CITOESQUELETO BIOCEL MEDICINA

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RESUMINHO TOP DE BIOCEL
CITOESQUELETO
Formado por filamentos de actina, microvilosidades e filamentos intermediários.
Deve garantir o funcionamento adequado da célula.
Consome muita energia , pois está em constante polimerização e despolarização.
Funções do citoesqueleto:
- Dá suporte à membrana plasmática
- movimentos intracelulares (transporta materiais no citosol);
- movimentos celulares (inclusive da divisão celular);
- comunicação celular;
- localização intracelular de organelas;
- suporte mecânico;
- origem de estruturas como cílios, flagelos e centríolos;
Divisão 
Filamentos intermediários: resistência mecânica 
Microtúbulos: posicionamento de organelas delimitadas por membranas e direcionam o transporte intracelular 
Filamentos de actina: forma da superfície e locomoção em geral 
Moléculas acessórias 
Proteínas reguladoras: nascimento, alongamento, encurtamento e o desaparecimento -> polímeros -> unidades monoméricas 
Proteínas motoras: servem para transladar macromoléculas e organelas 
Proteínas ligadoras: conectam os filamentos entre si ou. com outros componentes da célula.
MICROTÚBULOS
São tubos protéicos longos, finos e ocos, relativamente rígidos. Realizam a localização intracelular de organelas e componentes celulares.
São estruturas cilíndricas formadas por 13 protofilamentos lineares dispostos de maneira periférica, com 24 nm de diâmetro, com região positiva e região negativa.
Sua constituição é por dímeros de alfa e beta-tubulina. A região mais possui beta-tubulina, enquanto a região menos possui alfa-tubulina. A estrutura seria o seguinte:
 Os microtúbulos apresentam sua organização da seguinte forma:
Estão frequentemente presentes no tecido nervoso. Ligações alfa-beta-tubulina são não covalentes fortes, e entre os dímeros são não covalentes mais fracas.
Os microtúbulos são mantidos pelo equilíbrio entre montagem e desmontagem. A instabilidade relativa dos microtúbulos dá a eles a possibilidade de sofrer um remodelamento rápido contínuo, crucial para sua função.
Nucleação: formar um microtúbulo do início.
Alongamento: formar um microtúbulo a partir de uma estrutura já iniciada.
A produção de microtúbulos é composta por três etapas
1.fase de lactência
2. fase de crescimento
3. platô (equilíbrio)
O fator limitante do crescimento de microtúbulos é a concentração plasmática de alfa e beta tubulina (que são os componentes formadores dos microtúbulos, lembram?)
Como funciona a montagem dos microtúbulos?
A célula esforça-se para manter a concentração crítica (Cc) de alfa e beta tubulina constante, com a mínima quantidade de tubulina necessária para o meio celular.
Os fatores que virão a interferir no processo de montagem são:
1. temperatura
- até 4 ºC, há favorecimento de despolimerização;
- mais de 37 ºC, há favorecimento de polimerização.
2. concentração de alfa e beta tubulina
- acima de Cc: polimerização;
- abaixo de Cc: despolimerização.
A região + tem maior velocidade de adição que a região - polarizada. Em células vivas, a região - está estabilizada e não há despolimerização
Como o processo de polimerização e despolimerização ocorre de modo constante, há também o processo de:
Desmontagem dos microtúbulos:
Essa é rápida e desordenada, diferente da montagem.
Instabilidade dinâmica
Perídos de oscilação entre polimerização (alongamento) e despolimerização (encurtamento).
Centrossomos – sítios primários de nucleação
São os centros organizadores dos microtúbulos. Se duplica a cada ciclo celular. São compostos de centríolos + material pericentriolar / matriz do centrossomo -> região rica em alfa e beta-tubulina.
A montagem se dá da seguinte maneira:
Dão origem aos corpúsculos basais: similares aos centríolos > origem do crescimento dos cílios e dos flagelos
Interfase: centríolos orientados em ângulo reto um ao outro 
Antes da mitose: centríolos replicam e formam dois pares 
Durante a mitose: cada par em polos opostos > direcionam a formação do fuso mitótico ou meiótico.
Composto por centro mitótico e fuso mitótico
*Três tipos de microtúbulos:
- Microtúbulos radiados ou astrais: ancoram cada centrossomo à membrana plasmática 
- Microtúbulos do cinetocoro: ancorados aos centrômeros dos cromossomos metafásicos 
- Microtúbulos polares: se superpõem uns aos outros no centro da célula
Falhas na organização dos cinetócoros: separação inadequada dos cromossomos
MAPs
São proteínas ligadas aos microtúbulos com a função de auxiliar na estabilização desses microtúbulos e na interação deles com outros componentes.
Podem estar amplamente distribuídas ou restritas.
São divididas em:
- MAPs estruturais: estrutura e pela sustentação dos microtúbulos. Atuam em cílios, flagelos e centríolos.
- MAPs motoras:  movimento celular. Pertencem a dois grupos: dineínas ou quinesinas (cinesinas). Estão presentes em axônios, melanóforos e no transporte vesicular.
AGORA DOS SLIDES BEM RANDOM DO RAFA:
Crescimento lento e rápida despolimerização = instabilidade dinâmica
Fase de polimerização: tubulina ligadas ao GTP > extremidade “mais” > um capuz de GTP se organiza para facilitar o crescimento subsequente 
Liberação do fosfato hidrolisado (Pi) do GTP 
Fase de despolimerização: tubulina ligadas ao GDP > liberadas rapidamente da extremidade “menos”
Polimerização/despolimerização: catástrofe 
Despolimerização/polimerização: resgate
A polaridade é essencial para a dinâmica do crescimento dos microtúbulos e para o movimento direcionado de organelas ao longo de microtúbulos e a separação de cromossomos durante a divisão celular.
Cada protofilamento tem uma polaridade definida: a beta-tubulina esta em uma extremidade “mais” e a alfa-tubulina na extremidade “menos”.
Um capuz de GTP permite a adição subsequente de dímeros de tubulina. 
A instabilidade dinâmica resulta da hidrólise de GTP associado aos dímeros de tubulina, liberação de fosfato hidrolisado e subsequente liberação de unidades de tubulina com GDP ligado a elas.
Para o movimento celular, vamos precisar de cinesinas e dineínas.
Nos slides (bem confusos), temos que: 
Cinesina-5: extremidade (+) dos microtúbulos antiparalelos na zona média – força o afastamento dos polos 
Cinesina-14: extremidade (-) dos microtúbulos antiparalelos na zona média – traciona os polos Cinesinas-4 e 10: extremidade (+) > associam-se aos braços cromossômicos 
Dineínas: extremidade (-) > organizam os microtúbulos em vários locais celulares
Cinesinas
O movimento celular depende de cinesinas, que são proteínas motoras com dois sítios de ligação a microtúbulos, sendo que apenas um se liga de cada vez e há revezamento. Há gasto de ATP. Move-se na direção + dos microtúbulos. É lenta e descontínua, atuando de maneira centrífuga.
Dineínas 
Movimento na direção -  É rápida e contínua, atuando de maneira centrípeta.
Cílios
São apêndices finos para movimentação de fluidos e deslocamentos celulares.
O movimento ciliar se dá pela curvatura de um axonema (microtúbulos e proteínas associadas = 9 pares de microtúbulos + um par central). Esse movimento pode ocorrer devido ao:
- movimento de chicote
- movimento sincrônico (ondulatório)
Flagelos
Semelhantes aos cílios, mas mais longos e em menor número.
O movimento flagelar se dá pela curvatura de um axonema, na forma de movimento quase-sinusoidal.
Os axonemas são microtúbulos associados a proteínas e envoltos por uma MB. Em cílios e flagelos, são compostos por 9 pares de microtúbulos periféricos e um par central. Os pares periféricos estão unidos por nexina, enquanto o par central não possui compartilhamento de microtúbulos.
Corpúsculos Basais
São estruturas análogas a centríolos, formadas por nove trincas de microtúbulos periféricos. Dão origem a cílios e flagelos. Não se conhece a formação do par central. A estrutura é a mesma dos centríolos.
Faz movimento ciliar e flagelar.
- Dineínas + MAPs estruturais: curvatura do axonema.
- Dineína ciliar: domínio motor (move-se em direção à extremidade do microtúbulo).Fuso mitótico
É uma estrutura formada pelo microtúbulo mais simples.
Durante intérfase há 1 centrossomo, enquanto durante a divisão celular há 2 centrossomos.
Os microtúbulos do fuso mitótico podem ser dos tipos:
- áster: são menores e têm a função de estabilizar o fuso;
- polares: saem do centrossomo e vão até a placa equatorial, mas não se ligam a nada;
- de cinetócoros: ligam-se aos cromossomos.
Aplicação médica
Colchicina: Tratamento da gota -> se une às tubulinas e impede sua polimerização 
Vimblastina e derivados vindesina e vinorelbina: Tratamento de câncer -> ligam-se à tubulina e impede a formação do fuso mitótico 
Taxol: Quimioterápico -> impede a despolimerização > induz seu crescimento descontrolado > incompatível com a divisão celular
AGORA DOS SLIDES CLUELESS DO RAFA:
*Microtúbulos citoplasmáticos 
Verdadeiras vias de transporte para macromoléculas e organelas 
Assistência de duas proteínas motoras: dineína e cinesina 
Quando estão "carregadas" com o material a transportar: 
Cinesina desliza para a extremidade mais (+) 
Dineína para a extremidade menos (-)
Quatro cadeias polipeptídicas: duas pesadas e duas leves 
Cadeia pesada: domínio globular (ou cabeça) e fibroso (ou cauda)- > fibrose se conecta com o material a transportar e o globular se une ao microtúbulo 
Na membrana das organelas celulares e vesículas transportadoras: cinectina e dinactina -> unem-se a cinesina e a dineína
Energia para transporte: ATP > hidrólise porATPases (cabeças das proteínas motoras) 
Ex de transporte: melanócitos da pele > estímulos > grânulos de melanina > deslizamento ao longo dos microtúbulos tanto centrípeta como centrifugamente. 
Axônios > cinesinas > vesículas sinápticas > terminal axônico e dineínas retornam.
A dineína necessita da presença de um grande número de proteínas acessórias para associar-se a organelas delimitadas por membrana. A dinactina é um grande complexo que inclui componentes que se ligam fracamente a microtúbulos, componentes que se ligam à dineína e componentes que formam pequenos filamentos semelhantes à actina formada por compostos pela proteína relacionada à actina.
Proteínas TAU: Estabilizam os microtúbulos; Abundantes nos neurónios do SNC; Defeitos na Tau: não estabilização adequada dos microtúbulo -> aparecimento de estados de demência -> Alzheimer. 
Projetando a partir das laterais -> braços proteicos (dineína) > ATPase > dobramento dos cílios e flagelos.
As tectinas são proteínas filamentosas que se estendem ao longo dos microtúbulos. Juntamente com as pontes de nexina, as tectinas podem fornecer um arcabouço de sustentação aos microtúbulos ou ter um papel na organização das estruturas relacionadas ao axonema.
*Aplicação medica:
 Síndrome de Bardet-Biedl: Doença dos corpúsculos basais e dos cílios; Função defeituosa no transporte baseado em microtúbulos; Hiperfagia -> obesidade; Moderado atraso do desenvolvimento neurocognitivo ; Atraso de características sexuais: hipogonadismo; Polidactilia
Síndrome de Kartagener: Anormalidades estruturais no axonema -> (dineína ausente ou defeituosa); Impedem a desobstrução mucociliar nas vias aéreas; Reduzem a motilidade dos espermatozoides e transporte do ovo na tuba uterina -> esterilidade
MICROFILAMENTOS DE ACTINA 
São as proteínas mais abundantes do citoesqueleto, sendo formadas por polipetídeos de 375 aa contendo 1 ATP. Podem formar estruturas estáveis ou lábeis. São polarizadas (regiões + e -). Podem ser do tipo alfa-actina (células musculares) ou beta e gama-actina (células não musculares).
Actinas são monômeros de forma globular, e seus polímeros formam os microfilamentos
Associados em feixes ou em rede.
Mais flexíveis que os microtúbulos.
Formam o esqueleto das microvilosidades 
Fazem parte da ação contrátil das células musculares 
Possuem extremidade mais (+) e extremidade (-) -> alongam-se e se encurtam mais rapidamente, respectivamente 
Filamento se forma a partir de um núcleo de três monômeros por combinação de actina.
Face interna da membrana plasmática -> resistência da membrana. 
Projeções na superfície celular. 
Em maior concentração no córtex, logo abaixo da membrana plasmática 
Anel contrátil da divisão celular de animal. 
Os feixes reguladores de estereocílios. 
Slides 
Classificação (distribuição na célula): 
Corticais: abaixo da membrana plasmática > células epiteliais 
Transcelulares: atravessam o citoplasma em todas as direções > células conjuntivas
 
Proteínas controlam o mecanismo de polimerização: 
Timosina: sequestra monômeros de actina G dentro das cêlulas. 
Profilina: promove o crescimento da actina na extremidade (+) 
Cofilina: deflagra a despolimerização da actina ligada a ADP na extremidade (-) 
Tropomiosina: estabiliza os filamentos de actina 
Gelsolina: dupla função 
Proteína capeamento: impede a perda e adição de monômeros 
Proteína cortadora -> Ca2+ -> fragmenta filamentos -> permanece ligada à extremidade (+) -> capuz -> impede o crescimento
Polimerização
Alongamento: em consequência da agregação sucessiva de novos monômeros nas extremidades (+) e (-) do filamento ainda inacabado. 
Os monômeros de actina > sítio de ligação ATP > polimerização > hidrólise > ADP > dependente de ATP
(Se não entenderam, é porque essa é a explicação do slide. Abaixo temos uma explicação decente).
A polimerização dos filamentos de actina ocorrem de maneira semelhante às tubulinas. Há gasto de ATP e necessita-se de íons monovalentes (K+ e Mg+). Também passa pelas três fases (latência, crescimento e platô).
O alongamento ocorre nas duas extremidades, sendo que a velocidade do alongamento é proporcional à concentração de subunidades livres e é diferente para as duas extremidades. A hidrólise do ATP enfraquece as ligações.
Nucleação e complexo ARP
Complexo ARP é um complexo protéico que se liga à extremidade - dos microfilamentos de actina para estabilizá-los. Quando desligam-se da extremidade, ocorre despolimerização. Os ARP permitem a ligação entre os filamentos de actina.
Organização do citoesqueleto de actina
O citoesqueleto de actina organiza-se em:
- feixes: actina em feixes paralelos;
- redes: actina em ângulos retos.
> rede associada à MB: rede cortical (forma e movimentação celular)
> rede interior da célula
Proteínas associadas aos filamentos de actina ligam a actina às proteínas transmembrânicas ou interligam a actina. São específicas à célula ou à estrutura.
AGORA DOS SLIDES BEM CONE DO RAFA 
*Células epiteliais > filamentos de actina corticais: 
Malha por baixo da membrana 
Fodrina + anquirina -> filamentos de actina -> proteínas transmembrana (Na+-K+-ATPase)
*Células epiteliais > filamentos de actina transcelulares: 
Vias para transportar organelas pelo citoplasma 
Proteínas motoras: miosina 
Cauda se liga à membrana da organela e a cabeça ao filamento de actina > miosina I desliza na direção da extremidade (+) do filamento de actina 
Mudanças de posição da cabeça > A TP
*Células epiteliais > microvilosidades: 
Eixo: 20-30 filamentos de actina paralelos 
Não se alongam nem se encurtam > filamentos estáveis 
Ponta: fluido citosólico amorfo -> extremidade (+) 
Raiz: extremidade (-) se conectam com filamentos de actina corticais 
Proteínas ligadoras: vilina e fimbrina 
Filamentos de actina mais periféricos -> miosina I -> membrana plasmática
Formina: uma proteína do capuz e que interage com as extremidade farpadas (“mais”ou plus)de crescimento rápido da actina F – promove o prolongamento de actina F não ramificada.
*Células conjuntivas -> filamentos de actina transcelulares: 
Fibras de tensão -> feixes mais espessos e numerosos 
Proteína ligadora: α-actinina > une os filamentos entre si 
Proteína integrina: conecta os filamentos de actina à membrana plasmática 
Proteínas ligadoras: talina, α-actinina, paxilina e vinculina
*Citocinese > final da mitose 
Anel contrátil: actina e miosina II > membrana plasmática > zona equatorial > Deslizamento da miosina sobre actina > sulco na superfície celular> estrangulamento > partição da célula
*Células musculares estriadas: 
Maquinaria contrátil: estruturas regulares derivadas do citoesqueleto -> miofibrilas -> sarcômero -> faixas claras e escuras -> estriações 
Filamentos grossos: miosina 
Filamentos finos: actina, troponina e tropomiosina.
FILAMENTOS INTERMEDIÁRIOS
Não são tão dinâmicos quanto actina e microtúbulos. Logo, sua função é mais estrutural. São fibras duras e resistentes, formados por polímeros de proteínas fibrosas. Encontram-se na lâmina nuclear, no núcleo, em desmossomos, etc.
Capsula protetora em volta do núcleo 
Citosol: Manutenção de células epiteliais unidas 
Auxiliam na extensão dos longos e fortes axônios. 
Apêndices resistentes: unhas e cabelo.
Fibras semelhantes a cabos.
Polímeros lineares -> monômeros de proteínas α hélice fibrosa (monômeros globulares) Proteínas fibrosas: sucessão de sequências idênticas de sete aa -> dímeros lineares -> tetrâmeros -> se conectam por suas extremidades -> estruturas cilíndricas -> protofilamentos 
Filamentos intermediários: quatro pares de protofilamentos, que se aderem por seus lados e compõem uma estrutura de fibrilas de 10 nm de espessura
Sua estrutura é composta de uma cauda carbóxi-terminal, uma cabeça amino-terminal e um domínio bastão (repetições hepta, de 7 aa, que se repetem).
Sua formação ocorre da seguinte maneira:
Lâmina Nuclear
É uma malha de filamentos intermediários associados à membrana nuclear. Sua função é auxiliar na forma do núcleo e no ancoramento dos cromossomos. Nos poros nucleares, não encontramos a lâmina.
A lâmina nuclear é formada por lamininas com dinamismo (capacidade de fosforilação e desfosforilação).
Características lâmina:
- domínio bastão-central é menor
- sinal nuclear de transporte
- padrão entrelaçado bidimensional
É encontrada em animais multicelulares.
SLIDES BEM WHATAFUCK DESSA VEZ
Formam uma rede contínua estendida entre a membrana plasmática e o envoltório nuclear -> malha filamentosa compacta
Outra malha cobre a face interna do envoltório nuclear
*Composição química diversa: 
1) Laminofilamentos 
2) Filamentos de queratina 
3) Filamentos de vimentina 
4) Filamentos de desmina 
5) Filamentos gliais 
6) Neurofilamentos
*Laminofilamentos: Laminas A, B e C -> periferia do nucleoplasma -> lâmina nuclear; Apoiada sobre a face interna do envoltório nuclear; Únicos que não localizados o citosol; Três tipos de monômeros -> malha achatada e não tridimensional; Estabilidade mecânica ao envelope nuclear; Interação com a cromatina -> organização tridimensional do núcleo interfásico; Aplicação médica: Progéria ou Síndrome de Hutchinson-Gilford: Mutações no gene LMNA -> PrelaminaA -> Lâmina A -> montagem e desmontagem do núcleo durante a mitose (o bebê parece um alienzinho muito fofo) Envelhecimento precoce; Epiderme atrófica e desprovida de anexo; Derme fibrótica // Hiperpigmentação; Unhas amareladas e quebradiças; Aterosclerose acelerada // Altos níveis de LDL; Sem função gonadal; Cabeça grande e mandíbula pequena. Outra aplicação médica: Lipodistrofia parcial familiar do tipo Dunnigan: Mutação no gene LMNA – lâmina A/C; Desaparecimento de tecido adiposo – membros, região glútea, abdome e tronco; Acúmulo de gordura – face, queixo, grandes lábios e região intra-abdominal; Resistência à insulina; Ovários policísticos.
*Filamentos de vimentina: Aspecto ondulado; Comuns nas células embrionárias -> organismo desenvolvido: fibroblastos, células endoteliais, células do sangue (mesodérmica) e células nervosas; Proteína ligadora que une os filamentos de vimentina no seu ponto de cruzamento é a plactina; Suporte e ancoragem da posição das organelas no citosol: ligada ao núcleo celular, RE e mitocôndria.
*Filamentos de desmina: Citoplasma de todas as células musculares; Sarcoplasma dos músculos lisos; Nas linhas Z dos músculos estriados cardíacos; Lateralmente aos sarcômeros dos músculos estriados esqueléticos; Se unem nas suas junções através da sinamina
* Filamentos gliais: Citosol de astrócitos e de algumas células de Schwann
* Filamentos de queratina: 20 queratinas – células epiteliais; 10 queratinas – cabelo e unhas; Queratinas tipo I (ácidas) e II (neutras/básicas) -> heterodímeros -> tetramérica; Diagnóstico de carcinomas -> células epiteliais; Conferem resistência mecânica. Aplicação médica: Epidermólise bulbosa simples: Queratinas defeituosas – camada basal da epiderme; Formação de bolhas na pele – estresses mecânicos -> rompimento das células basais. Pode haver também hiperqueratose epidermolítica, em que a excessiva queratinizacão causa rompimento da epiderme, ou queratoderma plantopalmar epidermolítico.
* Neurofilamentos: Principais elementos estruturais dos neurônios - dendritos e axônio; Rede tridimensional -> axoplasma -> gel extremamente resistente e estruturado; Espessura do axônio -> grande nº de neurofilamentos; Se unem aos microtúbulos através da plectina. Aplicação médica: Doença neurodegenerativa esclerose lateral amiotrófica (ALS, amyotrophic lateral sclerosis), ou doença de Lou Gehrig: Acúmulo e a montagem anormal de neurofilamentos no corpo celular e axônios de neurônios motores; Interfere com o transporte axonal normal; Degeneração dos axônios; Fraqueza muscular e atrofia; A superexpressão de NF-L ou de NF-H humana em camundongos dá origem a animais que apresentam uma doença muito semelhante à ALS.
IMAGENS
Quando fala de proteína TAU, é isso aqui: