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VASODILATADORES E TRATAMENTO DE ANGINA NO PEITO (Referência: KATZUNG, Bertram G. Farmacologia básica e clínica. 12. ed. Porto Alegre: AMGH, 2014) ETIOLOGIA PRIMÁRIA: Desequilíbrio entre a demanda de oxigênio do coração e o oxigênio a ele fornecido por meio dos vasos coronários. Em geral, a isquemia resultante leva à dor. FISIOPATOLOGIA DA ANGINA Determinantes da demanda miocárdica de oxigênio o Como consequência de sua atividade contínua, as necessidades de oxigênio do coração são relativamente altas, e ele extrai cerca de 75% do oxigênio disponível mesmo na ausência de estresse Aumenta quando há aumento da FC, contratilidade, PA ou volume ventricular, que ocorre geralmente durante o esforço Mecanismos que diminuem essas necessidades têm eficácia comprovada (beta-bloqueadores, vasodilatadores e bloqueadores dos canais de cálcio) o Medicamentos que bloqueiam a corrente de sódio tardia podem diminuir a força de contração miocárdica o Medicamentos que desviam o metabolismo miocárdico no sentido da maior utilização de glicose podem, teoricamente, reduzir a demanda de oxigênio sem alterar a hemodinâmica. Determinantes do fluxo sanguíneo coronário e do aporte miocárdico de oxigênio o Demanda aumentada de oxigênio aumento do fluxo sanguíneo coronário (FSC) o O FCS está diretamente relacionado com a pressão de perfusão e com a duração da diástole e inversamente proporcional à resistência vascular coronária (RVC) Durante a taquicardia: sístole: cai para valores desprezíveis | diástole: fator de limitação para a perfusão miocárdica o Lesão endotelial dos vasos coronários altera sua capacidade de dilatar e de aumentar a RVC Determinantes do tônus vascular o Tônus venoso e arteriolar periféricos desempenham, ambos, um papel na determinação do estresse da parece miocárdica o O tônus arteriolar controla diretamente a RVP e, dessa maneira, a PA Sístole: Pressão IV deve superar a pressão aórtica para ejetar sangue o O tônus venoso determina a capacidade de circulação venosa e controla a quantidade de sangue sequestrado pelas veias versus a quantidade devolvida ao coração. Assim, determina a tensão diastólica Mecanismos de ação dos principais tipos de vasodilatadores 1. Aumentando o GMPc, como o óxido nítrico e os nitratos 2. Diminuindo o cálcio intracelular, como os beta-bloqueadores e os bloqueadores dos canais de cálcio 3. Estabilizando ou impedindo a despolarização da membrana da célula muscular lisa vascular, p. ex. nicoradil 4. Aumentando o AMPc nas células da musculatura lisa vascular FARMACOLOGIA BÁSICA DOS FÁRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DA ANGINA Os três grupos de fármacos utilizados na angina diminuem a demanda miocárdica de oxigênio ao diminuírem os determinantes da demanda de oxigênio (FC, contratilidade, PA e volume ventricular). NITRATOS E NITRITOS Biodisponibilidade oral dos fármacos tradicionais é baixa (administração sublingual ou inalatória é preferível) Mecanismo de ação da nitroglicerina ainda pouco elucidado, porém se sabe que o fármaco deve ser bioativado com a liberação de NO o Requer ação enzimática (ALDH2) íon de nitrito livre liberado e convertido em NO o NO + grupamento heme da guanililciclase solúvel = aumento de GMPc, primeira etapa de relaxamento do musculo liso Tolerância Nitroglicerina relaxa todos os tipos de músculo liso. Praticamente não há efeito sobre o músculo cardíaco ou esquelético Efeitos sobre os sistemas orgânicos o Músculo liso vascular Dilata desde grandes artérias até grandes veias Gradiente de resposta: veias respondem a concentrações menores que artérias Arteríolas e esfíncteres pós-capilares dilatam minimamente, em parte por conta de respostas reflexas e em parte por conta que diferentes vasos diferem nas suas capacidades de liberar NO Resultado primário: relaxamento acentuado das veias com capacitância venosa aumentada e pré-carga ventricular diminuída Capacitância venosa aumentada pode predispor à síncope por conta da hipotensão ortostática Respostas compensatórias: taquicardia e contratilidade cardíaca aumentada | retenção de sal e água também podem ser significativas, em especial com nitratos de ação longa Contribuem para o desenvolvimento de tolerância Nitroglicerina pode induzir um aumento significativo, porém transitório, no fluxo sanguíneo coronariano total | também exerce efeito inoitrópico negativo fraco sobre o coração pelo NO o Outros órgãos com músculo liso TGI, TGU e musculatura lisa dos brônquios Vasodilatação muito rápida o Ação sobre as plaquetas Estimula a guanililciclase aumento do GMPc menor agregação plaquetária Nitroglicerina pode ser interessante na angina instável, em virtude de sua ação nas paquetas o Outros efeitos Nitrito + hemoglobina = metemoglobina (menor afinidade pelo oxigênio) Pode resultar em pseudocianose, hipóxia tecidual e morte Em adultos esse efeito é muito bbaixo, porém em lactentes pode levar à morte o Toxicidade Hipotensão ortostática, taquicardia e cefaleia pulsátil Não está contraindicado no glaucoma o Tolerância Mecanismos ainda pouco compreendidos Liberação reduzida de NO decorrente da bioativação reduzida pode ser um mecanismo No inicio: descarga simpática significativa | depois: retenção de sal e água parecem inverter as alterações hemodinâmicas vavoráveis normalmente provocadas pela nitroglicerina Aintioxidantes que protegem ALDH2 e enzimas similares parecem evitar ou reduzir a tolerância Doença da segunda-feira o Carcinogenicidade dos derivados de nitrato e nitrito Não existe comprovação cientifica Mecanismo do efeito clínico o Efeito do nitrato na angina de esforço Retorno venoso diminuído para o coração e redução do volume intracardíaco são efeitos hemodinâmicos benéficos | PA também diminui Pressão IV e volume ventricular esquerdo diminuídos estão associados à demanda miocárdica de oxigênio diminuídas Nitratos, quando administrados sistemicamente, podem diminuir o fluxo sanguíneo global e o consumo miocárdico de oxigênio, quando o DC é reduzido em consequência do menor retorno venoso. Uso clínico: tratamento imediato da angina Outros nitrovasodilatadores: nicorandil, reduz a pré-carga e a pós-carga MEDICAMENTOS BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO Influxo de cálcio transmembrana é necessário para a contração do músculo liso e cardíaco o Vários tipos | Doenças cardíacas: bloqueadores do tipo L VERAPAMIL Ativos por via oral, com elevado efeito de primeira passagem e altaligação a proteínas plasmáticas, com extenso metabolismo. Verapamim e diltiazem podem ser administrados por via EV Canal de cálcio tipo L é dominante na musculatura lisa e na cardíaca o Bloqueio assemelha-se ao bloqueio dos anestésicos locais o Fármacos agem a partir do lado interno da membrana e ligam-se de forma mais efetiva aos canais abertos ou inativados, reduzindo a frequência de abertura em resposta à despolarização. Dessa forma, há um menor influxo de cálcio, que no músculo liso causa um maior relaxamento e, no musculo cardíaco, causa uma diminuição da FC e da velocidade de condução do nodo atrioventricular Resposta dos canais de cálcio regulados por ligantes também são reduzidos, mas não de modo tão acentuado o Bloqueio parcialmente revertido ao se elevar a concentração de cálcio ou uso de simpatomiméticos (aumentam o fluxo de cálcio transmembrana) MIBEFRADIL: Bloqueador do canal de cálcio tipo T retirado do mercado Canais de potássio também são inibidos pelo verapamil, limitando a vasodilatação induzida por esse fármaco BEPRIDIL: bloqueia canaisde sódio e cálcio Efeitos nos sistemas orgânicos o Musculo liso As células são relaxadas pelos bloqueadores dos canais de cálcio Musculatura lisa vascular é mais sensível, porém musculatura lisa bronquiolar, GI e uterina também relaxa Arteríolas mais sensíveis que as veias Hipotensão ortostática não é um problema NIMODIPINO: particularmente seletivo aos vasos sanguíneos cerebrais o Musculo cardíaco Depende muito de cálcio durante cada potencial de ação da função normal Geração do impulso do nodo sinoatrial e a condução no nodo atrioventricular podem estar diminuídos ou bloqueados Reduzem a contratilidade cardíaca de modo dose-dependente Um dos modos que reduzem a demanda de oxigênio do miocárdio na angina Bloqueio dos canais de sódio é discreto com verapamil, sendo menos pronunciado com diltiazen Verapamil e diltiazen: bloqueiam a taquicardia das células dependentes de cálcio mais seletivamente que as di-hidropiridinas As di-hidropiridinasbloqueiam os canais de cálcio do musculo liso em concentrações abaixo daquelas necessárias aos efeitos cardíacos significativos São menos depressoras ao coração o Musculo esquelético Não é deprimido, porque usa reservas intracelulares de cálcio o Vasoespasmo e infarto cerebral após a hemorragia subaracnoide NIMODIPINO apresenta alta seletividade pelos vasos cerebrais, mas foi retirado do mercado NICARDIPINO apresenta efeitos semelhantes Verapamil, apesar da falta de seletividade, é usado o Outros efeitos Alteram a sensibilidade de diferentes tecidos Em doses mais elevadas, o verapamil inibe a liberação de insulina em humanos Podem interferir na agregação plaquetária, inibindo-a Bloqueia a glicoproteína P Toxicidade o Inibição excessiva do influxo de cálcio pode provocar depressão cardíaca grave o Rubor, tontura, náuseas, constipação e edema periférico o Constipação: comum com verapamil Mecanismos dos efeitos clínicos o Diminuem a força contrátil miocárdica o Vasodilatação o Alguns desses fármacos parece também ter efeitos anti-adrenérgicos, contribuindo para a vasodilatação o Verapamil e diltiazem diminui a FC e a damanda de oxigênio o Tecidos nodais atrioventricular e sinoatrial são muito afetados pelo verapamil,menos pelo diltiazen e muito pouco pelas di-hidropiridinas o Antagonismo simpático é meis acentuado com diltiazen do que com verapamil Usos clínicos: hipertensão, taquicardia supraventricular, o Nifedipino não reduz a condução atrioventricular anormalidades da condução atrioventricular o Verapamil ou diltiazin + beta-bloqueadores = bloqueio atriventricular e depressão ventricular o Insuficiência cardíaca: tratar com ANLODIPINO o Diditálicos: verapamil deve ser usado com cautela, pois aumenta os níveis de digoxina FÁRMACOS BETA-BLOQUEADORES Não são vasodilatadores (exceção: CARVEDILOL e NEBIVOLOL) Diminuem FC, contratilidade e PA Aumentam o tempo de perfusão diastólica, aumentando a perfusão coronária Contraindicados na asma, condições broncoespáticas, bradicardia leve, bloqueio AV, síndrome da bradicardia- taquicardia e insuficiência ventricular esquerda instável grave FÁRMACOS ANTIANGINOSOS MAIS MODERNOS RANOLAZINA: parece agir ao reduzir uma corrente de sódio tardia que facilita a entrada de cálcio por meio do permutador de sódio-cálcio. Usada no tratamento de angina TRIMETAZIDINA: inibem a via de oxidação dos ácidos graxos do miocárdio (inibem a pFOX), que parece melhorar o estado metabólico do tecido isquêmico. IVABRADINA (medicamentos bradicárdicos): são relavivamente seletivos no bloqueio dos canais de cálcio If. Assim reduzem a FC ao inibirem o canal de sódio ativado pela hiperpolarização no nosso sinoatrial Matheus Leara Medicina UFPI 86
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