFOR�IHFKDGR��PDV�VLP�XP�³FLFOR�GH�WUiIHJR´�� com compostos que entram e saem de acordo com as necessidades do organismo. Produção de Energia pelo Ciclo do Ácido Cítrico Uma volta no ciclo, gera 3 NADH, 1 FADH2 e 1 GDP + Pi. Reação Produtora de Energia Número de ATPs Produzidos 3 NADH o 3 NAD+ 9 FADH2 o FAD 2 GDP + Pi o GTP 1 Total de 12 ATP/Acetil-CoA oxidada. Revisão Geral de Bioquímica Victorira Murad XVI Regulação Hormonal do Ciclo: Em contraste com a glicólise, que é regulada principalmente pela FFK, o ciclo é controlado pela regulação de diversas atividades enzimáticas. No geral, essas enzimas são estimuladas pelo aumento de ADP e inibidas pelo aumento de ATP. GLICONEOGÊNESE Alguns tecidos (encéfalo, eritrócito, medula renal, cristalino e córnea) necessitam de suprimento contínuo de glicose como combustível metabólico. O glicogênio hepático, fonte essencial de glicose pós-prandial, pode satisfazer essa necessidade por apenas 10-18 horas de ausência de ingestão de carboidratos. Durante o jejum prolongado, os depósitos de glicogênio hepático são exauridos, e a glicose é formada a partir de precursores como: x Lactato; x Piruvato; x Todos intermediários da glicólise e do ciclo do ácido cítrico; x Glicerol (derivado do esqueleto de TAG); x Į-Cetoácidos (obtidos da desaminação dos aminoácidos glicogênicos). A formação da glicose não ocorre por simples reversão da glicólise, pois o equilíbrio geral desta favorece fortemente a formação de piruvato. A glicose é sintetizada por uma via especial, a GLICONEOGÊNESE, que requer enzimas mitocondriais e citosólicas. Durante o jejum de uma noite, 90% da gliconeogênese ocorre no fígado e 10% no rim. No jejum prolongado, o rim faz 40% da gliconeogênese. Precursores Para Gliconeogênese: GLICEROL: Liberado durante a hidrólise de TAG, no tecido adiposo, e levado ao fígado pelo sangue. O glicerol é fosforilado pela glicerol-cinase, resultando em glicerol-fosfato, que é Revisão Geral de Bioquímica Victorira Murad XVI oxidado pela glicerol-fosfato-desidrogenase, produzindo diidroxiacetona-fosfato (intermediário da glicólise). O adipócito não fosforila o glicerol porque não possui glicerol-cinase. LACTATO: Liberado no sangue pelo músculo esquelético em exercício e pelas células que não possuem mitocôndria, como eritrócitos. A glicose oriunda do sangue é transformada em lactato, que se difunde para o sangue. Este lactato é capturado pelo fígado e reconvertido em glicose, que é liberado de volta para a circulação. AMINOÁCIDOS: Os aa obtidos pela hidrólise de proteínas teciduais são as principais fontes de glicose no jejum. Os Į-FHWRiFLGRV��FRPR�R�2$$�H�R�Į-cetoglutarato, são produzidos pelo metabolismo de aa glicogênicos. Essas substâncias podem entrar no ciclo do ácido cítrico e produzir OAA ± precursor direto do fosfoenolpiruvato (PEP). Obs. A Acetil-CoA e os compostos que a produzem (acetoacetato, etc.) não levam a produção de glicose. Isso se deve à irreversibilidade da reação piruvato-desidrogenase, que converte o piruvato em acetil-CoA. Esses compostos originam os corpos cetônicos e são denominados cetogênicos. Sete reações glicolíticas reversíveis são utilizadas na síntese de glicose a partir de lactato ou piruvato. Porém três reações são irreversíveis e são contornadas pela utilização de quatro reações alternativas, que favorecem a síntese de glicose. Revisão Geral de Bioquímica Victorira Murad XVI Obs. Ler de baixo para cima. REGULAÇÃO DA GLICONEOGÊNESE: A regulação da gliconeogênese é feita principalmente pelos níveis circulantes de glucagon e pela disponibilidade de substratos gliconeogênicos. METABOLISMO DO GLICOGÊNIO A glicose sanguínea é obtida por três fontes: dieta, gliconeogênese e glicogenólise. Revisão Geral de Bioquímica Victorira Murad XVI Os principais estoques de glicogênio no corpo se encontram nos músculos esqueléticos e no fígado, embora a maioria das demais células armazene pequenas quantidades para uso próprio. A função do glicogênio muscular é servir como reserva de combustível para a síntese de ATP durante a contração muscular. A função do glicogênio hepático é manter a concentração de glicose sanguínea, especialmente durante o início do jejum. Glicogênese Sintetizado a partir de moléculas de Į-D-glicose. O processo ocorre no citosol e requer ATP e UTP. A Į-D-glicose é a ligação de uma G-1-P (proveniente da G-6-P) com um UDP (proveniente do UTP). Glicogenólise Não é o inverso da glicogênese. É necessário um conjunto particular de enzimas citosólicas. Quando o glicogênio é degradado, o produto primário é a G-1-P. Regulação do Metabolismo do Glicogênio A síntese e a degradação do glicogênio são firmemente reguladas. No fígado, a síntese é acelerada quando o corpo está alimentado, enquanto a degradação é acelerada no jejum. No músculo esquelético, a degradação ocorre durante o exercício, e a síntese começa quando o músculo entra em descanso. O metabolismo é regulado em dois níveis: alostéricamente (feedback) e hormonalmente (glucagon aumenta a degradação e insulina aumenta a síntese). Via das Pentoses A via das pentoses-fosfato ocorre no citosol da célula. Ela consiste em duas reações irreversíveis, seguidas de uma série de interconversões reversíveis de açúcar-fosfato. Nenhum ATP é consumido ou produzido diretamente no ciclo. O carbono 1 da G-6-P é liberado na forma de CO2, e dois NADPHs são produzidos para cada molécula de G-6-P que entra na parte oxidativa da via. A velocidade e o sentindo das reações reversíveis da via são determinados pela oferta e demanda de intermediários do ciclo. Revisão Geral de Bioquímica Victorira Murad XVI A via proporciona a maior parte de NADPH do organismo; o NADPH atua como redutor bioquímico. A via produz também ribose-5-fosfato, necessário para a biosíntese de nucleotídeos e proporciona um mecanismo para o uso de metabólitos de açúcares de cinco carbonos, obtidos da dieta ou da degradação de carboidratos estruturais do organismo. REAÇÕES DE OXIDAÇÃO IRREVERSÍVEIS São três reações que levam a formação de ribose-5-fosfato, CO2 e 2 NADPH para cada G-6-P oxidado. Importanteno fígado, nas glândulas mamárias lactantes e no tecido adiposo, que agem na biossíntese de ácidos graxos; no córtex adrenal, que atua na síntese de esteroides dependentes de NADPH; e nos eritrócitos, que exigem NADPH para manter a glutationa reduzida. REAÇÕES REVERSÍVEIS NÃO-OXIDATIVAS Ocorrem em todos os tipos de células que sintetizam nucleotídeos e ácidos nucleicos. Essas reações permitem que a Ribulose-5-P seja convertida em Ribose-5-P (necessária para a síntese de nucleotídeos) ou em intermediários da glicólise ± Frutose-6-P ou Gliceroaldeído-6-P. Aumenta necessidade de NADPH: A Ribulose-5-P passa por transcetolase (transfere 2 carbonos) e transaldolase (transfere 3 carbonos) e é convertida em F-6-P e Gliceroaldeído-6-P. Aumenta demanda de ribose para incorporar em nucleotídeos: F-6-P e Gliceroaldeído- 6-P consegue sintetizar Ribose-5-P. Revisão Geral de Bioquímica Victorira Murad XVI LIPÍDIOS Os lipídios constituem um grupo heterogêneo de moléculas orgânicas caracterizadas pela sua pouca ou nenhuma solubilidade em água. Eles são a principal fonte de energia para o corpo, além de atuarem em outras funções. 90% do lipídio consumido está na forma de triglicerídeos (TAG), o restante consiste em colesterol, ésteres de colesterol, fosfolipídios e ácidos graxos livres. A digestão dos lipídios começa no estômago, catalisada pela lipase lingual (secretada pelas glândulas sublinguais, mas ativadas apenas no meio ácido do estômago). Além dela, a lipase gástrica, secretada pela própria mucosa intestinal, também irá agir. Ao chegar ao duodeno, irá ocorrer o processo de emulsificação. Haverá um aumento da área de superfície das gotículas de lipídios hidrofóbicos, permitindo que as enzimas digestivas tenham mais eficácia. Esta emulsificação é garantida através da propriedade detergente dos sais biliares e da mistura mecânica do peristaltismo. A presença ácida do quimo faz com que os enterócitos liberem hormônios (secretina e CCK) que irão estimular a secreção do suco pancreático e da bile. No suco pancreático vão estar presentes x Bicarbonato, que deixará o meio básico, finalizando a ação das enzimas gástricas e facilitando a ação das enzimas pancreáticas; x Lipase pancreática e uma coenzima chamada colipase. Ambas irão atuar na hidrólise de TAG em 2-monoacilglicerol e ácidos graxos livres; x Hidrolase dos ésteres de colesterol, que irá hidrolisar os ésteres de colesterol em colesterol e ácidos graxos livres; x Pró-Enzima da Fosfolipase A2, que será ativada pela tripsina e irá hidrolisar o fosfolipídio em lisofosfolipídio e ácido graxo livre. O lisofosfolipídio será hidrolisado pela lisofosfolipase e liberará mais um ácido graxo. Ácidos graxos livres, colesterol livre e 2-monoacilglicerol são os principais produtos da digestão dos lipídios no jejuno. Esses, juntamente com os sais biliares e vitaminas lipossolúveis, formam as micelas mistas e se tornam solúveis no meio aquoso do lúmen intestinal. Essas partículas se aproximam da membrana com borda de escova dos enterócitos (a superfície hidrofílica das micelas facilita o transporte de lipídeos hidrofóbico através da camada de água estacionária para a membrana com borda em escorva), onde eles serão absorvidos. As funções dos sais biliares são emulsificação; otimizar o desempenho de algumas enzimas (fosfolipase A2 e hidrolase de ésteres de colesterol) e formação de micelas. Nos enterócitos, vai ocorrer biossíntese de TAG e estéres de colesterol no retículo endoplasmático. Essas substâncias são muito hidrofóbicas então é necessário que sejam Revisão Geral de Bioquímica Victorira Murad XVI embaladas como partículas de pequenas gotas de gordura circundadas por uma fina cama, composta de fosfolipídios, colesterol livre e uma molécula da apolipoprotéina B-48 (APO B-48). Essas partículas são liberadas por exocitose dos enterócitos para os lactélios (vasos linfáticos que se originam nas vilosidades do intestino delgado). A linfa formada é chamada de quilo e as partículas de quilomicra. Os quilomicra seguem pelo sistema linfático até o ducto torácico e são transportados para a veia subclávia esquerda, entrando no sangue. O TAG presente no quilomicra é quebrado, principalmente, no músculo esquelético e no tecido adiposo; sendo degradado à ácidos graxos livres e glicerol pela lipase lipoproteica. Os ácidos graxos livres podem: (1) entrar diretamente nas células musculares adjacentes ou nos adipócitos e (2) ser transportado pelo sangue em associação com a albumina sérica até serem captados por outras células. Muitas células podem oxidar os ácidos graxos para produzir energia e os adipócitos podem reesterificá-los em TAG para armazenamento. Já o glicerol é utilizado pelo fígado para produzir glicerol-3-fosfato, que entra tanto na glicólise como na gliconeogênese. Os demais componentes do quilomicra, ou quilomicra remanescente, ligam-se a receptores no fígado e sofrem endocitose. Então são hidrolisados. Carboidratos, proteínas e outras moléculas obtidas em excesso podem ser convertidas em ácidos graxos, que são armazenados como TAG. Essa síntese ocorre principalmente no fígado e nas glândulas mamárias em lactação. (VVD�³QRYD´�VtQWHVH�GH�iFLGRV�JUD[RV�RFRUUH�D� partir do acetil-Coa Carboidratos viram acetil-CoA a partir da glicólise e da transformação do piruvato em acetil-Coa e as proteínas podem virar acetil-CoA de duas formas: (1) aa glicogênicos, através da transaminação/desaminação, podem virar piruvato ou algum intermediário da glicólise e se transformar em acetil-CoA e (2) aa cetogênicos, através do metabolismo, se transformam em acetil-CoA. A acetil-CoA mitocondrial se liga a um OAA liberando sua parte Coa e se transformando em Citrato, a enzima que catalisa essa reação é a Citrato-Cinase. Esse citrato consegue ultrapassar a membrana mitocondrial. Com o gasto de 1 ATP, o Citrato citosólico ganha um CoA e sofre lise, formando OAA e Acetil-CoA. A ATP-Citrato-Liase é a enzima que catalisa essa reação. Então ocorre a carboxilação do Acetil-CoA em Malonil-Coa, essa reação é catalisada pela Acetil-CoA-Carboxilase e pela coenzima biotina, requer HCO3- e ATP. A Acetil-CoA-Carboxilase é a enzima marca-passo; ela pode ser inibida por acil-CoA e insulina, e pode ser ativada por glucagon, citrato e adrenalina. Revisão Geral de Bioquímica Victorira Murad XVI As demais reações da síntese de ácidos graxos são catalisadas pela ácido graxo- sintase. Essas reações são divididas em sete etapas e seu resultado é um composto chamado Butiril. Essas reações são repetidas até o ácido graxo atingir 16 carbonos e passa a se chamar palmitoil-S-ACP. Posteriormente, esse palmitato pode ser alongado pela adição de dois carbonos no retículo endoplasmático e na mitocôndria. Os ácidos graxos se ligam por meio de seus grupos carboxila e formam os TAG. Estes são praticamente insolúveis e não conseguem formar micelas estáveis por conta própria, então coalescem dentro dos adipócitos, formando gotículas oleosas quase anidras. Essas pequenas gotas no citosol são a maior reserva energética do organismo. A mobilização dos lipídios armazenados requer a liberação hidrolítica do ácido graxo e do glicerol a partir dos TAGs. Esse processo é iniciado pela lipase sensível a hormônio e continua com lipases adicionais. Revisão Geral de Bioquímica Victorira Murad XVI A ȕ-oxidação é a principal via para o catabolismo do ácido graxo e ocorre na mitocôndria. Após entrar na célula, o ácido graxo é convertido no citosol em um derivado ligado à CoA pela tiocinase. Esse composto é precisa ser transportado através da membrana mitocondrial interna (que é impermeávelà CoA), então um transportador especializado carrega o grupo acila. Esse transportador é a Carnitina. Uma vez internalizados na mitocôndria, ele é ativado em seus derivados de coenzima A por enzimas da matriz mitocondrial e são oxidados. A ȕ-oxidação consiste numa sequencia de quatro reações que são repetidas (n/2)-1 vezes (onde n é número de carbonos). Cada ciclo produz um grupo acetila mais um NADH e um FADH2. PROTEÍNAS As proteínas são as moléculas mais abundantes e com maior diversidade de funções nos sistemas vivos. Apresentam diversidade incrível de funções: podem formar enzimas e hormônios que controlam o metabolismo corporal; proteínas contráteis nos músculos permitem a realização dos movimentos; transportam moléculas essenciais para a vida; imunoglobulinas combatem bactérias e vírus; etc. Estrutura: São polímeros lineares de aminoácidos. 300 tipos diferentes de aa, mas apenas 20 formam proteínas nos mamíferos (são os únicos aa codificados pelo DNA). Estrutura do aa: Nas proteínas, quase todos esses grupos carboxila e amino estão combinados nas ligações peptídicas e, em geral, não estão disponíveis para reações químicas, exceto pela possibilidade de formação de pontes de hidrogênio, portanto, é a natureza dessas cadeias laterais que determina o papel do aa na proteína. A complexidade da estrutura proteica é melhor analisada considerando-se a molécula em termos de quatro níveis de organização, denominados primário, secundário, terciário e quartenário. Estrutura Primária da Proteína Sequencia de aa em uma proteína. Os aa são ligados por ligações peptídicas (ligação DPLGD�GD�SDUWH�Į-FDUER[LOD�GH�XP�DD�FRP�D�SDUWH�Į-amina de outro). Essas ligações não são rompidas por condições desnaturantes (aquecimento ou altas concentrações de uréia), elas Revisão Geral de Bioquímica Victorira Murad XVI podem ser hidrolisadas por enzimas ou por exposição prolongada a ácidos ou bases fortes em temperaturas elevadas. Estrutura Secundária da Proteína $UUDQMRV�UHJXODUHV�GH�DD��KpOLFH�Į���IROKD�ȕ�H�FXUYDWXUD�ȕ��VmR�H[HPSORV�GH�HVWUXWXUD� secundária frequentemente encontradas na proteína. Estruturas Terciárias das Proteínas Globulares A estrutura da proteína globular em solução aquosa é compacta, com alta densidade de átomos no centro de cada molécula. As cadeias laterais hidrofóbicas são posicionadas no interior, enquanto os grupos hidrofílicos ficam na superfície. Estrutura Quartenária da Proteína Muitas proteínas consistem em uma única cadeia polipeptídica, sendo definidas como cadeias monoméricas. Outras consistem em duas ou mais cadeias polipeptídicas. O arranjo dessas subunidades polipeptídicas é denominado estrutura quartenária da proteína. As subunidades são ligadas por interações não covalentes e podem funcionar independentemente uma das outras ou podem trabalhar cooperativamente. Os aa livres estão presentes em todo organismo (células, sangue, fluidos extracelulares), esses aa são provenientes de 3 fontes: (1) aa liberados pela hidrólise das proteínas teciduais; (2) aa derivados das proteínas da dieta e (3) aa não-essenciais sintetizados a partir de intermediários simples do metabolismo. Eles podem ser desgastados de 3 formas: (1) síntese de proteínas para o organismo; (2) síntese de pequenas moléculas nitrogenadas essenciais; (3) conversão do aa em glicose, glicogênio e ácidos graxos ou CO2. Pool de aa: Em indivíduos saudáveis, a entrada de aa está em equilíbrio com a saída deles. RENOVAÇÃO DE PROTEÍNA: A maioria das proteínas são constantemente sintetizadas e então degradadas, permitindo a remoção de proteínas anormais ou desnecessárias. - Velocidade da Reação: Quantidade total de proteína permanece constante, pois a síntese é suficiente apenas para suprir a degradação. Hidrólise e re-síntese de 300-400g de proteínas por dia. A taxa de renovação varia de acordo com o tipo de proteína, variando de minutos/horas à dias/semanas. Colágeno é estável (meia-vida: meses/anos). - Degradação Proteica: Dois sistemas responsáveis pela degradação de proteínas danificadas ou desnecessárias, o mecanismo de ubiquitina-proteassomo (dependente de energia) e as enzimas degradativas dos lisossomos (não dependem de energia ± hidrolases ácidas). Via Proteolítica Ubiquitina- Proteassomo: Proteínas destinadas à degradação estabelecem ligações covalentes com a ubiquitina (ubiquitinação). Em seguida, é adicionado Revisão Geral de Bioquímica Victorira Murad XVI mais ubiquitinas, formando uma cadeia poliubiquitina. As proteínas marcadas com ubiquitina são reconhecidas pelo proteossomo, que corta a proteína-alvo em fragmentos (aa) que entram no conjunto dos aa. É uma degradação seletiva e requer ATP (dependente de energia). Sinais Químicos para a Degradação Proteica: Proteínas com meias-vidas distinas, então degradação não é aleatória, mas é influenciada por algum aspecto estrutural da proteína. Digestão da Proteína As proteínas são grandes demais para serem absorvidas pelos enterócitos, portanto devem ser hidrolisadas, produzindo aa constitutivos, que podem ser absorvidos. As enzimas proteolíticas responsáveis pela degradação das proteínas são produzidas por três diferentes órgãos: estômago, pâncreas e intestino delgado. Digestão pela SECREÇÃO GÁSTRICA A digestão das proteínas começa no estômago, que secreta suco gástrico contendo ácido clorídrico e pró-enzima pepsinogênio. Ácido-Clorídrico: Diluído demais para hidrolisar proteína; porém tem outras funções: matar bactérias e desnaturar proteínas, tornando-as mais suscetíveis à hidrólise por proteases. Pepsina: A pepsina é uma endopeptidase estável em meio ácido, secretada pelas células serosas do estômago na forma de zimogênio inativo (ou pró-enzima), o pepsinogênio. O zimogênio possui aa a mais em sua sequencia, que o impedem de ser cataliticamente ativos. O pepsinogênio é ativado produzindo pepsina, seja pelo HCl ou de modo autocatalítico por outra molécula pepsina já ativada. A pepsina libera peptídios e poucos aa livres a partir das proteínas. Responsável por 10-20% da digestão das proteínas. Revisão Geral de Bioquímica Victorira Murad XVI Digestão pelas ENZIMAS PANCREÁTICAS Ao entrar no intestino delgado, os grandes polipeptídios produzidos no estômago pela ação da pepsina são clivados por um grupo de proteases pancreáticas, resultando em oligopeptídios e proteínas. ESPECIFICIDADE: Cada uma das enzimas pancreáticas apresenta diferente especificidade para cada grupo R do resíduo de aa adjacentes à ligação peptídicas suscetível. Essas enzimas, assim como a pepsina, são sintetizadas e secretadas na forma de zimogênios inativos. LIBERAÇÃO DE ZIMOGÊNIOS: A liberação e ativação de zimogênios pancreáticos é mediada pela liberação de CCK e secretina, dois hormônios peptídicos do trato digestivo. ATIVAÇÃO DOS ZIMOGÊNIOS: A enteropeptidase (enterocinase) ± enzima sintetizada por células mucosas intestinais ± converte o zimogênio pancreático tripsinogênio em tripsina. Posteriormente, a tripsina converte outras moléculas de tripsinogênio em tripsina. A enterocinase desencadeia uma cascata de atividades proteolíticas, pois a tripsina é o ativador comum de todos os zimogênios inativos. É no intestino delgado que a maior parte das proteínas é digerida, mais exatamente no duodeno e no jejuno. No intestino ocorre a ação do suco pancreático que contém enzimas tripsina, quimotripsina, pró-elastase e carboxipeptídase. A tripsina e a quimotripsina clivam as moléculas de proteínas e polipeptídios em pequenos polipeptídios. A pró-elastase origina a elastase que digerem as fibras de elastina e colágeno transformando-asem polipeptídios. Ocorre então a ação da carboxipeptídase que irá digerir os polipeptídios para formar aa. Revisão Geral de Bioquímica Victorira Murad XVI Digestão de oligopeptídicos pela SECREÇÃO ENTÉRICA As superfícies luminais no intestino contem a enzima aminopeptidase, que cliva repetidamente os oligopeptídicos, produzindo aa livres e peptídios menores. No suco entérico, há as enzimas aminopeptidases e dipeptidases. As aminopeptidases vão digerir os polipeptídeos à aa e a dipeptidase vai digerir os dipeptidios em aa. OBS. Existem as endopeptidases (hidrolisam ligações peptídicas internas, quebrando proteínas em fragmentos cada vez menores) e exopeptidases (só agem nas extremidades das moléculas; Ex. carboxipeptidases ± quebram ligação com o grupo carboxila | aminopeptidases ± quebram ligação com o grupo amina). Os aa livres são captados pelos enterócitos contra o gradiente de concentração, por meio de transporte secundário ligado ao Na+. Os dipeptídios e os tripeptídeos são captados por um sistema de transporte ligado ao H+. Nos enterócitos, os peptídios são hidrolisados no citosol, produzindo aa, antes de serem liberados no sistema porta. Desse modo, apenas os aa livres são encontrados na veia porta. Esses aa são metabolizados pelo fígado ou liberados na circulação geral. Revisão Geral de Bioquímica Victorira Murad XVI Transporte sanguíneo e entrada nas células: Apenas aa livres são encontradas na veia porta após uma refeição contendo proteína. As concentrações de aa livres nos fluídos extracelulares são mais baixas que aquelas dentro das células do organismo. Esse gradiente de concentração é mantido por sistemas de transporte ativo, impulsionado pela hidrólise do ATP, necessários para o movimento dos aa do espaço extracelular para dentro das células. Pelo menos sete diferentes sistemas de transporte são conhecidos, com especificidades que se sobrepõe em relação aos diferentes aa. Metabolismo: Remoção dos Nitrogênios dos aa A presença do grupo amina mantêm os aa a salvo da degradação oxidativa. Sua remoção, essencial para a produção de energia a partir de qualquer aa, é um passo obrigatório no catabolismo de todos os aa. Uma vez removido, esse nitrogênio pode ser incorporado em outros compostos ou excretado, metabolizando o esqueleto carbonado. aa o transaminação e desaminação oxidativa o amônia e asparato (fontes de nitrogênio para a uréia) Transaminação Ocorre em todo organismo, pois a enzima catalisadora aminotransferase pode ser encontrada no citosol e na mitocôndria das células de todo organismo. - aa perde grupo amina para um Į-cetoglutarato; - SURGXWR�ILQDO��Į-cetoácido (derivado do aa original) e um glutamato; - glutamato pode ser desaminado oxidativamente ou utilizado para produzir aa não- essenciais; - a transaminação é equilibrada e vai para os dois sentidos de acordo com as necessidades do organismo; - reação catalisada por aminotransferases (cada enzima é específica para um ou poucos grupos amino), exemplos: > alanina-aminotransferase (ALT): enzima catalisa a transferência do grupo DPLQR�GD�DODQLQD��DD��SDUD�Į-cetoglutarato, resultando em piruvato e glutamato. > apartato-aminotransferase (AST): AST transfere grupos amino do glutamato para o oxalacetato (OAA), formando aspartato, que é utilizado como fonte de nitrogênio no ciclo da uréia. Revisão Geral de Bioquímica Victorira Murad XVI Desaminação Oxidativa (Glutamato-Desidrogenase) Resulta na liberação do grupo amino como amônia livre, ocorre principalmente no ItJDGR�H�ULP�H�IRUQHFHP�Į-cetoácidos que podem entrar nas vias centrais do metabolismo energético, e amônia, fonte de nitrogênio na síntese de uréia. Por meio da transaminação, maioria dos aa são afunilados a glutamato (único aa que sofre rápida desaminação oxidativa, por catalisação da glutamato-desidrogenase). Portanto, a ação sequencial da transaminação, com subsequente desaminação oxidativa desse glutamato, fornece uma via por meio da qual os grupos amino da maioria dos aa podem ser liberados como amônia. Transporte de Amônia para o Fígado Dois mecanismos para o transporte de amônia dos tecidos periféricos para o fígado (onde ocorre sua conversão final em uréia). (1) Presente na maioria dos tecidos, utilização de glutamina-sintetase para combinar amônia com o glutamato e formar uma glutamina (forma não tóxica da amônia). No fígado a glutamina é clivada pela glutaminase para produzir amônia livre e glutamato. (2) Utilizado principalmente no músculo e envolve a transaminação do piruvato, para formar alanina. Essa alanina é transportada pelo sangue para o fígado, onde é convertida em piruvato por transaminação. Ciclo da Uréia A uréia é a principal forma de eliminação dos grupos amino oriundos dos aa e perfaz cerca de 90% dos componentes nitrogenados da urina. Uréia composta por amônia livre (proveniente da desaminação oxidativa) e aspartato (proveniente da transaminação do oxalacetato pela AST). A uréia é produzida pelo fígado e transportada pelo sangue até os rins, para ser excretada na urina. Reações do Ciclo As duas primeiras reações ocorrem na mitocôndria, as outras ocorrem no citosol. Formação do Carbamoil-Fosfato CO2 + Amônia + 2 ATP o Carbamil-Fosfato Enzima catalisadora: carbamil-fosfato-sintetase I Formação da Citrulina Carbamil-Fosfato + Ornitina o Citrulina + Fosfato Obs. Citrulina passa para o citosol. E a saída do fosfato que garante a energia necessária. Síntese do Arginossuccinato Citrulina + Aspartato (proveniente da transaminação do OAA) + 1 ATP o Arginossuccinato Revisão Geral de Bioquímica Victorira Murad XVI Clivagem do Arginossuccinato Arginossuccinato o Arginina e Fumarato Arginina: Precursor imediado da uréia. Fumarato:Pode ser hidratado e formar malato (elo de ligação entre as vias metabólicas). Malato pode entrar no ciclo do ácido cítrico ou ser oxidado a OAA, podendo formar glicose. Clivagem da Arginina, Resultando em Ornitina e Uréia. Arginina o Ornitina e Uréia Enzima: Arginase (ocorre quase que exclusivamente no fígado). Destino da Uréia Sai do fígado por difusão, transportada pelo sangue até os rins, onde é filtrada e excretada na urina. Uma parte se difunde do sangue para o intestino, onde é clivada em CO2 e amônia pela uréase bacteriana. Essa amônia é parcialmente perdida nas fezes e parcialmente reabsorvida pelo sangue. Revisão Geral de Bioquímica Victorira Murad XVI DEGRADAÇÃO E SÍNTESE DOS AMINOÁCIDOS O catabolismo dos aa envolve a remoção do grupo amino e a posterior quebra dos esqueletos carbonados resultantes. Essas vias convergem para formar sete produtos intermediários: OAA, Į-cetoglutarato, piruvato, fumarato, succinil-CoA, acetil-CoA e acetoacetato. Esses produtos entram diretamente nas vias do metabolismo intermediário, resultando na síntese de glicose e lipídios. Os aa não-essenciais podem ser sintetizados em quantidades suficientes a partir de intermediários do metabolismo ou de aa essenciais. Os aa essenciais só são obtidos através da dieta. Os aa pode ser glicogênicos (catabolismo produz piruvato) ou cetogênicos (catabolismo produz cetoacetato ou um de seus precursores ± acetil-CoA ou acetoacetil-CoA) ou glicocetogênicos. Revisão Geral de Bioquímica Victorira Murad XVI As vias pelas quais os aa são catabolizados dividem-se de acordo com o intermediário produzido a partir do aa. a) aa o oxalacetato (asparagina e aspartato); b) aa o Į-cetoglutarato (glutamina, prolina, arginina, histidina); c) aa o piruvato (alanina, serina, glicina, cistina, treotina); d) aa o fumarato(fenilanina e tirosina); e) aa o succinil-CoA (metiolina, valina, isoleucina, treonina); f) aa o acetil-CoA (leucina, isoleucina, lisina, triptofano); g) Catabolismo dos aa de cadeia ramificada. Obs. Ver mais disso no meu outro resumo. E ver como cada substância vai se relacionar com o metabolismo. Relação do consumo de proteínas com tecido adiposo. 1º Caminho: Leucina, fenilalanina, tirosina, triptofano e lisina, em excesso, produzem um intermediário da lipogênese, o aceto-acetato, o qual se convertera à Acetil-CoA, Malonil-CoA, Acil-CoA-Graxo e por fim a TAG. 2º Caminho: O aa cujo catabolismo produz piruvato ou algum intermediário do ác. Cítrico, podem promover a lipogênese por meio da síntese de Acetil-CoA. Obs. Síntese de Ácido Graxo: Grande parte dos ácidos graxos é suprida pela dieta; mas carboidratos, proteínas e outras moléculas em excesso podem ser convertidas em ácidos graxos, que são armazenadas como TAG. A síntese ocorre principalmente no fígado e nas glândulas mamárias em lactação e, em menor extensão, no tecido adiposo. O processo incorpora carbonos da acetil-CoA na cadeia de ácido graxo em crescimento, usando ATP e NADPH. Os ácidos graxos são sintetizados no citosol. O citrato carrega unidades acetila de dois carbonos a partir da matriz mitocondrial para o citosol. A etapa reguladora da síntese de ácidos graxos é catalisada pela acetil-CoA-carboxilase, que necessita de biotina. O citrato é o ativador alostérico, e o acetil-coa de cadeia longa é o inibidor. A enzima pode também ser ativada na presença de insulina e inativada por adrenalina, glucagon e aumento do AMP. As demais etapas da síntese de ácidos graxos são catalisadas por uma enzima multifuncional, a ácido-graxo-sintase, que produz palmitoil- CoA a partir de acetil-CoA e Malonil-CoA, utilizando NADPH como fonte de redutores. Os ácidos graxos podem ser alongados ou dessaturados no RE. Efeitos e consequências do uso de esteroides anabolizantes: O principal hormônio produzido pelo testículo é a testosterona. Ela exerce efeitos designados como androgênicos e anabólicos em uma extensa variedade de tecidos-alvo, incluindo o sistema reprodutor, o SNC, a hipófise anterior, o rim, o fígado, Revisão Geral de Bioquímica Victorira Murad XVI os músculos e o coração. Os efeitos androgênicos são responsáveis pelo crescimento do trato reprodutor masculino e desenvolvimento das características sexuais secundárias, enquanto que os efeitos anabólicos estimulam a fixação do nitrogênio e aumentam a síntese protéica. A atividade anabólica da testosterona e seus derivados é manifestada primariamente em sua ação miotrófica, que resulta em aumento da massa muscular por aumentar a síntese protéica do músculo e por controlar os níveis de gordura corporal. Exemplos dos Efeitos Anabólicos: x Aumento da síntese proteica a partir de aminoácidos; x Aumento da massa e força muscular; x Aumento do apetite; x Aumento da remodelagem e crescimento ósseos; x Estimulação da medula óssea, aumentando a produção de células vermelhas do sangue. Exemplos dos Efeitos Androgênicos: x Crescimento do clitóris em mulheres e do pênis em meninos; x Aumento dos pelos sensíveis aos andrógenos (púbicos, barba, peito, membros); x Aumento do tamanho das cordas vocais, tornando a voz mais grave; x Aumento da libido; x Supressão dos hormônios sexuais endógenos; x Espermatogênese prejudicada. JEJUM Obs. Estado Absortivo: Período de duas a quatro horas após uma refeição normal. Ocorre um aumento plasmático transitório de glicose, aa e TAG. Aumento da secreção de insulina e redução na liberação de glucagon. Período anabólico, aumento da síntese de TAG e glicogênio e aumento da síntese de proteínas. Durante este período, praticamente todos os tecidos usam glicose para obter energia. JEJUM Os níveis plasmáticos de glicose, aa e TAG caem, provocando redução da secreção de insulina e aumento da liberação de glucagon. Período catabólico = Degradação dos estoques de TAG, glicogênio e proteínas. Isso coloca em movimento uma intensa troca de substratos entre o fígado, o tecido adiposo, o músculo e o encéfalo, orientado (1) pela necessidade de manter adequados os níveis plasmáticos de glicose, para suprir as necessidade energéticas do encéfalos e outros tecidos dependentes de glicose e (2) pela necessidade de mobilizar ácidos graxos do tecido Revisão Geral de Bioquímica Victorira Murad XVI adiposo, bem como sintetizar e liberar corpos cetônicos do fígado, para suprir energeticamente todos os outros tecidos. - Estoques energéticos em um homem de 70 kgs: Lipídios (15 kgs ± 135000 kcal); Proteínas (6 kgs ± 24000 kcla) e Glicogênio (0,2 kgs ± 800 kcal). O TAG possui grande quantidade de estoque em comparação com o glicogênio. Embora a proteína seja listada como fonte energética, cada proteína tem também sua função, por exemplo, componente estrutural, enzima, etc. Portanto apenas 1/3 da proteína corporal poderá ser usada na produção energética, sem comprometer fatalmente as funções vitais. Mudanças Enzimáticas no Jejum: O fluxo de intermediários através das rotas do metabolismo energético é controlado por quatro mecanismos: (1) disponibilidade de substratos; (2) ativação e inibição alostérica de enzimas; (3) modificação covalente de enzimas; (4) indução e repressão da síntese de enzimas. As mudanças metabólicas no jejum são geralmente o oposto daquelas do estado alimentado. No jejum, os substratos não vem da dieta e, sim, da degradação nos tecidos, por exemplo, da lipólise com liberação de ácidos graxos e glicerol do tecido adiposo, e da proteólise com liberação de aa pelo músculo. Fígado no Jejum: Mantem a glicose sanguínea pela síntese e distribuição de moléculas combustíveis para outros tecidos. Metabolismo de Carboidratos Usa inicialmente a glicogenólise e, em seguida, a gliconeogênese para manter a glicemia sanguínea e sustentar o metabolismo energético dos tecidos dependentes de glicose. - Aumento da degradação do glicogênio (Depois de 10-18 horas de jejum, o glicogênio hepático é exaurido, portanto a glicogenólise é uma resposta transitória ao início do jejum.); Revisão Geral de Bioquímica Victorira Murad XVI - Aumento da gliconeogênese (Esqueletos de carbono para a gliconeogênese são derivados principalmente de aa glicogênicos e lactato, a partir do músculo, e de glicerol, a partir do tecido adiposo. Ela começa 4-6 horas após a ultima refeição, e sua velocidade máxima é alcançada quando o glicogênio é exaurido.). Metabolismo de Lipídios - Aumento da oxidação de ácidos graxos (Essa oxidação do ácido graxo derivado tecido adiposo é a maior fonte de energia para o fígado no jejum.); - Aumento da síntese de corpos cetônicos (O fígado é único capaz de fazer isso e ele mesmo não pode usar os corpos cetônicos como combustível. A cetogênese é favorecida quando tem mais acetil-CoA que a capacidade oxidativa do ciclo do ácido cítrico. Se a concetração de corpos cetônicos for suficientemente alta, até o encéfalo pode usa-lo como combustível, diminuindo a necessidade de gliconeogênese e preservando proteínas essenciais). Tecido Adiposo no Jejum: Metabolismo de Carboidratos p Insulina = p Transporte de glicose para os adipócitos e seu subsequente metabolismo. Também ocorre decréscimo da síntese de ácidos graxos e TAG a partir de glicose. Metabolismo de Lipídios - Aumento da degradação de TAG (A LHS é ativada e, portanto, a hidrólise de TAG está aumentada, pelos elevados níveis de catecolaminas.); - Aumento da liberação de ácidos graxos (Ácidos graxos ligados a albumina são transportados pelo sangue e o glicerol vai para o fígado ser usado nagliconeogênese. Os ácidos graxos também sofrem ȕ-oxidação para produzirem energia para o adipócito.); - Decréscimo da captação de ácidos graxos. Tecido Muscular Esquelético em Repouso, no Jejum: O músculo esquelético em repouso usa ácidos graxos como principal fonte energética. Em contraste, no exercício, o músculo usa inicialmente o glicogênio estocado como fonte de energia. À medida que a reserva de glicogênio se esgota, os ácidos graxos livres, fornecidos pela mobilização de TAG a partir de tecido adiposo, tornam-se a principal fonte de energia. Metabolismo do Carboidrato: O transporte de glicose para dentro das células do músculo via GLUT-4 e o seu subsequente metabolismo estão reduzidos, devido a baixa insulina. Metabolismo de Lipídios: Durante as duas primeiras semanas de jejum, os músculos usam ácidos graxos do tecido adiposo e corpos cetônicos. Com cerca de três semanas de jejum, os músculos reduzem o consumo de corpos cetônicos e oxidam predominantemente o ácido graxo. Isso leva a um aumento plasmático de corpos cetônicos. Revisão Geral de Bioquímica Victorira Murad XVI Metabolismo de Proteínas: Durante os primeiros dias de jejum, há uma rápida quebra de proteína muscular, fornecendo aa para a gliconeogênese. Porém, depois de várias semanas de jejum, a velocidade da proteólise muscular decresce, porque há um declínio na necessidade de glicose pelo encéfalo, que começa a utilizar corpos cetônicos como fonte de energia. Encéfalo no Jejum: Durante os primeiros dias de jejum, o SNC continua a usar exclusivamente glicose como fonte de energia. No jejum prolongado (mais de duas ou três semanas), os corpos cetônicos atingem níveis plasmáticos elevados e também são usados como combustível. Isso reduz a necessidade de catabolismo proteico para a gliconeogênese. As mudanças metabólicas ocorridas no jejum asseguram que todos os tecidos tenham suprimento adequado de moléculas combustíveis. Rins no Jejum de Longa Duração: Com a continuidade do jejum, os rins exercem papel importante na adaptação em longo prazo. Os rins expressam as enzimas da gliconeogênese e, em fases avançadas de jejum, podem ser responsáveis por cerca de 50% da gliconeogênese. Os rins compensam a acidose que acompanha o aumento da produção de corpos cetônicos. A glutamina liberada nos músculos pelo metabolismo de aa de cadeia ramificada é captada pelos rins e, sob a ação de enzimas renais glutaminase e glutamato desidrogenase, resulta na produção de Į-cetoglutarato e amônia. A amônia capta prótons dissociados de corpos cetônicos e é excretada pela urina como NH4+, diminuindo a acidez corporal. Portanto, no jejum em longo prazo, ocorre a troca no descarte de nitrogênio na forma de uréia, para a forma de amônia. JEJUM PASSO-A-PASSO: 1. Degradação de glicogênio (não total); 2. Degradação de gorduras (parcial); 3. Aparecimento de corpos cetônicos; 4. Degradação de proteínas endógenas (parcial); 5. Volta a degradação de gordura; 6. Aumento dos corpos cetônicos e acidose; 7. Encéfalo passa a usar corpos cetônicos como fonte de energia; 8. Volta a degradação das proteínas endógenas; 9. Óbito. Obs. A partir do passo 4 é considerado jejum prolongado. Revisão Geral de Bioquímica Victorira Murad XVI MÚSCULO ESQUELÉTICO TECIDO ADIPOSO CÉREBRO FÍGADO ALIMENTADO Glicólise, síntese de proteína e glicogênio. Glicólise e síntese de TAG. Glicólise. Glicólise, síntese de glicogênio, ácido graxo, TAG, VLDL e proteína. JEJUM Glicogenólise, ȕ- oxidação e proteólise. Degradação de TAG. Glicólise. ȕ-oxidação, cetogênese, glicogenólise, gliconeogênese. JEJUM PROLONGADO Diminui proteólise, oxidação de corpos cetônicos. Degradação de TAG. Glicólise e oxidação de corpos cetônicos. Gliconeogênese, ȕ-oxidação, cetogênse. OBS. Sistemas Geradores de ATP: SISTEMA ATP-CP SISTEMA ANAERÓBICO SISTEMA AERÓBICO (10m, salto, levantamento de peso, mergulho, arrancada no futebol) o fonte rápida de energia Produto Final: Creatina Creatina o Creatina-Fosfato o Fosfocreatina (armazenada nas células musculares) GERA 1 ATP (200m, basquete, corrida até a base de baseball) o produz pouco ATP. Degradação de glicose e glicogênio. GERA 2 OU 3 ATP; Obs. Ele gasta 2 ATP e gera mais 2; se vier do glicogênio, ele só gasta 1 ATP, então o rendimento é de 3 ATP. Produto Final: Lactato. (800m rasos, 200m natação, boxe, corrida de 1500m) o mais de 3 min de exercício. GERA 38 ATP. Produto Final: CO2 e H2O. Ação do Glucagon: Quatro tecidos principais exercem função dominante no metabolismo energético: fígado, tecido adiposo, músculo e encéfalo. Esses tecidos contêm conjuntos exclusivos de enzimas, de forma que cada órgão é especializado no estoque, no uso e na produção de combustíveis específicos. Esses tecidos não funcionam isoladamente, ao contrário: formam Revisão Geral de Bioquímica Victorira Murad XVI uma comunidade em que um tecido pode fornecer substratos a outro, ou processar compostos produzidos por outros órgãos. A comunicação entre tecidos é pelo sistema nervoso, pela disponibilidade de substratos circulantes e pela variação nos níveis hormonais plasmáticos. A integração do metabolismo energético é controlada principalmente pelas ações de dois hormônios peptídicos: a insulina e o glucagon, com as catecolaminas adrenalina e noradrenalina exercendo função de apoio. As alterações nos níveis circulantes desses hormônios permitem ao organismo armazenar energia quando o alimento está disponível em DEXQGkQFLD�RX�WRUQDU�GLVSRQtYHO�D�HQHUJLD�DUPD]HQDGD��SRU�H[HPSOR��GXUDQWH�³FULVHV�GH� VREUHYLYrQFLD´��FRPR�IRPH��WUDXPD�JUDYH�H�VLWXDo}HV�GH�³OXWD-ou-IXJD´� GLUCAGON Hormônio polipeptídico secretado pelas células alfa das ilhotas de Langerhans pancreáticas. Juntamente com a adrenalina, o cortisol e o GH se opõem as ações da insulina. Ele age na manutenção dos níveis de glicose sanguínea, pela ativação da glicogenólise e da gliconeogênese hepáticas. O pré-pró-glucagon origina diferentes produtos em diferentes tecidos. Estímulo da Secreção de Glucagon A célula alfa responde a uma variedade de estímulos que sinalizam hipoglicemia real ou potencial. Especificamente, a secreção do glucagon é aumentada por: a) Glicemia Baixa: Uma diminuição na concentração plasmática de glicose é o principal estímulo para a liberação de glucagon. Durante o jejum noturno ou prolongado, os níveis elevados de glucagon previnem a hipoglicemia. b) Aminoácidos: Os aminoácidos derivados de uma refeição com proteínas estimulam a liberação de glucagon e de insulina. O glucagon impede efetivamente a hipoglicemia, que de outra forma ocorreria como resultado da secreção aumentada de insulina após uma refeição rica em proteínas. c) Adrenalina: Níveis elevados de adrenalina circulante produzida pela medula adrenal, ou noradrenalina produzida pela inervação simpática do pâncreas, ou ambos, estimulam a liberação de glucagon. Assim, durante os períodos de estresse, trauma ou exercício intenso, os níveis elevados de adrenalina podem impedir o efeito dos substratos circulantes sobre as células alfa. Nessas situações ± independentemente da concentração de glicose no sangue -, os níveis de glucagon se elevam em antecipação ao aumento na utilização de glicose. Em contraste, os níveis de insulina são reduzidos. Inibição da Secreção de Glucagon A secreção diminui significativamente com o aumento da glicose e da insulina no sangue. Isso ocorre após a ingestão de uma refeição rica emcarboidratos. Efeitos Metabólicos do Glucagon Revisão Geral de Bioquímica Victorira Murad XVI x Sobre o Metabolismo de Carboidratos: Administração intravenosa de glucagon o Aumento da degradação do glicogênio hepático e Aumento da gliconeogênese o Aumento imediato da glicemia. x Sobre o Metabolismo de Lipídios: Secreção de glucagon o Lipólise o Ácidos Graxos liberados são catabolizados pelo fígado o Oxidação em Acetil-CoA o Síntese de corpos cetônicos. Sobre o Metabolismo Proteico: Secreção de glucagon o Aumento da captação de aa pelo fígado o Aumento de esqueletos carbonados o Gliconeogênese. Consequência: Diminuição dos níveis plasmáticos de aa. Mecanismo de Ação do Glucagon: Ligação do glucagon com seu receptor o Ativação da adenilatociclase na membrana plasmática o $XPHQWR�GR�$03F��³VHJXQGR�PHQVDJHLUR´��o Ativação da proteína cinase dependente de AMPc o Aumento da fosforilação de enzimas ou de proteínas específicas o Ativação ou inibição mediadas por fosforilação de enzimas-chave reguladoras. HIPOGLICEMIA Caracterizada por (1) sintomas do SNC, incluindo confusão, comportamento atípico ou coma; (2) simultaneamente, nível de glicose sanguínea igual ou inferior a 40 mg/dL; (3) retorno dos sintomas ao normal em minutos após administração de glicose. É uma emergência médica, porque o SNC tem uma necessidade absoluta de suprimento contínuo de glicose sanguínea para servir de combustível para o metabolismo energético. Uma hipoglicemia transitória pode causar disfunção cerebral, ao passo que uma hipoglicemia grave e prolongada pode causar morte cerebral. O corpo possui mecanismos sobrepostos para prevenir ou corrigir a hipoglicemia. As alterações hormonais mais importantes são elevação do glucagon e adrenalina e diminuição da insulina. Sintomas: Podem ser divididos em duas categorias: Sintomas Adrenérgicos (ansiedade, palpitação, tremor e sudorese): São mediados pela liberação de adrenalina regulada pelo hipotálamo em resposta a hipoglicemia. Esse sintomas ocorrem quando a glicemia cai bruscamente. Neuroglicopenia (cefaleia, fala arrastada, convulsões, coma e morte):Ocorre com a diminuição da chegada de glicose no encéfalo e resulta em prejuízo da função cerebral. Resultam de uma queda gradual da glicemia. Sistemas Glicorreguladores: Existem dois sistemas sobrepostos de regulação da glicose, que são ativados pela hipoglicemia: (1) Ilhotas de Langerhans liberam Glucagon e (2) Receptore do Hipotálamo, que respondem a concentrações baixas de glicose no sangue. Os glicorreceptores hipotalâmicos Revisão Geral de Bioquímica Victorira Murad XVI podem disparar tanto a secreção de adrenalina quanto de adrenocorticotrópico (ACTH) e GH pHOD�KLSyILVH�DQWHULRU��(VVHV�KRUP{QLRV�VmR�GHQRPLQDGRV�³KRUP{QLRV�FRQWUDUUHJXODGRUHV´��SRLV� se opõem à ação da insulina. - Glucagon e Adrenalina: Hormônios mais importantes na regulação aguda da glicemia. O glucagon estimula gliconeogênese e glicogenólise hepáticas. A adrenalina promove glicogenólise e lipólise, inibe a secreção de insulina e inibe a captação de glicose mediada por insulina em tecidos periféricos. - Cortisol e GH: Desempenham papel na coordenação do metabolismo da glicose a longo prazo. Síntese e Utilização dos Corpos Cetônicos: A mitocôndria do fígado pode converter acetil-CoA proveniente da ȕ-oxidação de ácidos graxos em corpos cetônicos. Os compostos classificados como corpos cetônicos são o acetoacetato, o 3-hidroxibutirato e a acetona (não metabolizável). O acetoacetato e o 3- hidroxibutirato são transportados pelo sangue aos tecidos periféricos. Ali, eles podem ser convertidos novamente em acetil-CoA, que é oxidada no ciclo do ácido cítrico. Eles são importantes fontes de energia para o tecido periférico, porque: (1) são hidrossolúveis, portanto não precisam ser incorporados a proteínas para serem transportados; (2) são produzidos pelo fígado em períodos que a quantidade de acetil-CoA excede a capacidade oxidativa do fígado; (3) são usados pelos tecidos extra-hepáticos, como músculos esqueléticos e cardíaco e o córtex renal, em quantidade proporcional à sua concentração no sangue. Até mesmo o encéfalo pode usar corpos cetônicos como fonte de energia, se os níveis sanguíneos aumentarem suficientemente. Desse modo, os corpos cetônicos permitem economia de glicose. Cetogênese: Síntese de Corpos Cetônicos pelo Fígado. Jejum o Fígado inundado com ácidos graxos mobilizados do tecido adiposo o Degradação desses ácidos graxos o Aumento do nível de acetil-CoA o Inibição do piruvato- desidrogenase e ativação da piruvato-carboxilase (inibindo a glicólise e economizando a glicose) o Acetil-Coa canalizada para a produção de CORPOS CETÔNICOS. Revisão Geral de Bioquímica Victorira Murad XVI Cetólise: Utilização dos Corpos Cetônicos pelos Tecidos Periféricos. Embora o fígado sintetize constantemente níveis baixos de corpos cetônicos, sua produção torna-se muito significativa durante o jejum, quando os corpos cetônicos são necessários para produzir energia nos tecidos periféricos. O 3-hidroxibutirato é oxidado a acetoacetato pela 3-hidroxibutirato-desidrogenase, produzindo NADH. O acetoacetato recebe então uma molécula de CoA, doada pelo succinil-CoA, em uma reação catalisada pela tioforase. Essa reação é reversível, mas o produto acetoacetil-CoA, é ativamente removido por sua conversão em duas moléculas de acetil-CoA. Desse modo, os tecidos extra-hepáticos, incluindo o encéfalo, mas excluindo células sem mitocôndria, oxidam eficientemente o acetoacetato e o 3-hidroxibutirato. O fígado, ao contrário, embora produza corpos cetônicos, não possui a enzima tioforase, e, portanto, é incapaz de usar corpos cetônicos como combustível. Revisão Geral de Bioquímica Victorira Murad XVI Produção Excessiva de Corpos Cetônicos no Diabete Melito. Quando a velocidade de formação dos corpos cetônicos é maior do que a velocidade de seu consumo, seus níveis começam a aumentar no sangue (cetonemia) e, por fim, na urina (cetonúria). Essas duas condições são observadas mais frequentes em casos não controlados de diabete melito do tipo 1. Nesses indivíduos, a alta degradação de ácidos graxos produz quantidades excessivas de acetil-CoA. Isso depleta o conjunto de NAD+ e aumenta o conjunto de NADH, reduzindo a velocidade do ciclo do ácido cítritco. Essas condições forçam o excesso de acetil-CoA para a rota da síntese de corpos cetônicos. Um sintoma frequente da cetoacidose diabética é o odor frutado na respiração, resultante da alta produção de acetona. O aumento da concentração de corpos cetônicos resulta em acidemia. A cetoacidose pode também ser observada em casos de jejum. DIABETE MELITO Revisão Geral de Bioquímica Victorira Murad XVI O diabete não é uma doença única, mas um grupo heterogêneo de síndromes caracterizadas por elevação da glicemia em jejum, causada por deficiência relativa ou absoluta de insulina. O diabete melito é a principal causa de cegueira e amputação no adulto e uma importante causa de falha renal, ataques cardíacos e AVCs. No diabete melito, o organismo agirá como nos estados de jejum. As vias metabólicas são alteradas para agir como no jejum. Os casos de diabete podem ser divididos em tipos 1 e 2. Diabete Tipo 1 Diabete Tipo 2 IDADE DE INÍCIO Geralmente durante a infância ou puberdade; sintomas desenvolvem-se rapidamente. Frequentemente após 35 anos; sintomas desenvolvem- se gradualmente. ESTADO NUTRICIONAL NO MOMENTO DO INÍCIO DA DOENÇA Frequentemente desnutrição. Obesidade geralmente presente. PREVALÊNICA 10% dos diabéticos diagnosticados. 90% dos diabéticos diagnosticados.PREDISPOSIÇÃO GENÉTICA Moderada. Muito forte. DEFEITO OU DEFICIÊNCIA Células ȕ são destruídas, eliminando a produção de insulina. Resistência à insulina, combinada com incapacidade das células ȕ de produzirem quantidades adequadas de insulina. FREQUENCIA DE CETOSE Comum. Rara. INSULINA PLASMÁTICA Baixa ou ausente. Alta no início da doença; baixa na doença de longa duração. COMPLICAÇÕES AGUDAS Cetoacidose. Coma hiperosmolar. TRATAMENTO COM FÁRMACOS HIPOGLICEMIANTES ORAIS Não é responsivo. Responsivo. TRATAMENTO Insulina é sempre necessária. Dieta, exercício, fármacos hipoglicemiantes orais; a insulina pode ou não ser necessária. Obs. Tecidos Insulinodependentes: Músculo e Tecido Adiposo. Revisão Geral de Bioquímica Victorira Murad XVI Tedicos Insulino-Independentes: Tecido hepático, encéfalo e eritrócitos. Diabete do Tipo 1: Deficiência absoluta de insulina causada por ataque auto-imune às células ȕ do pâncreas: as ilhotas de Langerhans tornam-se infiltradas com linfócitos T ativados, levando a uma insulite. Ao longo de alguns anos, esse ataque leva à depleção gradual da população de células ȕ. Os sintomas aparecem abruptos quando 80-90% dessas células foram destruídas. A terapia com insulina é necessária para restaurar o controle metabólico e prevenir a cetoacidose grave. A destruição das células ȕ requer um estímulo ambiental (ex. infecção viral) e um determinante genético, que permite as células ȕ serem reconhecidas como estranhas. Alterações Metabólicas no Diabete Tipo 1 Resultam da deficiência de insulina e afetam de forma mais marcante o metabolismo do fígado, músculo e tecido adiposo. - Hiperglicemia e Cetoacidose: A hiperglicemia é causada por aumento na produção de glicose hepática, juntamente com diminuição na sua utilização periférica. A cetose resulta da mobilização aumentada de ácidos graxos do tecido adiposo, combinada com aceleração hepática na ȕ-Oxidação de ácidos graxos e síntese de corpos cetônicos. A cetoacidose diabética é tratada pela reposição de fluídos e eletrólitos, seguida de administração de doses baixas de insulina, para corrigir gradualmente a hiperglicemia sem causar hipoglicemia. - Hipertriacilglicerolemia: No fígado, o excesso de ácido graxo mobilizado é convertido em TAG, que são empacotados e secretados como lipoproteínas VLDL. E os lipídios da dieta são empacotados como quilomicra. Como o tecido adiposo não está recebendo esses TAG (por causa do glucagon, ele não armazena, só mobiliza), o nível plasmático dessas lipoproteínas aumentam. Revisão Geral de Bioquímica Victorira Murad XVI Alterações Metabólicas na Diabete Tipo 1 p Insulina n Glucagon Fígado Tecido Adiposo Tecido Muscular Esquelético Encéfalo Gliconeogênese Cetogênese Glicogenólise Produção de VLDL ȕ-Oxidação Mobilização de TAG, com Liberação de Ácido Graxo e Glicerol ȕ-Oxidação Glicogenólise ȕ-Oxidação Proteólise Oxidação de Corpos Cetônicos Glicólise Diabete Melito Tipo 2: Forma mais comum da doença. Desenvolve-se de forma gradual, sem sintomas óbvios. Pode ser causada por resistência periférica a insulina ou pela combinação desta com uma disfunção de células ȕ. Não necessitam de insulina para manter a vida, mas esta pode ser necessária para controlar a hiperglicemia em alguns pacientes. As alterações metabólicas observadas no tipo 2 são mais brandas do que as descritas no tipo 1, em parte por que a secreção de insulina impede a cetoacidose diabética. Obs. A deterioração das células ȕ pode ser acelerada pelos efeitos tóxicos da hiperglicemia persistente e pelo aumento dos ácidos graxos livres. Obs. Obesidade é a causa mais comum da resistência à insulina, porém a maioria das pessoas obesas e resistentes à insulina não se tornam diabéticas, pois compensam com uma alta secreção do músculo. A resistência aumenta com o ganho de peso e diminui com a perda, isso sugere que o acúmulo de lipídios é importante no desenvolvimento da resistência à insulina. O tecido adiposo também é um órgão secretório de substâncias reguladoras, as quais podem contribuir para o desenvolvimento da resistência a insulina. Os níveis de ácidos graxos livres que ocorrem com a obesidade tem sido também implicados no desenvolvimento da resistência a insulina. Obs. Na diabete tipo 2, o efeito tóxico da hiperinsulinemia e os ácidos graxos livres podem levar a deterioração das células ȕ do pâncreas. Alterações Metabólicas: Hiperglicemia: Aumento da produção de glicose hepática, combinado com a diminuição na sua utilização periférica. Em geral, a cetose é mínima ou ausente, pois a presença de insulina diminui a cetogênese hepática. Hipertriacilglicerolemia: No fígado, oas ácidos graxos são convertidos em TAG, que são empacotados e secretados nas VLDLs. Os quilomicra são sintetizados a partir dos lipídios da Revisão Geral de Bioquímica Victorira Murad XVI dieta pelas células da mucosa intestinal após a refeição. Como a degradação das lipoproteínas no tecido adiposo catalisadas pela LHS é baixa nos diabéticos, os níveis plasmáticos de quilomicra e de VLDL se elevam, resultando na hipretriacilglicerolemia. Alterações Metabólicas na Diabete Tipo 2 n Insulina (no início) n Glucagon Fígado Tecido Adiposo Tecido Muscular Esquelético Encéfalo Produção de VLDL ȕ-Oxidação Gliconeogênese Glicogenólise Quebra de TAG Glicogenólise ȕ-Oxidação Proteólise Glicólise Obs. Síndrome Metabólica: A obesidade abdominal está associada a uma ameaçadora combinação de anormalidades metabólicas, que incluem intolerância à glicose, resistência a insulina, hiperinsulinemia, dislipidemia (baixo nível de HDL e alto nível de VLDL) e hipertensão. Esse grupo de anormalidades metabólicas tem sido chamado de síndrome metabólica. Indivíduos com essa síndrome apresentam risco aumentado para desenvolver diabete melito e doenças cardiovasculares. HORMÔNIOS METABÓLICOS DA TIREOIDE A glândula tireoide secreta dois hormônios principais, a tiroxina (T4) e a triiodotironina (T3). A secreção tireoidiana é controlada principalmente pelo hormônio estimulante da tireóide (TSH), secretado pela adenohipófise. Cerca de 93% dos hormônios metabolicamente ativos, secretados pela tireoide, consistem em T4 e 7% em T3, porem praticamente todo T4 é convertido em T3 nos tecidos, de modo que ambas são funcionalmente importantes. Para formar uma quantidade normal de T4 é necessária a ingestão de 50mg de iodo (na forma de iodeto) por ano. O iodeto ingerido via oral é absorvido pelo TGI e vai para o sangue. A maior parte do iodeto é rapidamente excretada pelos rins, mas cerca de 1/5 é seletivamente removido do sangue pelas células da tireoide e usando na síntese dos hormônios tireoidianos. O primeiro estágio na formação dos hormônios é o transporte de iodeto do sangue para as células e folículos granulares da tireoide. A membrana basal das células possui a capacidade de bombear ativamente o iodeto para o interior da célula, o que é chamado de captação de iodeto. A taxa de captação de iodeto é influenciada por diversos fatore, o principal é o TSH; este hormônio estimula a atividade da bomba de iodeto nas células tireoidianas. Revisão Geral de Bioquímica Victorira Murad XVI As células tireoidianas são típicas células glandulares secretoras de proteínas. O retículo endoplasmático e o complexo de golgi sintetizam e scretam para os folículos uma glicoproteína chamada de tireoglobulina. Cada molécula de tireoglobulina contem cerca de 70 aa tirosina, que são os principais substratos que secombinam com o iodo para formar os hormônios T3 e T4. O iodeto é oxidado para sua forma de íon iodo, que é capaz de se combinar com o aa tirosina. Essa oxidação é promovida pela enxima peroxidade, acompanhada do peróxido de hidrogênio, que constituem potente sistema capaz de oxidar iodo. A ligação do iodo a tirosina é chamada de ³organificação da tireoglobulina´. O iodo oxidada, até mesmo o molecular, se liga a tirosina, mas de forma lentamente. O iodo oxidado apresente a enzima iodinase, que acelera o processo. A tirosina é inicialmente oxidada para monoiodotirosina e então diodotirosina. E então os iodotirosina vão se acoplando. O principal produto é a molécula tiroxina (T4), que permanece como parte da molécula de tireoglobulina. Outra possibilidade é o acoplamento de uma molécula de monoiodotirosina com uma diiodotirosina, formando uma triiodotirosina (T3). A tireoide consegue armazenar muito hormônio. Os hormônios são armazenados em uma quantidade capaz de suprir o organismo por 3 meses, sendo assim, quando a síntese é interrompida, os sintomas demoram a aparecer. A própria tireoglobulina não é liberada no sangue, ela é clivada formando T3 e T4 e estes hormônios são liberados. Essa clivagem ocorre por meio de proteases. Cerca de ¾ das 70 tirosinas não formarão hormônios e permanecem como monoiodotirosina e diiodotirosina. O iodo dessas moléculas é clivado e usado para reciclagem na glândula, formando novos hormônios. Esses hormônios se ligam a proteínas plasmáticas (sintetizadas no fígado) para serem carregados no sangue. Como essa ligação é de alta afinidade, os hormônios são liberados Revisão Geral de Bioquímica Victorira Murad XVI para os tecidos lentamente. Ao penetrarem nas células, os hormônios se ligam novamente a proteínas intracelulares, e são novamente armazenados e utilizados aos poucos. Efeitos Fisiológicos dos Hormônios da Tireoide - Aumentam a transcrição de um grande número de genes, há aumento da atividade funcional de todo organismo. - Aumentam a atividade metabólica celular de quase todos tecidos corporais. A velocidade de utilização de alimentos para a produção de energia é amplamente acelerada. Embora a velocidade de síntese proteica seja aumentada, o seu catabolismo também se eleva. Os hormônios também aumentam os números de mitocôndrias (aumentam tamanho e número) o que eleva a taxa de formação de ATP. Também aumentam o transporte ativo de íons de sódio através das membranas celulares. - Atuam sobre o crescimento e desenvolvimento dos órgãos. - Surte efeito sobre os mecanismos corporais específicos: (1) Estímulo do metabolismo de carboidratos: Estimula quase todos os aspectos do metabolismo de carboidrato, inclusive a captação rápida de glicose pelas células, aumentando a glicólise, a gliconeogênese, a taxa de absorção pelo TGI e até mesmo a secreção de insulina; (2) Estímulo do metabolismo de lipídio: Lipídios são rapidamente mobilizados no tecido adiposo, isso também aumenta a concentração de ácidos graxos livros no plasma e acelera amplamente sua oxidação pelas células; (3) Efeitos sobre os lipídios hepáticos e plasmáticos: Reduz as concentrações de colesterol, fosfolipídios e TAG no plasma, embora aumente o ácido graxo livre circulante; (4) Necessidade aumentada de vitaminas; (4) Aumento da taxa metabólica basal; (5) Redução do peso corporal (não acontece sempre porque o hormônio também aumenta o apetite); (6) Dá mais vigor aos músculos. - Os hormônios tireoidianos sutem ainda efeito sobre o sistema cardiovascular, aumento da respiração, aumento da motilidade gastrintestinal, efeitos excitatórios sobre o SNC, efeitos sobre o sono, efeitos sobre as glândulas endócrinas, sobre a função sexual, entre outros. O TSH aumenta a secreção tireoidiana através: - Do aumento da proteólise da tireoglobulina; - Do aumento da bomba de iodeto; - Do aumento da ³organificação da tirosina´; - Do aumento do tamanho e atividade secretórias das glândulas; - Do aumento do número de células tireoidianas. Em resumo, o TSH aumenta todas as atividades secretórias. Revisão Geral de Bioquímica Victorira Murad XVI Obs. Excesso de iodeto = Atrofia da tireoide. OBS. EXAME DE DOSAGENS DOS HORMÔNIOS TIREOIDEANOS LIVRES E TSH: O teste da TSH é, por norma, o teste de escolha na avaliação da função da tireoide e/ou sintomas de hiper e hipotireoidismo. É frequentemente solicitado juntamente com o teste de T4 ou precedendo este: TSH T4 T3 Interpretação Aumentado Normal Normal Hipotireoidismo Suave (Subclínico) Aumentado Diminuído Diminuído Hipotireoidismo Diminuído Normal Normal Hipertireoidismo Suave (Subclínico) Diminuído Aumentado ou Normal Aumentado ou Normal Hipertireoidismo Diminuído Diminuído ou Normal Diminuído ou Normal Doença Não-Tireoidal; Hipotireoidismo Pituário Raro. HIPER E HIPOTIREOIDISMO A tireoide é uma glândula localizada na parte anterior do pescoço e produz os hormônios T3 e T4 que atuam em todo nosso organismo, regulando crescimento, digestão e metabolismo. Quando a tireoide não está funcionando adequadamente pode liberar hormônios em excesso ou em pouca quantidade. De maneira geral, quando a glândula está hiperfuncionante, ocorre aceleração do metabolismo em todo organismo, podendo ocorrer agitação, diarreia, taquicardia, perda de peso, etc. Ao contrário, quando ela está hipofuncionante pode ocorrer cansaço, fala arrastada, intestino preso, ganho de peso, etc. Hipertireoidismo (ou Tireotoxicose) Revisão Geral de Bioquímica Victorira Murad XVI Condição caracterizada pelo aumento da secreção de hormônios da tireoide e pode originar-se por várias causas. Em sua forma mais leve, pode não apresentar sintomas facilmente reconhecíveis ou cursar com sintomas inespecíficos. Mas pode ser uma doença grave e colocar em risco a vida da pessoa. A causa mais comum é uma doença auto-imune chamada Doença de Graves. Outras causas incluem bócio multinodular (aumento do volume da glândula); tumores da glândula tireóidea, da glândula pituitária, dos testículos e dos ovários; inflamação da tireoide e ingestão excessiva de iodo. Principais Sintomas: Taquicardia, perda de apetite, perda de peso importante, nervosismo, ansiedade e inquietação, intolerância ao calor, sudorese aumentada, fadiga e cãibras musculares, evacuações frequentes, irregularidades menstruais. Outros sintomas que também podem estar presentes é presença de bócio, fraqueza, sede excessiva, aumento da lacrimejamento, dificuldade para dormir, pele fria e úmida, vermelhidão ou rubor da pele, pele anormalmente escura ou clara, queda de cabelo, descamação e rápido crescimento das unhas, náuseas, vômitos, atrofia muscular, tremor das mãos, diarreia, pressão sanguínea aumentada, dor nos ossos, protusão dos olhos (exoftalmia), visão dupla, aumento da probabilidade de aborto, etc. Exames para comprovar o diagnóstico: TSH: Ver tabela. T4 Livre e T3 Livre: Ver tabela. TSI (Imunoglobulina Estimulante da Tireoide): É uma substância frequentemente encontrada no sangue quando a Doença de Graves é causa do hipertireoidismo. Este teste não é solicitado rotineiramente, uma vez que ele raramente interfere nas decisões de tratamento. O tratamento depende da causa e da gravidade dos sintomas, pode ser feito com medicamentos antitireoideanos, iodo radioativo ou cirurgia. Principais complicações da doença: Taquicardia, insuficiência cardíaca e arritmia. Com infecções ou estresse pode ter uma crise de tireoide ou ³tempestade´, que é a exacerbação dos sintomas. Pode ocorrer ainda febre, diminuição do estado de alerta, dor abdominal, necessitando internação. Hipotireoidismo No
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