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AGENTES ANESTÉSICOS GERAIS Usados para que os pacientes tenham perda de consciência e não respondam aos estímulos dolorosos durante os procedimentos cirúrgicos. Exercem seus principais efeitos no SNC. MECANISMO DE AÇÃO DOS FÁRMACOS ANESTÉSICOS Não pertencem a uma classe química reconhecível. Podem ser, com alguns exemplos: Gases simples: óxido nitroso, xenônio; Hidrocarbonetos halogenados: isoflurano; Barbitúricos: tiopental; Esteroides: alfaxalona. A medida que a concentração de anestésico aumenta, a mudança entre estar consciente e inconsciente ocorre com diferença muito pequena de dosagem (aproximadamente 0,2 de uma unidade logarítmica). Esta é uma curva dose- resposta muito mais íngreme que a observada com os fármacos que interagem como antagonistas ou agonistas sobre os receptores clássicos. A potência anestésica nos seres humanos é usualmente expressa como concentração alveolar mínima (CAM), a quantidade necessária para abolir a resposta à incisão cirúrgica em 50% dos indivíduos. EFEITOS NOS CANAIS IÔNICOS Após estudos iniciais, que demonstraram que os anestésicos podem ligar-se a diferentes proteínas, assim como a lipídeos, foi descoberto que os anestésicos alteram diferentes tipos de canais iônicos. Para a maioria dos anestésicos, não existem antagonistas competitivos conhecidos, portanto é negado esse enfoque para identificar os sítios de ação. Então, para que um efeito seja relevante nas ações anestésicas ou analgésicas desses agentes, ele precisa ocorrer em concentrações terapeuticamente relevantes. Receptores GABAA: GABA (Ácido Gama Amino Butírico) é um neurotransmissor, do tipo inibitório, que impede o desenvolvimento de funções do neurônio. Desempenha funções específicas, diminuindo a capacidade excitável dos neurônios através da sinalização nos seus receptores (GABAérgico). Existem algumas isoformas: 1. Receptor A ou C: ionotrópicos, que recebem diretamente um sinal do agente estimulador (GABA), e desencadeia resposta de alteração de concentração de íons dentro e fora da célula. Esses tem a função de canal iônico para o cloreto. A ideia é que o cloreto entre na célula, já que está em maior concentração fora da célula, aumentando as cargas negativas dentro da célula e, consequentemente, aumentando a polarização da membrana celular. Ocorre a hiperpolarização. Para que uma célula neuronal possa desencadear uma resposta excitatória, precisa despolarizar a membrana. 2. Receptor B: metabotrópico, que desencadeia um sinal intracelular, ativa segundos mensageiros e promove a ativação de outros produtos celulares, ou seja, faz uma transdução de sinais, até chegar no destino final. O destino final da resposta estimulatória desse receptor é abrir canais de potássio. Saem as cargas positivas, então, e o interior fica mais negativo, promovendo uma resposta de hiperpolarização celular. Funções do receptor GABA no organismo: se tivermos uma capacidade excitatória muito elevada, podemos desencadear respostas convulsivas. Então, para que se mantenha uma condição homeostática de potenciais de ação mediadas pelos neurônios, precisa-se controlar a saíde da potássio e entrada de cloreto, impedindo a ocorrência de convulsões. Indivíduos epilépticos quase sempre possuem problemas nos receptores GABAérgicos. Praticamente todos os anestésicos (com exceção do ciclopropano, cetamina e xenônio) potencializam a ação do GABA sobre o receptor GABAA. Os receptores GABAA são canais ativados por ligantes de Cl-, formados por até cinco subunidades (geralmente: duas alfas, duas betas e uma delta ou gama). Os anestésicos podem ligar-se aos bolsões hidrofóbicos dentro de diferentes subunidades do receptor GABA. Anestésicos voláteis ligam-se em uma interface entre alfa e beta, incluindo delta e gama. Os anestésicos intravenosos ligam-se somente à subunidade beta. As composições das diferentes subunidades dão origem a sutis diferentes subtipos do GABAA. Notou-se que há receptores desse tipo agrupados na sinapse e outros em outros lugares da células, chamados de extrassinápticos. Os anestésicos parecem apresentar maior efeito potencializador sobre esses receptores extrassinápticos. Canais de K+ com domínio de dois poros: Pertencem a família de retaguarda dos canais de K+ que modulam a excitabilidade neuronal. São formações homo ou heteroméricas de uma família de subunidades estruturalmente relacionadas; Os canais que possuem as subunidades TREK1, TREK2, TASK1, TASK3 ou TRESK, podem ser diretamente ativados por baixas concentrações de anestésicos gasosos e voláteis, reduzindo, assim, a excitabilidade da membrana. Isso pode contribuir para os efeitos analgésicos, hipnóticos e imobilizantes desses agentes. Canais de K+ com dois poros parecem não ser afetados pelos anestésicos intravenosos. Receptores NMDA: O glutamato, principal neurotransmissor excitatório no SNC, ativa três principais classes de receptores ionotrópicos: AMPA, cainato e NMDA. Os receptores NMDA são um importante sítio de ação para os anestésicos como o óxido nitroso, o xenônio e a cetamina, os quais atuam, através de diferentes vias, para reduzir as respostas mediadas pelos receptores NMDA. Cetamina bloqueia o poro do canal. Xenônio inibe o NMDA através da competição com a glicina pelo seu sítio regulatório nesse receptor. Outros canais iônicos: Anestésicos podem também exercer ações em outros canais ativados por ligantes, incluindo os receptores de glicina, nicotínicos e da 5- hidroxitriptamina, assim como nos canais de K+ cíclicos ativados por nucleotídeos. Alguns anestésicos gerais inibem certas subunidades dos canais de Na+ ativados por voltagem. A inibição dos canais de Na+ pré- sinápticos pode aumentar a inibição da liberação do transmissor nas sinapses excitatórias EFEITOS NO SISTEMA NERVOSO Ao nível celular, os efeitos dos anestésicos são para aumentar a inibição tônica (através da potencialização das ações de GABA), reduzir a excitação (abrindo os canais de K+) e inibir a transmissão sináptica excitatória (através da depressão da liberação do transmissor e da inibição dos canais iônicos ativados por ligantes). Os efeitos sobre a condução axonal são relativamente pequenos. O estado de anestesia compreendo vários componentes, incluindo: 1. Inconsciência; 2. Perda dos reflexos (relaxamento muscular); 3. Analgesia. As regiões do encéfalo mais sensíveis parecem ser: 1. A formação reticular mesencefálica; 2. Os núcleos de distribuição sensitivos talâmicos; 3. Em menor proporção, partes do córtex. A inibição dessas regiões resulta em inconsciência e analgesia. Anestésicos voláteis causam inibição em nível medular. Fármacos bloqueadores neuromusculares são usados como adjuvantes para produzir relaxamento muscular, em vez de se confiar apenas em anestésicos. Mesmo em baixas concentrações, os anestésicos causam amnésia de curto prazo (provavelmente relacionada ao hipocampo, em que as sinapses hipocampais são altamente suscetíveis à inibição pelos anestésicos). À medida que a concentração do anestésico é aumentada, todas as funções cerebrais são progressivamente afetadas, incluindo o controle motor e a atividade reflexa, a respiração e a regulação autônoma. Por isso fica difícil identificar um local alvo no cérebro. Concentração elevada de qualquer anestésico geral afeta todas as partes do SNC, causando inibição profunda, a qual, na ausência de respiração artificial, leva à morte por insuficiência respiratória. A margem entre a anestesiacirúrgica e a depressão respiratória e circulatória potencialmente fatal é bastante estreita, por isso é fundamental uma monitoração cuidadosa. EFEITOS NOS SISTEMAS CARDIOVASCULAR E RESPIRATÓRIO A maioria dos anestésicos diminui a contratilidade cardíaca, porém seus efeitos sobre o débito cardíaco e a pressão sanguínea variam por causa das ações concomitantes no sistema nervoso simpático e no músculo liso vascular. Isoflurado: e outros halogenados, inibem o fluxo simpático, reduzem o tônus arterial e venosos, reduzindo a pressão arterial e venosa. Óxido nitroso e cetamina: aumentam a descarga simpática e a concentração plasmática de norepinefrina e, se usados sós, aumentam a frequência cardíaca e mantêm a pressão cardíaca. Halotano: causa extrassístoles ventriculares. Todos os anestésicos, exceto óxido nitroso, cetamina e xenônio, deprimem a respiração e aumentam a PCO2 arteriral. AGENTES ANESTÉSICOS INTRAVENOSOS Anestésicos inalatórios demoram alguns minutos para atuar e causa um período de excitação antes que a anestesia seja induzida. Os intravenosos atual de maneira mais rápida, produzindo inconsciência em aproximadamente 20 segundos, assim que o fármaco chega ao cérebro a partir do local de injeção. Esses fármacos normalmente são usados para indução da anestesia. Propofol: Substitui amplamente o tiopental como agente indutivo. Apresenta rápido início de ação, cerca de 30 segundos e rápida taxa de distribuição (t1/2 de 2 à 4 minutos). Apresenta vantagem sobre o tiopental por ser rapidamente metabolizado a conjugados inativos e quinóis, ou seja, oferece rápida recuperação e menor efeito ressaca. Efeito cardiovascular depressor que pode causar hipotensão e bradicardia. Pode ocorrer depressão respiratória e dor com injeção. Poui menor tendência para causar movimentos involuntários e supressão adrenocortical. Particularmente útil para cirurgias de rotina, principalmente devido ao fato da sua utilização estar menos associada a náusea e êmese, quando comparado com os anestésicos inalatórios. Pode ser administrado como infusão contínua para manutenção da anestesia, sem necessidade de qualquer agente inalatório. Síndrome da infusão: é caracterizada por grave acidose metabólica, necrose da musculatura esquelética (rabdomiólise), hipercalemia, lipemia, hepatomegalia, falência renal, arritmia e colapso cardiovascular. Tiopental: Único barbitúrico remanescente em uso frequente como anestésico. Altamente lipossolúvel e isso é responsável pela velocidade do início de sua ação pela transitoriedade de seus efeitos, quando usado intravenosamente. Causa inconsciência em aproximadamente 20 segundos, que perdura por 5 à 10 minutos. O efeito anestésico é estritamente paralelo à concentração do tiopental no sangue que chega ao cérebro, pois sua alta lipossolubilidade permite que ultrapasse a barreira hematoencefálica sem nenhum atraso perceptível. A concentração de tiopental no sangue diminui rapidamente, em aproximadamente 80% dentro de 1 à 2 minutos, após o pico inicial que ocorre depois da injeção intravenosa, pois o fármaco é redistribuído, primeiramente para os tecidos com amplo fluxo sanguíneo (fígado, rins, cérebro) e, mais lentamente, para os músculos. A captura pela gordura, favorecida pela lipossolubilidade do tiopental, ocorre lentamente devido ao fluxo sanguíneo ser lento para esse tecido. Após algumas horas, a maioria do tiopental do organismo estará acumulada na gordura. A recuperação de um efeito anestésico de uma dose em bolus (aplicação em uma única dose usando toda a quantidade) ocorre dentro de aproximadamente 5 minutos. Muito pouco é metabolizado depois desse tempo. Após o declínio inicial, a concentração reduz lentamente, por horas, sendo capturado pela gordura do organismo e metabolizado. Tiopental produz ressaca duradoura. A administração contínua intravenosa pode causar períodos mais longos de anestesia. Por isso não é utilizado para manutenção da anestesia cirúrgica, apenas para indução. Liga-se à albumina plasmática. A fração é menor em caso de má nutrição, doença epática ou renal, isso pode reduzir a dose necessária para que ocorra a indução da anestesia. A injeção acidental no entorno, ao invés de no interior da veia, pode causar necrose tecidual loca e ulceração ou espasmo arterial grave. Caso seja dentro de uma artéria, recomenda-se a aplicação imediata de injeção de procaína para encorajar a vasodilatação, utilizando a mesma agulha. Longo efeito, associado ao lento declínio da concentração plasmática, significa que tontura e algum grau de depressão respiratória persistem por algumas horas. Etomidato: Ganhou preferência sobre o tiopental devido à sua ampla margem entre a dose anestésica e a dose necessária para produzir depressão cardiovascular. É mais rapidamente metabolizado que o tipental, portanto, é menos propenso a causar efeito ressaca prolongado. Causa menos hipotensão que o propofol ou tiopental. É muito semelhante ao tiopental em outros aspectos, embora seja mais propenso a causar movimentos de contração involuntária durante a indução da anestesia, náusea e êmese, além de dor no local da injeção. Na forma de infusão prolongada, suprime a produção de esteroides da hipófise, efeito que vem associado ao aumento da mortalidade de pacientes com doenças mais graves. Deve ser evitado no caso de pacientes que apresentam risco de insuficiência suprarrenal, por exemplo, na sepse (manifestações de uma infecção). É preferível tiopental em casos de pacientes com risco e insuficiência circulatória. OUTROS AGENTES INTRAVENOSOS: Cetamina: Assemelha-se à fenciclidina, com pronunciado efeito sobre a percepção sensorial. Ambos possuem semelhnaçã à anestesia e profunda analgesia, mas a cetamina produz menos euforia e distorção sensorial que a fenciclidina e, portanto, é mais útil para a anestesia. Atuam através do bloqueio da ativação do receptor NMDA. Administrada por via intravenosa, demora entre 1 e 2 minutos para começar seu efeito e produz efeito diferente, conhecido como analgesia dissociativa, na qual existe a perda sensocial acentuada e analgesia, assim como amnésia, sem perda completa da consciência. Podem ocorrer movimentos involuntária e experiências sensoriais durante a indução e recuperação. Nãoa tua simplesmente como depressora do SNC. Pressão sanguínea e frequência cardíaca geralmente aumentam. Respiração não é afetada em doses efetivas do anestésico. Por isso é considerada mais segura para baixa tecnologia e em emergências no interior. Pode aumentar a pressão intracraniana, por isso não deve ser administrada em pacientes com pressão intracraniana elevada ou com risco de isquemia cerebral. Alucinações e delírios, comportamento irracional, são comuns durante a recuperação. Com algum benzodiazepínico, algumas vezes ainda é utilizada para procedimentos pediátricos menores, por apresentar efeito menor em crianças. Midazolam: Benzodiazepínico, apresenta início e término de ação mais lentos que os fármacos anteriores, porém, assim como a cetamina, causa menor depressão cardiovascular e respiratória. Conhecido também como diazepam, é comumente utilizado como sedativo pré-operaótio e em procedimentos como endoscopia, em que não é necessária anestesia geral. Pode ser administrado com analgésico, como a alfentanila. Em caso de superdosagem, o quadro pode ser revertido pelo flumazenil. Neuroleptanalgesia: estado de sedaçãoprofunda e analgesia. O paciente permanece responsivo a comandos simples e questões, mas não responde a estímulos dolorosos ou retém qualquer memória do ocorrido. Usado em dardos para animais selvagens. ANESTÉSICOS INALATÓRIOS São, atualmente: isoflurano, sevoflurano e desflurano. Possuem menos efeitos adversos e não são inflamáveis. O óxido nitroso é ainda amplamente usado (especialmente na prática obstétrica) e o halonato somente ocasionalmente. Os anestésicos inalatórios são mais comumente utilizados para manutenção da anestesia. USO DE ANESTÉSICOS EM COMBINAÇÃO COM OUTROS FÁRMACOS Apenas para casos de procedimentos cirúrgicos simples se usa anestésico sozinho. Para complexas, outros fármacos serão administrados em diferentes tempos, no decorrer do procedimento. Podem incluir: 1. A pré-medicação sedativa ou ansiolítica (ex.: benzodiazepínicos); 2. Anestésico intravenoso para indução rápida (ex.: propofol); 3. Opióide analgésico perioperatório (ex.: remifentanila); 4. Anestésico inalatório para a manutenção da anestesia durante a cirurgia (ex,: óxido nitroso e isoflurano); 5. Agente bloqueador neuromuscular para produzir o relaxamento muscular apropriado (ex.: vecurônio); 6. Agente antiemético (ex.: ondansetrona); 7. Antagonista muscarínico para prevenir ou tratar bradicardia ou para reduzir as secreções brônquicas e salivares (ex.: atropina ou glicopirrolato); 8. Próximo ao final do procedimento, pode ser usado um agente anticolinesterásico (ex.: neostigmina). Para reverter o bloqueio neuromuscular. 9. Analgésicos para o alívio da dor pós-operatória (ex.: opióide, como a morfina e/ou fármaco anti-inflamatório não esteroidal, como o diclofenaco) Evitam longos períodos de semi consciência, e também permitem que a cirurgia seja realizada sem depressão cardiorrespiratória indesejada. ANESTÉSICOS LOCAIS Anestésicos locais atuam principalmente por bloqueio dos canais de sódio. Dois modos pelos quais a função dos canais pode ser modificada: 1. Bloqueio dos canais; 2. Modificação do comportamento de controle da comporta. Aspectos químicos: Bases fracas com pKa principalmente na faixa entre 8 e 9, de modo que são principalmente, mas não completamente, ionizadas em pH fisiológico. Importante em relação à sua capacidade de penetrar a bainha nervosa e a membrana do axônio. A estrutura geral das moléculas de anestésico local consiste em um grupo aromático (à esquerda), um grupo éster ou amida (central) e um grupo amina (à direita). A presença da ligação éster ou amida nas moléculas de anestésico local é importante em razão de sua suscetibilidade à hidrólise metabólica. Os compostos que possuem o éster são rapidamente inativados no plasma e nos tecidos (principalmente no fígado) por esterases inespecíficas. As amidas são mais estáveis, e estes anestésicos, em geral, apresentam meias-vidas plasmáticas mais longas. Mecanismo de ação: Bloqueiam o início e a propagação dos potenciais de ação por impedirem o aumento da condutância de Na+ voltagem-dependente. Em concentrações pequenas, reduzem a taxa de aumento do potencial de ação, aumentando sua duração e reduzindo sua frequência de disparo. Em concentrações mais elevadas, impedem o disparo do potencial de ação. Os agentes anestésicos locais não distinguem entre os diferentes subtipos de canais de sódio. Eles bloqueiam os canais de sódio, fechando fisicamente o poro transmembrana, interagindo com resíduos de vários aminoácidos do domínio helicoidal transmembrana S6 da proteína canal. A atividades desses anestésicos é fortemente dependente do pH, aumentando em pH alcalino e reduzindo em pH baixo. O composto precisa penetrar a bainha nervosa e a membrana do axônio para chegar à extremidade interna do canal de sódio (onde está o sítio de ligação dos anestésicos locais). Como a forma ionizada não passa pela membrana, a penetração em pH ácido é muito pequena. Uma vez dentro do axônio, é sobretudo a forma ionizada da molécula de anestésico local que se liga ao canal e o bloqueia. Essa forma possui fraca atividade de bloqueio do canal. Tecidos inflamados costumam ser ácidos e resistentes à anestesia local. Os anestésicos exercem vários efeitos em seus canais iônicos, assim como nas proteínas de sinalização intracelular e de membrana. Em geral, os anestésicos locais bloqueiam a condução mais rapidamente em neurofibras de pequeno diâmetro do que em fibras com diâmetros maiores. Como os impulsos nociceptivos são conduzidos por fibras Aδ e C, a sensação de dor é bloqueada mais rapidamente que outras modalidades sensitivas (tátil, propriocepção). Os axônios motores, tendo diâmetro maior, também são relativamente resistentes. Não é possível bloquear a sensibilidade dolorosa sem afetas as outras modalidades sensitivas. Efeitos adversos: Quando usamos clinicamente como anestésicos locais, os principais efeitos adversos envolvem o SNC e o Sistema cardiovascular. Sua ação sobre o coração também pode ser terapêutica nas disritmias cardíacas. Embora os anestésicos locais sejam, geralmente, administrados de maneira a minimizar sua distribuição para outras partes do corpo, eles são, por fim, absorvidos para a circulação sistêmica. Podem também ser injetados nas veias ou arteríolas. A maioria dos anestésicos locais produz uma mistura de efeitos depressores e estimulantes sobre o SNC. Efeitos depressores predominam em menor concentração plasmática, abrindo caminho para a estimulação em concentrações maiores que resultam em inquietação, tremor e, algumas vezes, convulsões, acompanhadas por efeitos subjetivos, que vão da confusão mental à agitação extrema. Aumentar ainda mais a dose produz profunda depressão do SNC e morte devido à depressão respiratória. O único anestésico local com efeitos acentuadamente diferentes no SNC é a cocaína, que produz euforia em doses bem abaixo daquelas que causam outros efeitos no SNC. Procaína é particularmente associada à produção de efeitos centras adversos, e tem sido suplantada no uso clínico por agentes como a lidocaína e prilocaína. Estudos com a bupivacaína, anestésico preparado local de ação longa, amplamente usado como mistura racêmica de dois isômers opticos, sugeriram que seus efeitos sobre o SNC e sobre o coração seriam devidos principalmente ao isômero S(+). O isômero R(-) (levobupivacaína) comprovou ter melhor margem de segurança. Os efeitos cardiovasculares adversos dos anestésicos locais devem- se principalmente à depressão do miocárdio, ao bloqueio de condução e à vasodilatação. A redução de contratilidade do miocárdio provavelmente resulta indiretamente da inibição da corrente de Na+ no músculo cardíaco. A diminuição de [Na+]i resultante, por sua vez, reduz as reservas de Ca2+ intracelulares, e isto reduz a força de contração. A interferência com a condução atrioventricular pode resultar em bloqueio cardíaco parcial ou completo, bem como em outros tipos de disritmias. A ropivacaína apresenta menor cardiotoxicidade do que a bupivacaína. Vasodilatação, afetando principalmente arteríolas, deve-se, em parte, ao efeito direto sobre o músculo liso vascular e, em parte, à inibição da parte simpática do sistema nervoso. Leva então à queda da pressão arterial, que pode ser súbita e colocar a vida em risco. A cocaína é exceção quanto aos efeitos cardiovasculares, uma vez que inibe a captira de norepinefrina, aumentando então a atividade simpática, levando à taquicardia, aumentodo débito cardíaco, vasoconstrição e aumento da pressão arterial. Podem ocorrer reações de hipersensibilidade com os anestésicos locais, geralmente sob a forma de dermatite alérgica, mas raramente como reação anafilática aguda. Outros efeitos: irritação das mucosas (cocaína) e metemoglobinemia (ocorre depois de grandes doses de prilocaína, em rezão da produção de uma metabólito tóxico). Dormência prolongada (parestesia, pela articaína). Aspectos farmacocinéticos: A maioria dos AL ligados a ésteres (tetracaína) é rapidamente hidrolisada pela colinesterase plasmática, de modo que sua meia- vida no plasma é curta. A procaína é hidrolisada a ácido p-aminobenzoico, um precursos do folato que interfere com o efeito antibacteriano das sulfonamidas. Os fármacos ligados a amidas (como a lidocaína e prilocaína) são metabolizados principalmente no fígado, geralmente por N- desalquilação, e não por clivagem da ligação amida, e os metabólitos costumam ser farmacologicamente ativos. A benzocaína é um anestésico local incomum, de solubilidade muito baixa, usado como pó para curativo em úlceras de pele dolorosas ou como pastilhas para a garganta. O fármaco é lentamente liberado e produz anestesia de superfície com longa duração. A maioria tem ação vasodilatadora direta, que aumenta a taxa em que são absorvidos para a circulação sistêmica, aumentando sua toxicidade em potencial e reduzindo sua ação como anestésico local. A epinefrina ou a felipressina, um análogo da vasopressina de curta ação, costumam ser acrescentadas às soluções de anestésico injetadas localmente com a finalidade de promover vasoconstrição.
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