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Doença de Crohn O que é? Faz parte das Doenças Inflamatórias Intestinais (DII), junto com a Colite Ulcerosa; tem causa desconhecida; É uma inflamação crônica granulomatosa da mucosa intestinal que se estende da mucosa até camadas mais espessas e profundas da parede intestinal (transmural), podendo atingir regiões vizinhas; Tem períodos de agravamento e remissão; Pode acometer todo o tubo gastrointestinal, da boca ao ânus; ocorre principalmente em intestinos delgado (íleo) e grosso (cólon) As lesões são nas seguintes formas: ulcerações, fístulas, estenoses ou gralunomas (massa ou nódulo de tecido cronicamente inflamado, com focos circunscritos à maneira de grânulos) e podem se apresentar salteadas; Epidemiologia Início dos sintomas entre os 20 e 30 anos; Igual incidência entre homens e mulheres; Maior prevalência entre população urbana; Etiologia Etiologia desconhecida; surgiram teorias envolvendo INFECÇÕES BACTERIANAS, FATORES GENÉTICOS, FATORES AMBIENTAIS, SISTEMA IMUNOLÓGICO. Fatores ambientais: tabagismo aumenta risco de aparecer fístula ou estenose, nicotina pode promover supressão da imunidade, além de possuir efeito inibitório de Th2, ou seja, permite a expressão de resposta Th1; dieta ingestão de alimentos industrializados, antígenos impróprios de alimentos absorvidos por defeito na permeabilidade da mucosa (aumento dela); fármacos drogas antiiflamatórias não esteroides, contraceptivos orais; Fatores genéticos: predisposição quando houve DC em vários membros da família, principalmente em irmãos; Infecção bacteriana: infecção persistente por microrganismo específico; Existe a sugestão de que a interação entre os fatores extrínsecos (infecções bacterianas e condições ambientais) e fatores extrínsecos (susceptibilidade genética) promovem uma resposta imune inadequada. Essa resposta se amplifica promovendo a inflamação crônica, envolvendo macrófagos, linfócitos e neutrófilos; Imunopatologia Imunologia Normal: APCs (normalmente macrófago) apresenta antígeno ao LT CD4+, através do MHC II; Macrófago ativado pode se diferenciar em Th1 ou Th2; Th1: citocinas padrão Th1 IFN-y, IL-2, TNF-α, ativam macrófagos, NK, LT citolítico (resposta celular) e PERPETUAM A RESPOSTA INFLAMATÓRIA!!!! Th2: citocinas padrão Th2 IL-4, IL-5, IL-10, TNF-β, ativam e proliferam LB para produzir anticorpos (resposta humaoral) e REDUZEM A INFLAMAÇÃO!!!! Alguns dizem que há maior atividade de células T supressoras e outros que há diminuição na atividade fagocítica; DC causada por dano de mediação imune é sugerida por sua natureza CRÔNICA E RECORRENTE DE INFLAMAÇÃO – MEDIADA POR Th1; RESPOSTA IMUNE INATA Tem importante papel no controle da invasão das bactérias luminais; a primeira linha de defesa é representada por polimorfonucleares, monócitos e macrófagos; A resposte imune INATA é mediada principalmente por receptores de reconhecimento padrão, principalmente por NOD-1 e NOD-2, que reconhecem bactérias; associação entre DC e mutação no gene NOD2/CARD15 poderiam causar essa deficiência na resposta imune inata; NOD são expressos em monócitos, células dendríticas, céls epitélio intestinal e céls de Paneth; Macrófagos produzem IL-23, citocina que promove a diferenciação de Th0 em Th17; Th17 (e neutrófilos) produz IL-17, que promove a inflamação induzindo a produção de citocinas inflamatórias como IL-1, IL-6 e TNF-α em células endoteliais (resposta adaptativa) RESPOSTA IMUNE ADQUIRIDA A DC e outras doenças intestinais inflamatórias podem ser resultado de FALHA PRIMÁRIA DE REGULAÇÃO DOS LINFÓCITOS E CITOCINAS (IL-10 e TNF-β) EM CONTROLAR A INFLAMAÇÃO E ALVOS EFETORES; Pacientes acometidos por DC possuem níveis elevados de IL-12, IFN-y e TNF-α na mucosa intestinal mediação por TH1 perpetuação de resposta inflamatória; Na mucosa inflamada da DC há alta expressão de citocinas pró-inflamatórias (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α), quimiocinas, mediadores lipídicos; O DESEQUILÍBRIO ENTRE CITOCINAS PRÓ E ANTI-INFLAMTÓRIAS CONDICIONA A INTESIDADE E DURAÇÃO DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA; Lesões AGUDAS predominância de citocina IL-4, padrão Th2 reduz inflamação; Após três meses perfil se altera para Th1 progressão da inflamação; Em lesões crônicas, o IFN-y estimula o macrófago, que produz TNF-α; TNF-α mediador importante na doença, tem as seguintes funções: produção de moléculas de adesão e citocinas inflamatórias, apoptose celular, recrutamento de neutrófilos para os locais de inflamação, indução da formação de granulomas; TRATAMENTO Bloqueio do TNF-α por anticorpos monoclonais (infliximab) diminui as respostas de Th1, sendo usado como tratamento eficaz da DC de moderada a severa; Tratar sintomas extraintestinais; PERGUNTAS!!! 1) Sobre a Doença de Crohn, indique qual dos seguintes mediadores (e de que forma está alterado) possui como funções a produção de citocinas inflamatórias e moléculas de adesão, apoptose celular, recrutamento de neutrófilos e indução da formação de granulomas a) IL 12 – aumentada b) TNF α – diminuída c) IFN γ – diminuída d) TNF α – aumentada e) IFN γ – aumentada 2) Quais as células e as suas respectivas citocinas são ativados na manifestação da doença de Crohn: a) Macrófagos, citocinas padrão th1 para ativação do Lth1 como IL-2, IL-4 e IL-10. b) Macrófagos, citocinas padrão th1 para ativação do Lth1 como IL-2, INF-gama. c) Neutrófilos, citocinas padrão th2 para ativação do Lth1 como IL-2, IL-4 e IL-10. d) Neutrófilos, citocinas padrão th2 para ativação do Lth2 como IL-4, INF-gama. e) Mastócitos, citocinas padrão th2 para ativação do Lth1 como IL-2, INF-gama.
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