Antihiperlipemiantes 2017

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Curso de Farmácia – UFC 
Química Farmacêutica
Mirian Parente Monteiro
Doença Arterial Coronariana
Hipercolesterolemia Hipertensão Fumo
Lipoproteínas:
 Proteínas
 Triglicerídeos 
(triacilgliceróis) 
 Fosfolipídeos lipídios
 Colesterol 
 Ésteres de colesterol
HIPERLIPOPROTEINEMIA
PANCREATITE AGUDA
Colesterol total + LDL
 Hiperlipoproteinemias ou hiperlipidemias
Alterações metabólicas que envolvem
elevações em qualquer espécie de
lipoproteínas .
 Hiperlipidemia = excesso de concentrações
plasmáticas de um ou mais lipídios.
 Hiperlipemia = níveis aumentados de
triglicerídeos.
90% triglicerídios
60% triglicerídios + 12% colesterol + 18% fosfolipídios
50% colesterol + 
10% triglicerídio
25% colesterol + 
50% proteína
Apo C-II
 Densidade 1,00 - 1,06 e
contém pelo menos 45% de
colesterol (formação de
ateroma)
 Ésteres de colesterol da LDL
são hidrolisados, originando
colesterol livre para a síntese
das membranas celulares.
 LDL é catabolizado
principalmente nos hepatócitos
e outras células por endocitose
mediada por receptor.
 70% do LDL é removido do
plasma pelos hepatócitos.
 São secretadas pelo fígado e
exportam triglicerídeos para
os tecidos periféricos.
 VLDL são hidrolizados por
LPL (lipoproteína lipase)
fornecendo ácidos graxos
livres para armazenamento
no tecido adiposo e para
oxidação nos tecidos, tais
como músculo esquelético e
cardíaco.
VLDL nascente é 
secretado via 
aparelho de Golgi
 Níveis aumentados de LDL pode também
resultar de secreção aumentada de VLDL e
do catabolismo decrescido do LDL.
 Densidade 1,20 18%
colesterol.
 Exerce vários efeitos
antiaterogênicos
 HDL transporta o
colesterol acumulado na
parede da artéria para o
fígado onde sofrerá uma
biodegradação.
 Inibe a oxidação de
lipoproteínas
aterogênicas.
 Formada a partir do LDL e da proteína (a),
ligada por ponte dissulfeto.
 Níveis elevados de Lp(a) variam de zero a
mais de 500mg/dL e são determinados
principalmente por fatores genéticos.
 Lp(a) pode ser encontrada nas placas
ateroscleróticas e pode contribuir para a
doença coronária por inibir a trombólise.
APOLIPROTEÍNA LOCAIS DE SÍNTESE FUNÇÕES
ApoA - I Fígado, intestino Estrutural no HDL; cofator de LCAT; 
ligante do receptor de ABCA 1; 
transporte de colesterol reverso.
ApoA -II Fígado Forma o complexo –S – S – com as 
apoE-2 e E-3, que inibe a ligação de 
E-2 e E-3 aos receptores de 
lipoproteína.
ApoA-V Fígado Modula a incorporação de 
triglicerídios às VLDL hepáticas; ativa 
as LPL
ApoB-100 Figado Proteína estrutural das VLDL, IDL, 
LDL: ligante do receptor LDL
ApoB-48 Intestino Proteína estrutural dos quilomícrons
ApoC-I Fígado Ativador de LCAT; modula a ligação 
de subprodutos ao receptor.
ApoC-II Fígado Cofator da lipoproteína lipase.
ApoC-III Fígado Modula a ligação de subprodutos ao 
receptor
ApoE Fígado, cérebro, pele, gônadas e 
baço
Ligante para o receptor de LDL e para 
os receptores dos subprodutos S; 
transporte de colesterol reverso(HDL 
com apoE)
Apo(a) Fígado Modulador da fibrinólise.
Apo = apolipoproteína ; ABCA-1 = transportador que se liga ao ATP; LCAT= lecitina:colesterol aciltransferase; 
LPL= lipoproteína lipase
LDL colesterol
Ótimo < 100
Bordeline 100-129
Bordeline elevado 130-159
Elevado 160- 189
Muito elevado ≥190
Colesterol total
desejável ≤ 200
Bordeline elevado 200-239
Elevado ≥ 240
HDL colesterol
Baixo ≤ 40
Elevado ≥60
Alteração Manifestações 
Quilomicronemia primária - ( lipoproteinemia lipase 
familiar ou deficiência de cofactor; outros)
Quilomicrons e VLDL aumentados
Hipertrigliceridemia Familiar - grave VLDL e quilomicrons aumentados
moderada
VLDL aumentado; quilomicrons 
podem estar aumentados
hiperlipoproteinemia familiar combinada VLDL predominantemente aumentado
LDL predominantemente aumentado
VLDL, LDL aumentados
Disbetalipoproteinemia familiar
VLDL e quilomicrons remanescente 
aumentados
Hipercolesterolemia familiar
heterozigoto LDL aumentado
homozigoto LDL aumentado
Apo B ligante -defeituosa LDL aumentado
Hiperlipoproteinemia Lp(a) Lp(a) a
 Tipo I  Presença de quilomicrons; falta da atividade da lipase
lipoprotéica devido sua não formação ou devido a não formação da
apo C-II. Importante hipertrigliceridemia exógena com TG superiores
a 1500 mg/dL.
 Tipo II  Hipercolesterolemia, devido ausência total ou parcial dos
receptores LDL ou defeitos genéticos causando sua disfunção.
 Tipo IIa  Exclusivamente hipercolesterolemia  240 mg/dL
 Tipo IIb  Hipercolesterolemia associada a hipertrigliceridemia,
ambas com valores entre 250mg/dL e m500mg/dL.
 Tipo III  elevações simultâneas e proporcionais (1:1) do CT e do TG,
habitualmente superiores a 300mg/dL, devido alterações da apo E
com incapacidade de metabolização da IDL.
 Tipo IV  Hipertrigliceridemia isolada, geralmente maior que 300
mg/dl.Defeito não totalmente conhecido podendo ser poligênico.
Maior síntese de VLDL acompanhada ou não de incapacidade de sua
metabolização.
 Tipo V  Hipertrigliceridemia, mas em valores superiores a 1500
mg/dL. Ocorre aumento do TG exógeno e endógeno. Ocorre sempre
redução da atividade da lipase lipoprotéica e aumento da síntese de
VLDL.
 Hipercolesterolemia grave é mais frequentemente
encontrada com o forma fenotípica tipo IIa e IIb.
 Doença hereditária caracterizada por uma ausência
do receptor LDL ou por defeito neste.
 Maioria dos indivíduos são heterozigotos herdaram
somente ½ dos nº de receptores LDL funcionando
adequadamente.
 Os demais podem apresentar receptores ausentes
ou defeituosos incapazes de ligar-se ou transferir o
LDL para dentro da célula.
 Níveis de colesterol até 200-240 mg/dL( controle
da dieta)
 Níveis até 300 mg/dL –LDL*-(uso de medicamento)
fibratos
 Fármaco de escolha no tratamento das
hiperlipoproteinemias tipo III e pode
também ser útil, em menor extensão, nas
hiperlipoproteinemias tipo IIb e IV.
 Não é útil nos tipos I e IIa.
 Reduz concentrações plasmáticas tanto dos
triglicerídeos como do colesterol,mas tem
efeitos clínicos mais consistentes sobre os
triglicerídeos.
CLOFIBRATO
Estável, incolor a
amarelo pálido com odor
leve e sabor
característico. Solúvel
em solventes orgânicos
mas insolúvel em H20.
Clofibrato é rapidamente
hidrolizado a 2 p-
clorofenoxi-ácido metil
propiônico pelas
esterases in vivo e
circula no sangue ligado
a albumina sérica.
clofibrato
 Clofibrato aumenta a atividade da lipoproteína 
lipase (LL) aumentando, dessa forma, a lipólise 
dos triglicerídeos.
 Quilomícrons são degradados, VLDL são 
convertidas a LDL e estas convertidas para 
HDL.
 Clofibrato também inibe a síntese e aumenta o 
clearance da apolipoproteína B, uma molécula 
carreadora para VLDL. 
CLOFIBRATO
 ácido 5 - (2,5-dimetilfenoxi)-2,2 dimetilpentanóico
◦ Congênere do clofibrato
◦ Mec. de ação e usos são similares aqueles do
clofibrato.
◦ Reduz os níveis plasmáticos de VLDL e estimula o
clearence de VLDL do plasma
◦ O fármaco tem pouco efeito sobre os níveis de
colesterol plasmáticos mas causa um aumento de HDL.
◦ É absorvido do intestino rapidamente e excretado
inalterado na urina.
◦ O fármaco tem uma t1/2 de 1,5h, mas a redução da
concentração de VLDL plasmático leva entre 2 e 5 dias
para ser evidenciada.
◦ O pico de ação hipolipidêmica pode levar 4 semanas
para se manifestar.
Genfibrozila reduz os 
níveis plasmáticos de 
VLDL.
Fibratos também 
aumentam o nível de HDL 
colesterol aumentando a 
expressão da Apo AI e 
Apo A II.
Efeitos hepáticos eperiféricos dos 
fibratos.
Esses efeitos são 
mediados pela ativação 
do receptor α ativado por 
proliferador de 
peroxissomo (PPAR alfa) 
que modula a expressão 
de várias proteínas.
 ácido 5 - (2,5-
dimetilfenoxi)-2,2
dimetilpentanóico
Congênere do
clofibrato.
Mecanismo de
ação e usos são
similares aqueles
do clofibrato.
genfibrozila
Grupo 
espaçador
 Fenofibrato = 2-[4-(-clorobenzoil) fenoxi
2- ác.metilpropanóico 1-metil- etil-éster.
 Apresenta um anel aromático a mais que o
clofibrato.
 Isso implica em um maior caráter lipofílico e
resulta num agente redutor mais potente do
colesterol e triglicerídio.
 Também a modificação estrutural resulta em
necessidade de dose menor que clofibrato ou
genfibrozila.
clofibrato
fenofibrato
 Os hormônios secretados pela glândula
tireóide tem acentuada atividade
hipocolesterolêmica ao lado de outras ações
conhecidas.
 D-tiroxina é um hormônio tireoideano
isolado com auxílio da L-aminoácido
oxidase, de veneno de cobra, que atua
somente sobre o isômero L e torna a
separação possível.
 hidrato 0-(4-hidroxi-3,5,diiodofenil)-3,5 diiodo-D-tirosina sal 
monosódico ; D-3,31,5,51-tetraiodotironinasódica.
Composto de cor levemente amarelada.
Estável ao ar seco mas descolora sob exposição à luz,
devendo ser guardado ao abrigo da luz.
Levemente solúvel em água, levemente solúvel em
álcool, insolúvel em acetona,clorofórmio e éter.
dextrotiroxina
 Parece ser resultado do catabolismo oxidativo
do colesterol no fígado através do estímulo
da 7 colesterol hidroxilase, etapa limitante
da velocidade na conversão de colesterol a
ácidos biliares.
 Os ácidos biliares são conjugados com glicina
ou taurina e excretados pela bílis nas fezes.
 Tiroxina eleva o nº de receptores LDL
aumentando a remoção de LDL do plasma.
 Aumento da freqüência e gravidade de
ataques de angina; pode causar arritmias
cardíacas.
 D-tiroxina potencia a ação de
anticoagulantes como varfarina ou
dicumarol.
 Pode ser necessário aumento de doses de
insulina ou agentes hipoglicemiantes orais
usados concomitante a D-tiroxina.
Colestiramina
Colestipol
É a forma clorada de
uma resina de troca
iônica fortemente
básica.
É um copolímero
estireno com
divinilbenzeno com
grupos funcionais
amônio quaternário.
Resina colestiramina
 Após ingestão oral, a resina
colestiramina permanece no
TGI, onde rapidamente troca
íons Cl- por ácidos biliares
no intestino delgado para ser
excretado como sais biliares
nas fezes.
 A resina colestiramina é
também útil para reduzir
lipídios plasmáticos.
 Resina colestiramina não se 
liga a fármacos neutros ou
com sais aminados. 
Sítio de ação de 
resinas de troca 
iônica usadas 
no tratamento 
das 
hiperlipidemias.
Quantidade de ácidos biliares reabsorvido
do catabolismo do colesterol para ácidos biliares do fígado
7- hidroxilase
colesterol ácidos biliares
da quebra do colesterol hepático
Colestiramina é fármaco de escolha para hiperlipoproteinemia
tipo IIa.
 Associado a dieta reduz as -lipoproteínas. O fármaco é um 
polímero insolúvel e portanto não é absorvido no TGI e não 
causa efeitos tóxicos sistêmicos.
 Copolímero de elevado PM, insolúvel.
 Copolímero de tetraetilenopentamina e
epicloridrina.
 Funciona como uma resina de troca iônica,
agente sequestrante de maneira similar a
colestiramina.
 Cloridrato de colestipol reduz os níveis de
colesterol sem afetar triglicerídeos e parece
ser especialmente efetiva no tratamento das
hiperlipoproteinemias tipo II.
•Copolímero de elevado PM, insolúvel.
•Copolímero de tetraetilenopentamina e
epicloridrina.
Colestipol 
Ácido nicotínico/ ácido 3-
piridinocarboxilíco.
 Niacina (ácido nicotínico)
pode ser administrada como
nicotinato de alumínio.
 Complexo de hidróxido de
Al+3 nicotinato e niacina.
 O sal de Al+3 é hidrolizado a
hidróxido de Al+3 e niacina no
estômago.
 A forma esterificada tem o
propósito de prolongar seu
efeito hipolipidêmico.
 Efetivo no tratamento de todos os tipos de
hiperlipoprotemia com exceção daquelas do tipo I,
nas doses acima daquelas ofertadas como
suplementação vitamínica.
 O fármaco reduz a síntese de VLDL e
subseqüentemente, dos produtos plasmáticos, IDL e
LDL(reserva reduzida de ácidos graxos livres).
Porção de VLDL no fígado TGC
VLDL LDL colesterol
VLDL nascente é 
secretado via 
aparelho de Golgi
 Niacina tem uso limitado devido a efeitos
vasodilatadores.
 A base dos efeitos da niacina pode ser a habilidade
de inibir lipólise (evita a liberação de ácidos graxos
livres e glicerol dos tecidos gordurosos).
 mobilização de ácidos graxos, reduzindo seus
níveis plasmáticos e sua entrega ao fígado.
síntese de triglicerídeo hepático reduzido e
produção de VLDL reduzida.
clearance aumentado de VLDL através do
estímulo da lipoproteína lipase.
Lipólise
Mecanismo de ação 
da niacina
 Embora o mecanismo de ação não esteja
claramente entendido, suspeita-se que o
fármaco iniba a absorção do colesterol da
dieta a partir do TGI.
 Sitosterois são pobremente absorvidos pela
camada mucosa e parece competir com o
colesterol pelos sítios de absorção no
intestino.
É um esterol de planta,
com estrutura idêntica
aquela do colesterol
exceto pelo grupo etil
substituído no C-24 da
cadeia lateral.
 4,4’[(1metiletilideno)bis(tio)]
/[2,6bis(1,1dimetiletil)]
fenol,DH,581
 Foi desenvolvido para a
indústria de plásticos e
borracha nos anos 60.
Molécula de caráter
lipofílico com fortes
propriedades antioxidantes.
PROBUCOL
 Probucol reduz o nível de colesterol na
corrente sanguínea aumentando a taxa de
catabolismo do LDL.
 Adicionalmente, probucol pode inibir a síntese
de colesterol e retardar a absorção do
colesterol.
 Probucol é um poderoso antioxidante
normalmente usado para prevenir doença
vascular causada por radicais livres no
organismo.
 Informação recente sugere que o probucol
pode inibir a oxidação e deposição tecidual de
cloesterol LDL, dessa forma inibindo
aterogênese.
 Inibem a HMG-CoA redutase, responsável
pela conversão de HMG-CoA redutase a
mevalonato na via sintética do colesterol.
 A enzima é responsável pela etapa limitante
da velocidade na conversão irreversível de
3-hidroxi-3-metil-glutaril CoA a ácido
mevalônico na síntese do colesterol.
 A atividade da enzima está sob regulação
feed-back. Quando o colesterol está
disponível em quantidades suficientes para
as necessidades do corpo, a atividade da
enzima é suprimida.
Esse processo ocorre após ligação de LDL
aos receptores LDL específicos localizados na
superfície das membranas celulares.
Após ligação e endocitose do receptor de
LDL, a degradação lisossomal desse
complexo na célula torna o colesterol
disponível para uso na síntese da membrana
celular.
 Inibidores da HMG-CoA redutase reduzem os
níveis de colesterol plasmático por três
mecanismos relacionados:
 Inibição da biossíntese de colesterol;
 Aumento da captação de LDL mediada por
receptor;
 Redução dos precursores de VLDL.
 Mecanismos compensatórios resultam na
expressão aumentada de HMG-CoA redutase e de
receptores LDL.
 O aumento do número de receptores LDL também
pode aumentar a remoção direta de VLDL e IDL.
Todos os HMGRI são classificados 
quimicamente como
ácidos 3,5 dihidroxipentanóico 7-substituídos.
 A atividade dos HMGRI (inibidores da
hidroximetilglutaril co-enzima A redutase) é
sensível:
 a estereoquímica do anel lactona;
a habilidade do anel lactona ser hidrolizado; e
 ao comprimento da ponte conectando os dois
sistemas anelares.
 O grupo 3,5 dihidrocarboxilato é essencial para a
atividade inibitória.
 Compostos contendo uma lactona são pró-
fármacos requerendo hidrólise in vivo.
 A estereoquímica absoluta encontrada nos grupos
hidroxila das posições 3 e 5 precisa ser a mesma
daquela que é encontrada na mevastatina e
lovastatina.
 Alterando a distância de dois C encontrada entre
C5 e o sistema anelar a atividade diminui ou não é
alterada.
 A dupla ligação entre C6 e C7 pode tanto aumentar
ou decrescer a atividade.
 O grupo etil confere atividade ótima para
compostos contendo anel A e alguns anéis
heterocíclicos (exemplo: anel pirrol na
atorvastatina) .
atorvastatina
 O grupo etenil (CH2=CH –) é ótimo para outros
sistemas anelares, incluindo os anéis indol e
pirimidina vistos na fluvastatina e rosuvastatina,
respectivamente.
fluvastatina rosuvastatina
• O anel decalina é essencial para ancorar o composto ao sítio ativo da 
enzima. A substituição por um anel ciclohexano resulta em diminuição da 
atividade de 10000 vezes. 
SUB-CLASSE ANEL A
•A estereoquímica da cadeia lateral éster não é
importante para a atividade; entretanto a conversão de
éster a éter resulta em decréscimo da atividade.
•A substituição de grupo beta hidroxila na posição R1
aumenta a hidrofilicidade e pode conferir alguma
especificidade celular.
Substituição de grupo metil na posição R2 aumenta a 
atividade. 
Exemplo: sinvastatina é mais potente que lovastatina.
sinvastatina lovastatina
Sub-classe Anel B
 Substituintes W, X e Y podem tanto ser carbono ou nitrogênio, n
sendo zero ou 1. (exemplo: heterocíclico de cinco ou seis membros) .
 O para-fluoro fenil não pode ser coplanar com o anel aromático
central.
 A substituição com grupos aril, cadeias de hidrocarbonetos,
amidas ou sulfonamidas, aumenta a lipofilicidade e a atividade
inibitória.
Os HMGRI reduzem os níveis de colesterol por 
três mecanismos relacionados:
 1. inibição da biossíntese do colesterol;
 2. aumento da captação de LDL mediada por 
receptores.
 3. redução dos precursores de VLDL.
Indicações 
terapêuticas
Atorvastatina fluvastatina Lovastatina pravastatina Rosuvastatina sinvastatina
Hipercolesterolemia
primária
     
Disbetalipoproteinemia
primária
  
Dislipidemia mista      
Hiperlipidemia familiar 
homozigótica
  
Prevenção primária de 
eventos 
cardiovasculares
  
Prevençãosecundária
de eventos 
cardiovasculares
   
 O fármaco foi obtido originalmente de
produtos de fermentação dos fungos
Aspergillus terreus e Monascusruber.
 É um análogo da lovastatina.
 Tanto lovastatina quanto
sinvastatina alcançam o
fígado após administração
oral,onde sofrem
metabolismo extensivo para
um número de ácidos
hidroxi de anéis abertos
incluindo  hidroxiácidos.
 Ligam-se as proteínas
plasmáticas.
 Biodisponibilidade da
sinvastatina é  5% melhor
que a da lovastatina.
 É o de ação mais rápida entre
os inibidores da HMG-CoA
redutase, alcançando o pico de
concentração em
aproximadamente 1 hora. Isso
pode ser explicado pela
natureza mais hidrofílica do sal
sódico do  hidroxiácido.
 Absorção da pravastatina após
administração oral pode ser
inibida por resinas como
colestiramina devido a presença
da função carboxílica do
fármaco.
(3R,5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-3-fenil-4-(fenilcarbamoil)-5-
(propan-2-il)-1H-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxiheptanoico ácido
Embora a cadeia lateral seja
menos lipofílica que a forma
lactônica, a grande quantidade
de substituição lipofílica faz com
que o fármaco tenha um nível
de penetração no SNC, maior
do que a pravastatina,
resultando num leve aumento
dos efeitos adversos do SNC.
Mesmo assim o perfil de efeitos
adversos do SNC é menor que
a lovastatina.
 Inibidor seletivo da absorção intestinal de colesterol e
fitosteróis.
 Efetivo mesmo na ausência de colesterol na dieta
devido inibir a reabsorção do colesterol excretado na
bile.
 As concentrações plasmáticas são substancialmente
aumentadas quando administrada com fibratos e
reduzida quando administrada com colestiramina.
 Outras resinas podem decrescer sua absorção.
 Exerce efeito sinérgico com estatinas produzindo
decréscimos de  25% no colesterol LDL além daquele
alcançado com a estatina usada isoladamente.
Especificamente parece ligar-
se a um mediador crítico da
absorção do colesterol, a
proteína Niemann-Pick C1-
tipo 1 (NPC1L1) nas células
epiteliais do trato
gastrintestinal bem como nos
hepatócitos.
Como resultado ocorre
redução do transporte e
absorção do colesterol.
Ezetimiba