Imunologia Clínica Tumores

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BIOLOGIA 
E 
IMUNOLOGIA 
DOS 
TUMORES
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As pessoas têm uma tendência natural a 
exibirem transformações malignas em suas 
células e esta tendência aumenta com a idade
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MUTAÇÕES E 
DESENVOLVIMENTO TUMORAL
ALTERAÇÕES NO DNA: Inserção e/ou deleção de nucleotídeos; 
recombinação gênica e rearranjos cromossômicos, levando a 
alterações na proteína final. 
PARA ONCOGÊNESE SÃO NECESSÁRIAS, EM 
MÉDIA, 6 A 7 MUTAÇÕES NO MESMO GENE
EXISTEM MECANISMOS GENÉTICOS QUE CONTROLAM O 
CICLO DE PROLIFERAÇÃO CELULAR BEM COMO A 
MORTE CELULAR (APOPTOSE).
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ONCOGENES:
•A célula funciona normalmente na presença destes genes.
• Promovem a proliferação celular normal.
• São danosos quando excessivamente expressos.
GENES SUPRESSORES DE TUMOR:
• Também denominados antioncogenes ou genes de apoptose
• Os produtos de expressão destes genes inibem os eventos  câncer
• Inibem a proliferação celular
• Levam a apoptose
• Estabilizam o genoma
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•MECANISMOS ANTI-TUMORAIS
• MECANISMOS GENÉTICOS 
• REGENERAÇÃO E REPARO
• AUTODESTRUIÇÃO (APOPTOSE)
EXISTEM MECANISMOS QUE EVITAM QUE 
A PESSOA DESENVOLVA UM TUMOR
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 PREDISPOSIÇÃO GENÉTICA
 MEIO AMBIENTE
– Alimentação 
– Estilo de vida
 AGENTES CARCINOGÊNICOS
– QUÍMICOS: Substâncias químicas
– FÍSICOS: Radiação (Raios Ultravioleta e Raio X)
– BIOLÓGICOS: Vírus (HPV, EBV, HTLV-1/HTLV-2, 
HBV, HCV)
O TUMOR É UMA DOENÇA 
MULTIFATORIAL
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AS SUPERFÍCIES DAS CÉLULAS T TUMORAIS POSSUEM 
ANTÍGENOS ALTERADOS QUE PODEM SER 
RECONHECIDOS PELO SISTEMA IMUNE: MUTAÇÕES
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AS SUPERFÍCIES DAS CÉLULAS TUMORAIS POSSUEM 
ANTÍGENOS QUE PODEM SER RECONHECIDOS PELO SISTEMA 
IMUNE: REATIVAÇÃO OU SUPEREXPRESSÃO GÊNICA 
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MARCADORES TUMORAIS 
EM SANGUE PERIFÉRICO
RELACIONADOS A 
DESENVOLVIMENTO 
TUMORAL
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MARCADORES TUMORAIS EM SANGUE 
PERIFÉRICO
• Alfa fetoproteína (AFP) (células hepáticas fetais, hepatoma
primário, neoplasias germinativas, carcinomas de ovário e testículo);
•Antígeno cárcino-embriônico (CEA) (ca colon e tecido
normal fetal de intestino, pancrêas e fígado);
•SUBUNIDADE  DA GONADOTROFINA CORIÔNICA (-HCG),
(gestação, neoplasia trofoblástica gestacional, carcinomas de
testículo);
• ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO (PSA), (células
epiteliais prostáticas normais, câncer de próstata, monitoramento);
• CA 125 (ca ovário, processo inflamatório peritonial).
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Alfa fetoproteína: concentrações
 Concentração Normal : <20 ng/ml
 Concentrações Anormais
 100-350 possibilidade de hepatoma
 350-500 provável hepatoma
 500-1000 características de um hepatoma
 >1000 HEPATOMA
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Utilização clínica da Alfa 
fetoproteína
AFP está aumentada em células 
hepáticas fetais, hepatoma primário, 
neoplasias germinativas, carcinomas 
de ovário e testículo
 Ajuda no diagnóstico do tumor e no grau 
de estadiamento do mesmo
 Ajuda na localização do tumor e das 
metástases
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Utilização clínica da Alfa 
fetoproteína
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CEA como auxiliar de diagnóstico
 Pacientes com sintomas
 Valores de CEA elevados 5-10 
vezes o limite normal
Valor Normal <10ng/ml
Antígeno cárcino-embriônico 
(CEA): utilização clínica
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Antígeno cárcino-embriônico (CEA) (ca de 
cólon e tecido normal fetal de intestino, 
pancrêas e fígado) 
 Ajuda no diagnóstico
 Ajuda no estadiamento e no 
prognóstico
 Monitora a resposta à terapia
 Detecta a recorrência do tumor
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Antígeno cárcino-embriônico 
(CEA): utilização clínica
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Imunologia dos 
Tumores
 Evidência para uma resposta imunológica 
contra tumores
 Mudanças nas características celulares 
devido à malignicidade dos tumores
 Componentes do tumor e do próprio 
hospedeiro influenciam na progressão do 
tumor
 Uso dos antígenos tumorais em diagnóstico 
e imunoterapia
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Imunidade contra tumores
Todos os componentes da imunidade 
específica (humoral e celular) e da 
imunidade inata influenciam na 
progressão e crescimento de um tumor
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Tumores e estimulação da 
resposta imune
 Animais podem ser imunizados contra 
tumores
 A imunidade pode ser transferida de um 
animal imune para um animal “virgem”
 Anticorpos específicos contra células 
tumorais podem ser detectados em 
humanos com alguns tumores malignos
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Injeção do 
oncovírus (SV40)
2 semanas
remove 
tumores
A & B
2 semanas
2 semanas
Desafia com 
tumor B vivo
Antígenos associados a tumores 
transplantados: antígenos comuns em 
tumores induzidos por vírus
Livre de tumor
2 semanas
2 semanas
Livre de tumor
isola 
células 
tumorais
Desafia com 
tumor A vivo
imuniza com células do 
tumor A irradiadas
Epitopos compartilhados entre os tumores A e B
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RESPOSTAS IMUNES PROTETORAS CONTRA TUMORES 
PODEM SER DEMONSTRADAS EM SITUAÇÕES 
EXPERIMENTAIS
Epitopos não 
compartilhados 
entre os tumores 
A e B
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injeta 
carcinógeno
Antígenos associados a tumores transplantados:
Antígenos únicos em tumores induzidos 
quimicamente
2 semanas
remove 
tumores 
A & B
Livre do tumor
Desafia com 
tumor A vivo
2 semanas
2 semanas
tumor
Desafia com 
tumor B vivo
2 semanas
2 semanas
isola 
celulas 
tumorais
imuniza com células 
irradiadas do tumor A
Epitopos não compartilhados entre os tumores A e B
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AS CÉLULAS TUMORAIS PODEM SER RECONHECIDAS E MORTAS 
POR CÉLULAS T CD8 ALOGÊNICAS
Não há 
resposta 
imune
Células 
tumorais 
reconhecidas 
como 
estranhas
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Escape imunológico
Falta de antígenos 
diferentes
no tumor 
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Escape imunológico
Falta de moléculas
imunoestimulatórias
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Escape imunológico
Falta de 
MHC classe I
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Escape imunológico
Tumores secretam
moléculas 
Imunosupressivas 
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Escape imunológico
Tumores secretam 
seus 
antígenos
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Ferramentas de tratamento e 
diagnóstico de tumores
Produção de anticorpos monoclonais
 Uso dos anticorpos para diagnóstico
 Uso dos anticorpos para terapia
Estimulação da resposta in vivo específica
 Tratamento específico ativo
 Tratamento específico passivo 
 Terapia adjuvante para aumentar a imunidade 
específica
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Uso de anticorpos monoclonais contra 
antígenos associados a tumores 
tumor
pródroga
droga
toxina
radioisótopo
Enzima
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Uso dos anticorpos monoclonais 
como ferramentas de diagnóstico
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Imunoterapia de tumores
não-
específica
BCG, levamisol, etc.
Células tumorais mortas, purificadas ou 
antígenos recombinantes
específica
imunoterapia ativa
Linfócitos killer, citocinasnão- específica
anticorpos sozinhos ou conjugados 
com outros agentes, LT ativados
específica
imunoterapia passiva
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Imunoterapia não-específica de 
tumores
ativam macrófagos e 
células NK
IFN- , IFN-, IFN- , 
IL-2, TNF- 
citocinas
Produção de
interferon
pyran, poly I:C
moléculas sintéticas
ativam macrófagos e 
células NK (via citocinas)
BCG, P. acnes, 
muramyl dipeptide
produtos bacterianos
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Expressão aumentada 
de MHC-I, possíveis 
efeitos antitumorais
Remissão das células 
cabeludas de leucemia 
e fraco efeito em 
carcinomas
IFN-, -
IFN-
Expressão aumentada 
de MHC-I, ativação de 
Tc e NK 
Remissão de 
carcinoma ovariano
IL-2
Proliferação de LT e 
ativação de NK
Remissão de 
carcinoma renal e 
melanoma
TNF- 
Ativação de 
macrofagos e 
linfócitos
Redução de ascites 
malígnas
Imunoterapia com citocinas
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Tentativas de tratamento 
genéticodo câncer
 Transfecção com genes de
 Citocinas
 MHC-I
 Moléculas co-estimulatórias
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In-vivo:
Administração de 
genes de citocinas
Ex-vivo:
Cultivo de células 
tumorais, transfeçção 
com genes de citocinas e 
administração
TERAPIA GÊNICA PARA O CÂNCER COM 
CITOCINAS
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• Remoção cirúrgica do 
tumor
• Suspensão de células 
tumorais e linfócitos T 
citotóxicos incubados 
com IL-2
• As células tumorais 
morrem e os LT 
citotóxicos proliferam
• LT são transfectados 
com um vetor contendo o 
gene TNF
• Os LT citotóxicos 
transfectados são 
reinfundidos no paciente 
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Principais doenças e protocolos já aprovados 
para terapia gênica
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Tumores 
mais comuns
causa da imuno-
deficiência
Associação entre 
imunodeficiência e câncer
 imunodeficiência 
primária (herdada)
linfomas
Linfoma de Burkitt malária
 imunodeficiência
secondária 
(adquirida)
linfomas, câncer cervical, câncer 
de fígado, câncer de pele, 
sarcoma de Kaposi
 autoimunidade linfomas
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EXISTEM MUITAS EVIDÊNCIAS QUE OS 
TUMORES PODEM GERAR UMA RESPOSTA 
IMUNE
• Regressão espontânea (ex: melanomas,
neuroblastomas)
• Aumento da incidência em pacientes
imunodeprimidos
• Anticorpos e linfócitos T imunes (ensaios de
citotoxicidade e mitogenicidade)
• Incidência maior em crianças e em idosos