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Sistema Complemento; MHC e Citocinas

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Sistema Complemento
Emil von Behring que descobriu o que foi chamado de sistema complemento.
Sistema Complemento: é o conjunto de proteínas que complementam a resposta imunológica, ou seja, são proteínas que vão auxiliar as células de defesa na atuação contra qualquer corpo estranho; Então, este conjunto de proteína livre no soro circulante é chamado de Complemento.
Existem classificadas e comprovadas cientificamente entorno de 30 tipos de proteínas que constituem o sistema complemento.
Se você coletar o sangue e coloca em um tubo de ensaio sem anticoagulante: irá acontecer vai haver uma separação da parte liquida com parte celular, as hemácias vão sedimentar juntamente com os leucócitos. E o que ficar em cima é o soro (sem fibrinogênio).
Agora quando eu coloco o sangue no tubo com coagulante, e para fazer a separação eu tenho que centrifugar o sangue, ai quem sobe em cima é o plasma, por que não coagulou, então não tirou o fibrinogênio do soro.
O que dar diferença entre soro e plasma é o fibrinogênio, por que é ele que vai forma as redes de fibrina para que forme o coagulo então se tira o fibrinogênio não forma as redes de fibrina e certamente não formará o coagulo.
Então essas proteínas vão está livres no soro, então quando ocorre uma coagulação, por exemplo, estas proteínas não ficam pressas junto a esse coagulo, elas ficam livre no soro.
Estas proteínas do sistema complemento estão presentes no plasma se houve coagulação ela permanece no soro. Estas proteínas estão ali, mas não forma inativa e só vão ativa quando houver a presença de um corpo estranho, ai elas vão ser ativadas para pode auxiliar as células de defesa.
E quando elas forem ativadas vão desintegrar uma reação em cascata (é um monte de proteínas). Então a cascata do complemento ira ocorre quando uma proteína ativa a outra e que uma vez ativa a outra, a outra e assim em diante que é uma seqüência, então é um seqüência em efeito cascata uma ativada, ativa a outra e assim por diante, então a reação do sistema complemento ocorre em cascata ate que atinge o seu objetivo final que é o MAC (Complexo de Ataque a Membrana), este é o objetivo do sistema complemento formar o MAC, que enquanto as células do sistema imunológico na chegam, ira furar a membrana alterando assim sua osmolaridade, fazendo com que entre água na bactéria ate que ela sofra a lise (estouro da bactéria) ajudando o sistema imunológico.
Este sistema complemento ocorre em duas vias mais conhecidas, porem existe uma terceira a via da lecitina; são elas:
Via Comum: a via comum é o que ocorre de comum nas duas vias anteriores. Sendo as proteínas que estão em comum em ambas às vias: C3, C5, C6, C7, C8 e C9.
Exemplo:
C3 convertase (enzima) 		C3b		 	C3a
C3						
Enzima: nome da molécula + convertase (só para C3 e C5).
B: é sempre a maior.
A: é sempre a menor (pequena).
Essa regra vale para todas as proteínas menos para a C2 (a porção maior será a A e a B menor)
Via Clássica: esta via vai acontecer na presença de anticorpo, então se não houve anticorpo circulante que vai reconhecer o antígeno na bactéria que vai acontecer vai ser a via alternativa. São proteínas que compõem a via clássica da cascata do complemento: C1q, C1r, C1s, C2, C4, C3, C5, C6, C7, C8 e C9; sendo que a ativação das proteínas ocorrera nessa sequência. Só anticorpos do tipo IgM e IgG ativam a cascata do sistema complemento via clássica.
A ativação do complemento pela Via Clássica se inicia quando o anticorpo (IgM ou IgG) se liga a superfície do antígeno, com isso o complexo C1 (formado por C1q _parte grande; exposta _, C1r e C1s _parte pequenas que só serão exposta quando ocorrer a ligação com o anticorpo) ira se ligar ao anticorpo expondo suas porções r e s que irão atrair primeiramente a C4, quando o C4 ligar ele será quebrado em C4b que ira ficar ligado na membrana e C4a vai ficar livre para avisar as células de defesa, ou seja, realizar a quimiotaxia, agora ira atrair o C2 que quando ligar ele será quebrado em C2a que ira ficar ligado na membrana e C2b ira realizar quimiotaxia; a junção do C4b com o C2a atua como uma enzima chamada C3 convertase da via clássica, então a C3 vai ser quebrada pela C3 convertase (C4b + C2a) sendo que a C3b vai se ligar a superfície da bactéria e a C3a ira realizar quimiotaxia; a junção da C4b mais C2a mais C3b ira formar a C5 convertase (daqui para frente é via comum) vai converte em C5b que ira ficar ligado na membrana e C5a ira realizar quimiotaxia; a junção de C4b + C2a + C3b + C5b vai atrair a C6 e a C7, e depois o C8 e o C9; então tudo junto formou o MAC (C4b + C2a + C3b + C5b + C6 + C7 + C8 + C9).
Via Alternativa: esta via acontece sem a presença de anticorpos (não possui anticorpo capaz de reconhecer aquele antígeno). São proteínas que compõem a via alternativa da cascata do complemento: B, D, C3, C5, C6, C7, C8 e C9. Inicia-se pela C3 porque ela (é a única proteína do complemento capaz de se quebrada sem a ação de uma enzima) sofre hidrolise (quebra em C3a e C3b pela água).
A C3 sofre a ação da água e é quebrada em C3a e C3b, sendo que a C3b vai se ligar a superfície da bactéria e a C3a ira realizar quimiotaxia, em seguida o Fator B será atraído e no momento que ele ligar o Fator D será atraído e ira se ligar fazendo com que o Fator B seja quebrado em Ba ira realizar quimiotaxia e Bb vai se ligar a superfície da bactéria; então a C3b + Bb irão formar a C3 convertase da via alternativa que ira quebrar o C3 sendo que a C3b vai se ligar a superfície da bactéria e a C3a ira realizar quimiotaxia; então a união do C3b + Bb + C3b ira formar a C5 convertase (daqui para frente é via comum) vai converte em C5b que ira ficar ligado na membrana e C5a ira realizar quimiotaxia; a junção de C3b + Bb + C3b + C5b vai atrair a C6 e a C7, e depois o C8 e o C9; então tudo junto formou o MAC (C3b + Bb + C3b + C5b + C6 + C7 + C8 + C9).
MHC (ou CPH) 
Complexo Principal de Histocompatibilidade 
ou 
Molécula do Complexo de Histocompatibilidade 
(Major histocompatibility complex)
Em humanos, MHC também recebe a denominação HLA (human leucocyte antigen).
Conjunto de proteínas que vão estar presente nas células; o cromossomo que tem o gene que determina a produção de MHC na célula é o cromossomo 6 (seis). Uma alteração nessa região gera uma doença auto-imune.
classe II						classe I
complemento citocinas
MHC:
 Classe I: para infecções virais; presente na superfície de todas as células nucleadas do organismo. Estar ligada ao CD8 (anticorpo monoclonal) Linfócito T citotóxico.
Obs. Só as Hemácias/Glóbulos Vermelhos não são nucleadas.
Classe II: para infecções bacterianas e fungicas. Presente na superfície apenas das células apresentadoras de antígeno (macrófagos, células dendríticas e linfócitos T), para deve ocorrer fagocitose. Estar ligada ao CD4 (anticorpo monoclonal) Linfócito T auxiliar.
Como que um antígeno é apresentado pela MHC classe I?
A imunidade celular: a MHC estar presente em todas as células nucleadas onde vai ter a ação dos Linfócitos T citotóxicos, isso ocorre em células infectadas por vírus e células cancerígenas (célula que perdeu o controle da sua proliferação celular, e com isso ela tem que expressar algo que mostre que ela não estar normal, na maioria das vezes ela expressa na superfície uma proteína que o L. T citotóxico vai reconhecer se ligando a mesma e consequentemente sendo ativado) e será apresentada ao L. T CD8 por ação do proteassoma (conjunto de proteínas: MHC mais proteínas laterais) que são produzidas pelos Ribossomos (citoplasma) e transportadas ate superfície pelo Reticulo Endoplasmático Rugoso (que faz o transporte de proteínas no interior célula) aonde o L. T citotóxico vai se ligar sendo ativado, liberando com isso citocinas capazes de destruir a célula e citocinas quimiotáticas que vão atrair mais L. T e células NK que vão atacar as células infectadas ou células cancerígenas com citocinas. Isso ira participar da reação inflamatória.
Ação citotóxica: ataque de toxinas liberadaspelos linfócitos T citotóxicos e células NK. 
Houve a produção do MHC. Por que a célula não é invadida o tempo inteiro, então ela só vai gastar energia para isso quando ela for invadida.
E no caso da MHC classe II?
A imunidade humoral; acontece quando é mediada por anticorpos (tem quer ter um corpo estranho ocorre então à ação das células fagocitárias (ex.: macrófago) que o reconhece como corpo estranho e o fagocita e o processa/digere (pela ação das captepsinas lisosomais, ou seja, enzimas digestivas que estão dentro dos lisossomos, que funcionam como vesículas exocíticas, ou seja, realizam a exocitose digerido que já foi digerido na célula contendo moléculas de MHC II, ou seja, a própria vesícula que digere o corpo estranho possui no seu interior moléculas MHC II para reconhecer e ligar na partícula antigênica) caso aja uma pequena partícula que não é degradada pelas enzimas que meu corpo reconhece – partícula/determinante antigênica- ela será apresentada na superfície da célula (macrófago) pela MHC II (que circulara na corrente linfática passando pelos órgãos linfáticos e linfonodos onde os linfócitos T estão sendo maturados) para o linfócito T auxiliar CD4 que ira se ligar a partícula apresentada sendo que ele sozinho não consegue manter a ligação/união então para auxiliar a manter essa união (reconhecimento do anticorpo/antígeno) e fazer o T auxiliar CD4 liberar citocinas outras proteínas que se encontram lateralmente também vão se ligar são elas: a B7 e a CD28 (vão ligar uma na outra), alem disso o linfócito T necessita de estimulação via citocina (especialmente a IL2 liberada pelo macrófago que estar ligando), com isso irar ocorrer a liberação de citocinas que irão atrair mais linfócitos T e ativar o linfócito B que se transforma em plasmocito e sintetiza anticorpos que irão inativar os antígenos, podendo formar complexos antígeno-anticorpo que podem ainda ser fagocitados e eliminados por completo. 
O MHC já estar pronto por as células são fagocitárias, ou seja, estar realizando fagocitose o tempo inteiro. 
Implicações destas duas vias de apresentação de antígenos:
	
Quem Infecta
	
Como é apresentado
	
Pra quem é apresentado
	
Como se dá a resposta?
	
Micróbios Intracelulares
	
Apresentação por MHC classe I (células infectadas)
	
Para célula T CD8
	
Pela lise da célula infectada
(T CD8)
	
Micróbios extracelulares
	
Apresentação por MHC classe II (células fagocitárias)
	
Para célula T CD4
	
Por fagocitose (macrófagos
e/ou
Anticorpos (linfócitos B)
 Na Inflamação o Linfócito B e as células endoteliais irão expor suas moléculas chamadas Adesinas que irão se ligar uma na outra facilitando que ocorra a diapdese dos linfócitos B. por que se o vaso dilatar demais para que ocorra essa passagem vai gerar um edema pelo excesso de plasma extravasado.
Citocinas
Substâncias liberadas pelas células de defesa:
Interleucinas: importante grupo das citocinas.
	Interleucinas
	Produzida por (fonte):
	Função Efetora
	IL1 (Obs.: atua no hipotálamo que é o centro de regulação da temperatura corporal; então a IL1 vai atuar no centro da febre estimulando o aumento da temperatura corporal, por que com aumento da temperatura as bactérias não conseguem proliferar dando tempo para que as células de defesa as fagocitem).
	Macrófagos (tecido), Fibroblastos (células produtoras de colágeno). 
	Proliferação de células B e T auxiliares ativadas, indução de moléculas de adesão para neutrófilos e células endoteliais (Adesinas, facilitando a diapdese), indução de febre.
	IL2 (Obs.: atua em ambas resposta imunológicas _celular e humoral).
	Linfócito T
	Crescimento de células T e B ativadas, ativação de células NK.
	IL3 
(Obs.:só vai existir IL3 elevada no plasma quando houver a presença de reações alérgicas, por que o alérgico vai estimular a produção de mastocitos sendo que o mesmo possui em sua superfície IgE que vai reconhecer o alergium). 
	Linfócito T;
Mastócitos
	Crescimento e diferenciação de precursores hematopoiéticos (vai produzir a linhagem mielóide_neutrofilo, eosinofilos, basófilo, mastocito, neutrófilo) e crescimento de mastócitos (medula óssea). 
	IL4
	T CD4;
Mastócitos
	Proliferação de células B e T ativadas.
	IL5
(obs.: quando a taxa de IL5 estiver elevada vai estar quando estiver ocorrendo uma infecção bacteriana, um processo alérgico ou parasitose _se tiver basófilo elevado é alérgico, só eosinofilo é verme_)
	T CD4;
Mastócitos
	Proliferação de células B ativadas, produção de IgM e IgA, proliferação de eosinofilos 
	IL6 (Obs.: a IL6 é muito produzida por que todo corpo estranho que invade o tecido é capaz de produzi-la, sendo que a mesma atua juntamente com a IL1 no hipotálamo).
	T CD4; Macrófagos;
Mastócitos e fibroblastos. 
	Crescimento e proliferação de células efetoras B e T e precursores hematopoiéticos.
	IL7 (OBS.: a taxa de IL7 vai estar elevada quando estiver ocorrendo uma hemorragia, vai estimular na medula óssea a produção de células brancas quando for estimulada pela eritropoetina).
	Células da medula óssea 
	Proliferação das células pré-B, células T CD4 e CD8 e células T maduras ativadas. 
	IL8
	Monócitos 
	Quimiotaxia e ativação de neutrófilos (e consequentemente os monócitos também). 
	IL9 (Obs.: infecção por vírus)
	Linfócito T 
	Crescimento e proliferação de células T. 
	IL10
	T CD4; B e Macrófagos.
	Inibe secreção de IFNγ (quimiotático), inibe a inflamação. 
	IL11 (Obs.: no processo de inflamação aguda.
	Células da medula óssea 
	Indução de proteínas de fase aguda. 
	IL12
	Monócitos e Macrófagos 
	Indução de T ativados.
	IL13
	
Linfócito T.
	Proliferação e diferenciação de células B.
	IL16 (Obs.: aumento de IL16 alergia ou parasitose)
	Linfócito T CD8 e CD4
	Quimiotaxia de células T CD4 e eosinofilos. 
	CITOCINAS
	FONTES
	FUNÇÃO EFETORA
	CSF (Fator estimulante de crescimento/proliferação) 
	T, Macrófagos, mastócitos, endotélio, fibroblastos e epitélio 
	Crescimento de granulócitos e colônias de macrófagos Ativa o macrófago, eosinofilos e neutrófilos. 
	FNT ou TNF (Fator de Necrose Tumoral) 
	Macrófagos e T 
	Citotoxicidade para tumores, caquexia, atividade antiviral e antiparasitária, ativação de células fagocíticas. 
	IFNα 
IFNβ 
	Leucócitos 
Fibroblastos 
	Antiviral. 
	IFNγ 
	T 
	Antiviral, ativação dos macrófagos, diferenciação de células T citotóxicas. 
	Quimiocinas IL-8 (não só as IL8 não são as partículas menores da fragmentação no sistema complemento)
	Macrófagos e T 
	Quimiotático para neutrófilos e células T. 
Situações Clinicas:
A imunidade celular: a MHC estar presente em todas as células nucleadas onde vai ter a ação dos Linfócitos T citotóxicos, isso ocorre em células infectadas por vírus e células cancerígenas (célula que perdeu o controle da sua proliferação celular, e com isso ela tem que expressar algo que mostre que ela não estar normal, na maioria das vezes ela expressa na superfície uma proteína que o L. T citotóxico vai reconhecer se ligando a mesma e consequentemente sendo ativado) e será apresentada ao L. T CD8 por ação do proteassoma (conjunto de proteínas: MHC mais proteínas laterais) que são produzidas pelos Ribossomos (citoplasma) e transportadas ate superfície pelo Reticulo Endoplasmático Rugoso (que faz o transporte de proteínas no interior célula) aonde o L. T citotóxico vai se ligar sendo ativado, liberando com isso citocinas capazes de destruir a célula e citocinas quimiotáticas e IL2 que vão atrair/ativar mais L. T e células NK que vão atacar as células infectadas ou células cancerígenas com citocinas dentre elas o FNT e os Interferons (alfa, beta e gama). Isso ira originar a reação inflamatória.
A imunidade humoral; acontece quando é mediada por anticorpos (tem quer ter um corpo estranho ocorre então à ação das células fagocitárias (ex.: macrófago) que o reconhece como corpo estranho e o fagocita (liberando Interleucinas1, 6, 10 e 12) e o processa/digere (pela ação das captepsinas lisosomais, ou seja, enzimas digestivas que estão dentro dos lisossomos, que funcionam como vesículas exocíticas, ou seja, realizam a exocitose digerido que já foi digerido na célula contendo moléculas de MHC II, ou seja, a própria vesícula que digere o corpo estranho possui no seu interior moléculas MHC II para reconhecer e ligar na partícula antigênica) caso aja uma pequena partícula que não é degradada pelas enzimas que meu corpo reconhece – partícula/determinante antigênica- ela será apresentada na superfície da célula (macrófago) pela MHC II (que circulara na corrente linfática passando pelos órgãos linfáticos e linfonodos onde os linfócitos T estão sendo maturados) para o linfócito T auxiliar CD4 que ira se ligar a partícula apresentada sendo que ele sozinho não consegue manter a ligação/união então para auxiliar a manter essa união (reconhecimento do anticorpo/antígeno) e fazer o T auxiliar CD4 liberar citocinas outras proteínas que se encontram lateralmente também vão se ligar são elas: a B7 e a CD28 (vão ligar uma na outra), alem disso o linfócito T necessita de estimulação via citocina (especialmente a IL2 liberada pelo macrófago que estar ligando), com isso irar ocorrer a liberação de citocinas IL 1, 2, 4, 6 e 16 que irão atrair/proliferar mais linfócitos T e ativar o linfócito B que se transforma em plasmocito e sintetiza anticorpos que irão inativar os antígenos, podendo formar complexos antígeno-anticorpo que podem ainda ser fagocitados e eliminados por completo.

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