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Metabolismo 1 FOSFORILAÇÃO OXIDATIVA Para a obtenção de energia, as células que possuem mitocôndrias realizam todo seu processo de oxidação de nutrientes na matriz mitocondrial. Morfologicamente, a mitocôndria é uma organela que possui 2 membranas, uma interna, que crias várias pregas ou dobras que são denominadas cristas mitocondriais, nelas estão localizadas as cadeias transportadoras de elétrons ou cadeias respiratórias. Uma membrana externa que comunica-se com o citoplasma da célula e que ancora várias moléculas que são transportadoras, proteínas, que permitem a entrada e saída de nutrientes específicos de uma organela para a outra. Figura 1 – Modelo Esquemático de Célula Eucariótica Animal. A mitocôndria, em sua matriz, região central, possui várias vias metabólicas de oxidação. Logo, todos os nutrientes irão ser degradados, ou oxidados, no interior da matriz desta organela e os produtos desta oxidação deverão adotar um caminho em comum, a Cadeia Respiratória ou Cadeia Transportadora de Elétrons (CTE). Como a CTE funciona? A partir de Coenzimas oxidadas que existem na mitocôndria: o FAD e o NAD. Figura 2 - Modelo esquemático da estrutura de uma mitocôndria. Vamos começar pelo NADH, esta coenzima é chamada de nicotinamida adenina dinucleotídeo, tal molécula é um derivado ativo da vitamina NIACINA. Quando ingerimos esta vitamina nosso corpo a transforma em NAD, que é sua forma biologicamente ativa, e que tem como função ser uma coenzima de processos enzimáticos, fazendo o transporte de prótons e elétrons para as reações em que participa. Existe na sua forma reduzida (NADH) ou oxidada (NAD). O FADH, é também uma coenzima, derivado da vitamina FLAVINA, que dentro da célula é transformada em Flavina Adenina Dinucleotídeo (FAD). Tem a mesma função que o NAD, porém atua em reações distintas. Existe na forma de FAD, oxidada, e FADH, sua forma reduzida. Estas coenzimas atuam junto a matriz da mitocôndria, onde capturam os prótons e os elétrons que são retirados durante a ação das enzimas que atuam nos processos de oxidação. Estes processos de oxidação são responsáveis pela degradação, ou catabolismo, das moléculas, sejam elas, carboidratos, lípides ou proteínas. Quando as coenzimas NADH e FADH recém estes prótons e elétrons estes se encontram em seu estado reduzido. Para promover a sua oxidação, eles se dirigem aos complexos enzimáticos que existem na CTE. A CTE ou Cadeira Respiratória (CR) é composta por 4 complexos enzimáticos diferentes. Complexo I: É formado por uma proteína chamada de NAD CoenzimaQ Oxidorredutase que recebe uma molécula de NAD reduzida. Esta enzima retira os elétrons e os prótons do NAD e os transfere para a Coenzima Q. Seu trabalho de transporte, leva a acúmulo de prótons no espaço intermembranas. Complexo II: É formado por uma Succinato Coenzima Q Oxirredutase, responsável por capturar os elétrons e os prótons de uma molécula de FADH reduzida e enviá-los para a Coenzima Q. Coenzima Q: É um derivado de ubiquinona, possui um potencial de redução intermediário que comunica o complexo I e o Complexo II com o terceiro complexo, chamado de citocromo. Complexo III: É formado pela proteína Citocromo C Oxirredutase. Tal proteína tem um grupo prostético contendo um centro Fe-S. Seu trabalho é receber os prótons e elétrons da Coenzima Q para envias ao complexo IV. Sua atividade envia prótons para espaço intermembranas da mitocôndria. Complexo IV: Neste complexo temos um complexo enzimático formado pelo citocromo a-a3. Esta enzima contém um grupo prostético contendo no centro um átomo de cobre. Seu trabalho é receber os prótons e elétrons do complexo III, bombear os prótons para o espaço intermembranas e transferir os elétrons que estão sendo passados para o átomo de oxigênio. Assim, a CTE encerra seu trabalho com a formação de moléculas de água. Figura 3. Modelo esquemático de CTE. A formação de moléculas de água, para encerrar o transporte de elétrons, necessita de uma molécula com o maior potencial de redução possível. Esta molécula é o gás oxigênio. Quando ele ingressa na CTE, ele se comunica com o complexo IV e remove os elétrons, se transformando em água. Desta forma, a CTE é uma passagem sequencial de elétrons de acordo com o potencial de redução dos complexos enzimáticos que se finda com a entrada do gás oxigênio. A ATP sintase: Quando o trabalho da CR ou CTE termina, o espaço intermembranas está repleto de prótons e a geração de ATP ainda não aconteceu. A geração de ATP só acontece através da ATP sintase, uma enzima transmembrana com uma porção intricada na membrana interna. Características: (I) Fator de acoplamento entre a oxidação e a fosforilação com a segunte reação ADP + Pi ATP +30,5 KJ/mol ; (II) Complexo protéico, oligomérico, atravessa a membrana mitocondrial; (III) Porção acoplada a membrana – F0; (IV) Porção de síntese de ATP – F1. Figura 4: Esquema do transporte de elétrons pela CTE baseado nos potenciais de redução de cada um dos complexos enzimáticos. Em azul, são os pontos onde acontecem o bombeamento de prótons para o espaço intermembranas e formação de ATP. As moléculas em vermelho, Cianeto, Rotenona, Amital e Antimicina A, são exemplos de moléculas que inibem o trabalho da CTE por serem inibidores enzimáticos específicos para os complexos. Figura 5:Esquema da estrutura da enzima ATP sintase. Hipótese quimiosmótica: Esta hipótese explica a origem da energia que é oferecida a ATP sintase. Existe um transportador que permite a entrada de ADP no interior da matriz da mitocôndria. Em seguida, esse excesso de ADP e Fosfato inorgânico são direcionados para a porção F1. Para que esta porção consiga fazer o acoplamento é necessário a doação de 30 KJ/mol. Como o espaço intermembranas está cheio de prótons, eles geram uma diferença de potencial na membrana interna, fazendo com que os prótons tenham que retornar para a matriz. Para o retorno, eles atravessam pela estrutura da ATP sintase, dissipando energia, a qual será oferecida a ATP sintase. Logo, o trabalho da ATP sintase é dependente do trabalho da CTE. Existem moléculas que são inibidoras da CTE e por isso não permitem a produção de ATP. Outras moléculas são desacopladoras, pois não permitem que os prótons forneçam a energia para a ATP sintase, ou seja, a CTE trabalha mas não produz ATP, um exemplo deste tipo de compostos é a Termogenina. Atenção: Cada NADH reduzido gera energia próton motora para a produção de 2,5 mols de ATP (em alguns livros 3 ATPs). E cada FAD reduzido gera 1,5 mols de ATP (ou 2,0 mols). Isso é devido ao bombeamento de prótons para o espaço intermembranas. Quem bombear mais, gera mais força para a ATP sintase. 2 VIA GLICOLÍTICA Também chamada de glicólise, esta via acontece no citoplasma de qualquer célula, procaritótica ou eucariótica. Lembrete: células eucarióticas são mais complexas do que as procarióticas, pois possuem membrana nuclear individualizada e vários tipos de organelas. Uma célula eucariótica possui verdadeiro núcleo, (núcleo definido e protegido pelo envoltório nuclear) que contém um ou mais nucléolos. É constituída por muitas organelas citoplasmáticas, ao contrário das células procarióticas. E podem ser animais ou vegetais. De acordo com os cientistas as células eucarióticas surgiram a partir das procarióticas, que são células relativamente mais simples. As células procarióticas são relativamente simples (comparativamente às eucarióticas) e são as que se encontram nas bactérias e cianófitas ("algas" azuis ou cianobactérias). Procariotos são organismos unicelulares. Fonte: WikipédiaEsta via tem por responsabilidade quebrar a molécula de carboidrato até piruvato, que possui 3 carbonos. Esta quebra, gera energia para a célula. A glicose é o carboidrato mais abundante na natureza, mas a glicólise é capaz de atuar sobre qualquer hexose, carboidrato de 6 carbonos, com algumas adaptações. Para dar início a via glicolítica, existe a necessidade de promover o aprisionamento da glicose no citoplasma da célula. Para esta função, utilizamos 2 enzimas, a hexoquinase e a glicoquinase. A primeira está presente em todas as células e a segunda apenas nas células do fígado. A hexoquinase e a glicoquinase são enzimas que fosforilam a glicose na posição do carbono 6. Se diferem pelos seus valores de KM, onde a hexoquinase apresenta um menor valor o que sugere que esta enzima apresenta uma maior afinidade pelo seu substrato. Assim, a glicoquinase, que possui maior valor de KM, terá menor afinidade pelo seu substrato, a molécula de glicose. Estas reações gastam ATP para a fosforilação, por isso são chamadas de preparatórias. Logo de pois que a glicose 6P é formada, ela será isomerizada a Frutose 6P. Em seguida a reação mais importante da via ocorre: a geração de Frutose 1,6 Bifosfato. A enzima deste processo é fosfofrutoquinase, que quando está ativa, obriga a via glicolítica trabalhar em prol da formação de piruvato. Esta enzima é alostérica e sua reação gasta ATP. Depois desta transformação, estas moléculas de 6 carbonos serão clivadas em moléculas de 3 carbonos: Gliceraldeído 3 Fosfato e Dihidroxicetona Fosfato, ambos carboidratos de 3 carbonos e isômeros. Como são isômeros a continuidade da via se dá com 2 moléculas de Gliceraldeído 3P. Estas moléculas serão transformadas em 1,3 Bifosfoglicerato. Esta transformação requer a enzima Gliceraldeído 3P desidrogenase, uma coenzima, que será o NAD oxidado e íons fosfato. Logo em seguida acontece a 1ª formação de ATP, sem passar pela mitocôndria, é a formação de energia a nível de substrato. O produto desta reação é a formação de 3 fosfoglicerato. Logo em seguida ocorre a isomerização do 3 fosfoglicerato (3PG) em 2 fosfoglicerato (2PG). O 2PG será convertido em fosfoenolpiruvato (PEP) que é uma estrutura menos estável. Assim, a enzima alostérica, piruvato quinase, transforma o PEP em piruvato. Esta transformação gera uma molécula de ATP. Assim, a geração do piruvato tem 2 fases: Fase preparatória – de glicose até 2xGliceraldeído 3P Fase de pagamento – de 2xGliceraldeído 3P até a formação de 2xpiruvato. Gastamos 2 moléculas de ATP na fase preparatória e produzimos 4 ATPs e 2NADH reduzidos. Produzimos 9 ATPs pela via glicolítica. O saldo final será de 7 ATS. Figura 6: Esquema geral da via glicolítica com a quebra das estruturas. Veja pela lateral as transformações que são geradas. 3 GLICÓLISE ANAERÓBICA A via glicolítica acontece no citoplasma de qualquer célula. Desta forma, ela não depende do oxigênio e pode ser realizada por bactérias aeróbicas (que vivem na presença de oxigênio) e por bactérias anaeróbicas (que não utilizam o oxigênio). Estes microrganismos que fazem glicólise e não utilizam oxigênio, são fermentadores. A glicólise pode se comunicar com a mitocôndria das células eucarióticas e gerar muito ATP. No entanto, células procarióticas, não possuem mitocôndrias, o que impede a utilização da fosforilação oxidativa clássica. Assim a produção de piruvato em células sem mitocôndrias não pode ficar em defasagem, sendo fundamental a reoxidação do NADH que é reduzido na via glicolítica. Lembram-se que o NAD é fruto de uma vitamina, e por isso não podemos produzir, devemos obter. Essa redução do NADH acontece com a geração de acetaldeído e, em seguida, de etanol, por isso são capazes de transformar o suco de uva em vinho. Figura 7: Esquema da fermentação. A transformação da glicose ocorre até piruvato no citoplasma, em seguida, para reoxidar o NADH que sai da via, as bactérias fermentadoras transformam o piruvato em etanol, o que chamamos de fermentação alcóolica. 4 COMO A GLICOSE ENTRA NAS CÉLULAS DE MAMÍFEROS As nossas células tem uma proteína transmembrana chamada de GLUT. Este receptor é chamdo de transportador de glicose e permite que o carboidrato penetre na célula. No entanto, as células musculares e as células de nosso tecido adiposo só deixam este receptor aparecer na membrana quando existe a secreção de insulina. Por isso as pessoas que tem Diabetes e não conseguem metabolizar carboidratos ficam com ele na corrente sanguínea muito tempo. A deficiência de insulina impede o aparecimento do GLUT.
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