P2 Neoplasias

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Anatomia Patológica – P2
Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro – Medicina Veterinária
Aluno: Jeferson Bruno da Silva – Matrícula: 201406074-4
17 de janeiro de 2017 - Neoplasias
Definição: Neoplasia é a proliferação incoordenada de tecido, independentes dos padrões funcionais e estruturais do tecido normal e indefinidamente progressiva. O tecido está crescendo desesperadamente e não existe o controle no seu crescimento. Tumor, câncer, neoplasma e neoplasia.
A qualquer momento no organismo, seja humano ou animal, está tendo estímulos de carcinógenos, que podem ser químicos ou físicos. A todo o momento tem células proliferadas ou alguma mutação celular só que existem mecanismos no organismo, como a apoptose, que vai controlar fazer o controle dessas células que proliferaram de forma anormal ou então um tratamento quimioterápico ou radioterápico.
Utiliza-se tumor como sinônimo de neoplasia, porém, a definição de tumor, na realidade é inchaço, tumefação, aumento de volume. Sabe-se que tumor é um dos sinais cardeais do processo de inflamação aguda. Não necessariamente um cão que está com tumor é uma neoplasia. Ele pode ter tumor, assim como o rugor, vermelhidão que é um sinal da inflamação aguda.
Câncer – as patas do carangueijo seriam como se fossem o processo de infiltração dessa célula proliferada em outro tecido. E é usado para neoplasias malignas. Não se pode falar, por exemplo, que o linfoma é um câncer. A outra parte do linfoma, o linfosarcoma poderia falar que é câncer, pois ele é maligno.
Neoplasia e Neoplasma – nova informação.
A origem dos tumores é proveniente dos folhetos embrionários.
Ectoderma – sistema nervoso central, sensorial, epiderme e anexos, melanócitos.
Mesoderma – cartilagem, osso, tecido conjuntivo, músculo liso e estriado, rins, gônadas, serosas, baço e adrenal.
Endoderma – epitélios respiratório, gástricos e vias urinarias. 
Os tipos de tecidos provêm de folhetos embrionários e que vai dar a origem dos tumores. Sabe-se que existe o ectoderma, mesoderma e o endoderma. De acordo com cada um deles, parte desses tumores vão ser originados. Ex: epiderme e anexo cutâneo é de origem ectodérmica. 
Se eu encontro no tumor de mama uma cartilagem, uma diferenciação óssea, sabe-se que vem de origem do mesoderma. Assim como um carcinoma gástrico vem de origem endoderma. Na verdade, isso não influencia no laudo histopatológico, somente para conhecimento geral.
Nomenclatura dos tumores
Benigno: sufixo “OMA” 
É geralmente de origem epitelial ou mesenquimal ou neuroectodérmica. Um exemplo de tumor benigno é o lipoma.
Exceção a regra: mastocitoma e linfoma terminam em OMA, mas são considerado maligno.
Maligno: sufixos “Carcinoma / Sarcoma”
Se for de origem epitelial, utiliza-se o termo carcinoma.
Se for de origem mesenquimal, utiliza-se o termo sarcoma.
Tumores epiteliais:
	
	Benigno
	Maligno
	Não glandular
	Papiloma
	Carcinoma
	Glandular
	Adenoma
	Adenocarcinoma
Tem-se a possibilidade de ter um tumor epitelial não glandular e um epitelial glandular.
Se tem um tumor no cão e é não glandular e ele é benigno, ele é o papiloma. Terminou em OMA, ele é benigno e pode ser de origem epitelial. A contra parte seria o carcinoma que é usado para malignos epiteliais.
Se um tumor é epitelial glandular, tem-se um prefixo antes da nomenclatura do tumor. Exemplo: um tumor na glândula sebácea, sabe-se que é de origem glandular, e é benigno, ficaria adenoma de glândula sebácea. Se o tumor é maligno de origem glandular, a nomenclatura correta seria o adenocarcinoma. Pode ser de glândula sudorípada, de glândula sebácea, de mama, enfim, de todo tecido que provém de estrutura glandular.
Origem mesenquimal
	Exemplo: se um animal tem um tumor de tecido conjuntivo e é benigno, ele é dito fibroma (terminação OMA).
	
	Benigno
	Maligno
	Tecido conjuntivo
	Fibroma
	Sarcoma
	Tecido conjuntivo mucoide
	Mixoma
	Mixosarcoma
	Tecido adiposo
	Lipoma
	Liposarcoma
	Cartilagem
	Condroma 
	Condrosarcoma
	Tecido ósseo
	Sarcoma
	Osteosarcoma
	Vasos sanguíneos
	Hemangioma
	Hemangiosarcoma
	Vasos linfáticos
	Linfogioma
	Linfosarcoma
	Musculo liso
	Leiomioma
	Leiosarcoma
	Musculo estriado
	Rabidomioma
	Rabidosarcoma
	Exceção: Linfoma – termina com OMA. Assim como o mastocitoma.
Ex: Hemangioma – proliferação de vasos sanguíneos, por ser benigno, ele é mais parecido possível com vaso sanguíneo. E sua contraparte maligna – Hemangiosarcoma – é muito mais diferente do tecido normal
Os tumores malignos podem ser bem diferenciado, moderamente diferenciado ou pobremente diferenciada. A diferenciação é ele parecer mais possível com a célula que deu origem. 
Características de um tumor benigno e maligno
	
	Benigno
	Maligno
	Diferenciação
	Típico do tecido de origem (mais parecido)
	Diferente e atípico (nuclear e celular) do tecido de origem
	Modo de crescimento
	Expansivo e circunscrito (geralmente delimitado por cápsula)
	Infiltrativo e expansivo
	Taxa de crescimento
	Geralmente lento
	Geralmente rápido
	Cápsula
	Presente
	Ausente (vai ser infiltrativo, pode conseguir chegar em estruturas mais internas)
	Metástases
	Ausente (não ocorre)
	Presente*
	Recidiva
	Ausente
	Presente
Obs.: tumores “Border line” - seriam tumores que possuem características intermediárias entre os tumores benignos e malignos. Podem ter tendência a malignizar. 
Tumores benignos não fazem metástase. O problema dos tumores benignos é que eles podem comprimir estruturas importantes. Ex: um tumor benigno no SNC, só por estar comprimindo estruturas importantes, ele vai ter sintomatologias como consequência. Chamadas síndromes para-neoplásicas.
O tumor benigno só é incapaz de fazer metástase, se ele foi retirado integralmente e com margem de segurança. Se retirar só um pedaço dele, ele pode crescer. 
Todo mastocitoma tem potencial de agressividade e metástase. Não tem sua vertente benigna. Entretanto, o consenso diz que se retirar ele todo ele não precisa de quimioterapia, só a partir de tumores moderadamente diferenciados.
O autor Patnaik em 1984 classificou o mastocitoma em grau 1, 2 e 3. 
*Classificação de malignidade dos tumores (como mastocitoma, mas serve para outros também):
Bem diferenciado – grau 1 – mais parecido com a célula que lhe deu origem
Moderadamente diferenciado – grau 2 - intermediário
Pobremente diferenciado – grau 3 (pior prognóstico) - ou indiferenciado – tumor mais diferente possível do tumor que lhe deu origem. As vezes é preciso realizar imunohistoquímica. Precisa de quimioterapia para tratamento.
Em 2011, um outro autor Kilpio, fez a classificação do mastocitoma em baixo grau e alto grau de malignidade.
Em diagnóstico, pode aparecer grau 1 e baixo grau de malignidade. Alguns patologistas usam 2 autores para o cirurgião saber como está a diferenciação do mastocitoma no animal. Não só do mastocitoma, mas tem para o fibrosarcoma em relação a grau, tumores de mama. Existe consensos que mostram critérios histológicos para classificar como grau 1, por exemplo.
Exemplo Fibrosarcoma - tem malignidade, não tem cápsula, é inflitrativo. Deixa o músculo edemaciado, coloração mais clara. Benigno estaria com cápsula, bem circunscrito.
Tumores malignos: 
Bem diferenciados 
Moderadamente diferenciados
Pouco diferenciados ou indiferenciado;
Isso reflete no prognóstico do animal, quanto tempo de vida ele ainda terá. 
Anaplasia – características de tumor maligno. Coleção de critérios de características que fazem com que tenha tendência a dar um laudo de tumor maligno.
- Anitocitose – diferença de tamanho entre uma célula e outra. 
- Anisocariose – núcleo grande diferente das outras células.
- Perca da adesividade celular – as células se desprendem, ficam soltas.
- Nucléolos grandes e evidentes – uma célula pode ter 3, 4 nucléolos.
- Atipias nucleares – o núcleo e nucléolos evidentes. Muda a conformação do núcleo normal.
- Bi/Multinucleações
- Mitosesatípicas – são aquelas com 3, 4 fibras polares.
Carcinógenos:
Responsáveis pela carcinogênese, evolução do tumor.
Radiografia, radiação, luz solar, radioterapia, etc.
Induzem defeitos mutacionais e erro da transcrição genética.
Ex.: radiologistas, trabalhadores de minas de rádio e urânio, sobreviventes das explosões atômicas (metais pesados fariam que aquelas pessoas desenvolvessem tumor). 
Trabalho - Carcinoma de células escamosas perineal em cabras no Pará. Barbosa et al. (2009)
Observou que a luz solar é um fator carcinogênico para esse tipo de tumor. Principalmente para as partes despigmentadas do animal.
Químicos:
Risco ocupacional pioneiro: carcinoma de células escamosas em bolsa escrota de limpadores de chaminés – Londres. Pois eles ficavam agachados e o contato com os produtos que eles utilizavam fizeram que se desenvolveram um risco ocupacional.
Depende da dose, via de administração e substância química utilizadas.
Xilol, formol são carcinógenos químicos.
Exemplos: hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, agentes alquilantes, azocorantes e aminas aromáticas.
Teorias sobre a ação do carcinógeno químico – Pode atuar:
- Supressão de enzimas chaves no controle do crescimento;
- Danos diretos do DNA ou RNA;
- Ativação de vírus oncogênicos latentes – como acontece na samambaia;
- Induzir seleção de células iniciadas que já passaram por um agente carcinogênico seja ele químico ou físico.
Samambaia - Ocorre a ativação de vírus oncogênico latente através da interação entre o vírus da papilomatose e substancia química cancerígena (ptaquilosídeo). Induz a ativação do papiloma vírus.
Tumor do trato alimentar em humanos e do trato superior em bovinos e na bexiga que se alimentam de broto de samambaia. Pouca quantidade sendo exposto a muito tempo desenvolvem tumores.
Vírus:
Podem ter potencial carcinógeno.
RNA (oncovírus): Leucose e Leucemia
Gatos infectados com FIV e FeLV tem maior tendência a desenvolver linfomas e leucemias do que os não infectados. Os gatos que possuem o vírus da imunodeficiências na rotina geralmente tem desenvolvimento de linfoma, então há uma ligação ali podendo ajudar um ao outro a ser descobertos.
DNA: Adenovírus (principalmente em humanos), Papilomavírus (em cães e outras raças), Herpesvírus (ocorre nas aves e causa nódulos no intestino, genitais, nervo isquiático)
Parasitos:
Spirocerca lupi – sarcomas esofagianos
Platinossomum fastosum (gato, mas pode dar em cães também) e Clonorchis sinensis (incomum no brasil, acontece em fígado de gato)- colangiocarcinoma
Bactérias:
Possível carcinógeno.
Helicobacter sp. - carcinoma gástrico e linfoma (humanos – o tratamento é difícil e caro) e carcinomas hepatocelulares (ratos).
A incidência no Rio de Janeiro de neoplasma mamário em cadelas é enorme. Isso se deve as práticas de injetar hormônio anticoncepcional. Na literatura também cita carcinógenos alimentares, do envelhecimento. Mas os mais importantes são os citados acima.
Evolução tumoral
Como uma célula normal vem se apresentar como uma célula neoplásica.
Iniciação: ocorre uma alteração genética irreversível pela ação dos agentes iniciadores que danificam o DNA. Basicamente carcinógenos físicos e químicos que vão danificar o DNA. Nessa fase, na observação, as células estão normais, a morfologia dela ainda está normal, porém ela é iniciada.
A partir do momento que há uma danificação irreversível no DNA é que começa a iniciação.
Promoção: tem alteração na expressão gênica nas células iniciadas e não iniciadas, pela ação dos agentes promotores. Os efeitos são considerados reversíveis e isso é explicado por alguns tumores conseguirem regredir. Exemplo tumores na ponta da orelha de cães, ou que ficam na base do pescoço, alguns tem a capacidade de regressão. 
Progressão: Seleção dos clones de células tumorais de mais malignidade. É nessa fase que um tumor benigno pode se malignizar. Ou o tumor maligno fazer metástase. Sempre tendendo ao maligno.
Alteram o DNA -> Alteram a expressão gênica -> Progressão dos clones mais “malignos”.
Estrutura do tumor
Assim como qualquer tecido, tem sempre o parênquima e o estroma.
Parênquima – células neoplásicas proliferadas – tumor propriamente dito.
Estroma – tecido conjuntivo e vasos sanguíneos - onde tem a sustentação do tumor, onde é feita a “alimentação” desse tumor (vasos sanguíneos).
Células do parênquima secretam fatores de crescimento que estimulam a proliferação de células fibroblásticas, levando a DESMOPLASIA - estroma diferenciado e responsável pela angiogênese (vaso para nutrir o tumor e levar O2 para se tornar viável).
Ao chegar esse tumor no laboratório, o patologista só pelas características macroscópicas pode ter uma ideia do que se trata. Se o tumor está mais firme, na hora do corte, na microscopia irá ver que o estroma está muito proliferado. Não só pela consistência, mas também pela tonalidade desse tumor. Importante para o clínico que avalia macroscopicamente.
As vezes nem a faca é capaz de cortar o tumor, por exemplo, quando tem osso. Tem que passar pelo ácido nítrico para calcificar antes de passar pelo processamento.
Angiogênese:
Suprimento sanguíneo que prove o oxigênio e nutrientes às células tumorais.
- Recrutamento de células endoteliais a partir de vasos sanguíneos pré-existentes;
- Proliferação de células endoteliais;
- Migração de matriz extracelular;
- Maturação e diferenciação do broto capilar.
Normalmente, nas neoplasias, os vasos sanguíneos são tortuosos, apresentam maior permeabilidade vascular, favorecendo a metástase.
Disseminação – característica de tumores malignos
Metástases Ocorrem quando colônias de células tumorais deslocam-se e instalam-se a distância do tumor primário.
Se tem um tumor no fígado e foi para o pulmão, ele é um foco secundário. Já é considerado metástase.
Hematógena – maior probabilidade em sarcomas e principalmente nas veias;
Linfática – normalmente carcinomas e linfonodos mais próximos são geralmente afetados (satélites). Sendo importante o cirurgião ao retirar a mama retirar o linfonodo satélite para saber se está comprometido ou não.
Semeadura – (cavidades) tumores na superfície de uma estrutura abdominal ou torácica. 
Ex.: cavidade pleural, peritoneal, pericárdica, subaracnóidea, articulações, desprendimento de células de carcinoma de ovário – Metástase de implantação ou semeadura.
MECANISMO DA METASTASE: Adesão invasão migração
Tem-se a célula tumoral modificada, tende a ocorrer a quebra da junção intercelular entre uma célula e outra. Após isso, a própria célula tumoral tem receptores que vão se conectar com receptores da matriz extracelular (parte mais externa do tumor) e essa interação, tem muitas interinas (receptores da célula tumoral) se conecta a outras e ocorre a chamada adesão – ganha a matriz extracelular para chegar ao vaso. Também ocorre na linfogiogênese (metástase em vaso linfático). Quando ocorre a invasão, a célula tumoral pelas suas proteases consegue degradar a membrana basal e aumentar a permeabilidade vascular e ganha a circulação sanguínea. Lá pode aderir a uma célula inflamatória, por exemplo, o linfócito, formando um embolo. Pode se agregar a plaquetas formando o embolo tumoral. Por secretar fatores de crescimento da própria célula autócrino, ela consegue extravasar esse vaso sanguíneo e chegar em um local secundário.
Êmbolos tumorais – prognóstico pior para o animal
A metástase pode ocorrer de forma muito rápida. Exemplo uma biópsia incisional no cão - diagnóstico Melanoma Amelanótico, em duas semanas o animal morreu e o baço estava todo comprometido, cheio de nódulos, esbranquiçados – característico do amelanócito. Aquele que não é produtor de melanina.
A neoplasia pode ter uma predisposição racial. Exemplo: boxer ter mastocitoma – predisposição alta. Melanoma no Carvalo Tordilho – predisposição a desenvolver, normalmente amelanócito.
A localização também é importante. Exemplo: melanócito em cavidade oral o prognóstico é pior do que se tivessena pele. Assim como na pata do cão o prognóstico é pior do que se tivesse na pele. O comportamento biológico do tumor na cavidade oral é diferente do que se tivesse na pele.
*Tem que ter cuidado com a localização e predisposição racial.
Síndromes Paraneoplásicas
Tem um tumor em algum lugar e está gerando sintomatologia em outro local por conta de uma síndrome paraneoplásica.
Caquexia tanto adiposo e muscular
- Anorexia;
- Digestão prejudicada;
- Demandas nutricionais do tecido tumoral;
- Perda em efusões ou exudatos;
- Alterações metabólicas e endócrinas.
Endocrinopatias superprodução de hormônios
- Tumor de pâncreas (insulinoma): tendência a gerar hipoglicemia – pode gerar no animal convulsões, fraqueza muscular e sintomas neurológicos;
- Tumor na tireoide: gerando hipertireoidismo – mais comum em gatos do que em cães;
- Tumor na hipófise: gerando hiperadrenocorticismo;
- Tumor na paratireoide: hipercalcemia – paratireoide produz paratormônio, retira o cálcio do osso e leva para o sangue e o principal sintoma é a arritmia no animal.
Síndrome esquelética
- Osteosarcoma ou lesão na cavidade toráxica - Gerando Osteopatia hipertrófica – proliferação de tecido causando claudicação no animal.
Síndrome hematológica:
- Anemia – se o tumor pegar a medula óssea;
- Policitemia – quando tem tumor com produção de eritropoietina;
- Aumento na produção de imunoglobulinas – síndrome da hiperviscosidade que acontece no mieloma múltiplo – o animal pode ter convulsões.
Síndromes neurológicas:
-Convulsão em animais com hipercalcemia, hipoglicemia ou hiperviscosidade.
Síndrome cutânea:
- Eritrema, alopecia, dermatite necrolítica.
Síndromes variadas:
- Mastocitoma ulceração e hemorragia (pela liberação de heparina que diminui o tempo de coagulação sanguínea).
O citoplasma do Mastocitoma tem grânulos de heparina, histamina. Na clínica tem um cuidado, ao manipular um masto, na própria manipulação, exame clínico, só de manuseiar, levar a uma desgranulação, liberando a heparina e histamina. O animal pode morrer por choque anafilático – envolvendo a hipersensibilidade do tipo I (IgE) e essa liberação vai levar ao aumento da permeabilidade vascular e gerar a ulceração. 
Estadiamento do Tumor – Sistema TMN
Tamanho do tumor (T) – 0 a 4
Extensão de metástase (M) – 0 (ausência) ou 1 (com metástase)
Grau de envolvimento do linfonodo (N) – pode ter o envolvimento do linfonodo satélite, porém pode ter comprometimento do linfonodo mesentérico, supra hepático, por exemplo.
Sistema muito usado em humanos.
Formas de diagnóstico das neoplasias
Citologia
- PAF – pulsão por agulha fina;
- PAAF – pulsão só com o canhão da seringa;
- Imprint – do tumor, geralmente evita a área ulcerada se não vem só bactérias;
- Citobrush – escovinha e depois pega uma lâmina de vidro e gira ou aplica o conteúdo formando a lâmina da citologia;
Histopatologia
Imuno-histoquímica
De acordo com o cromógeno vai dizer se é positivo para aquele tumor ou não.
Rotina Histopatológica das Neoplasias
Recipiente para armazenamento;
Fixador formol a 10% e volume ideal (10x a mais o volume do tumor);
Identificação das amostras;
Cortes para a fixação e penetração do formol 
O patologista basicamente faz a medição, descrição macroscópica (consistência, superfície de corte e tonalidade)
Nem sempre o bisturi é a melhor ferramenta para cortar o tumor. Ele tem um trilho que pode estragar o tecido do tumor. Uma faca, gilete seria mais indicado.
marycorreia@hotmail.com