SINALIZAÇÃO CELULAR

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SINALIZAÇÃO CELULAR
Em uma comunicação característica entre células, a célula sinalizadora produz um tipo particular de molécula-sinal
que é detectada pela célula-alvo.
As células-alvo possuem proteínas receptoras que reconhecem e respondem especificamente à molécula-sinal. A transdução de sinal começa quando a proteína receptora na célula-alvo recebe um sinal extracelular e o converte nos sinais intracelulares que alteram o comportamento celular.
Nos organismos pluricelulares, o tipo mais “popular” de comunicação envolve a transmissão do sinal por todo o corpo pela secreção na corrente sanguínea (nos animais) ou na seiva (nas plantas). As moléculas-sinal usadas dessa
forma são chamadas de hormônios, e nos animais, as células que os produzem são chamadas de células endócrinas
Um pouco menos popular é o processo conhecido como sinalização parácrina. Nesse caso, em vez de entrar na corrente sanguínea, as moléculas-sinal se difundem localmente pelo líquido extracelular, permanecendo nas vizinhanças da célula que as secretou. Assim, elas atuam como mediadores locais sobre as células próxi mas. Em alguns casos, as células podem responder aos mediadores que elas mesmas produzem, consistindo em
uma forma de comunicação parácrina chamada de sinalização autócrina;
Assim como as células endócrinas, as células nervosas (neurônios) podem enviar mensagens a grandes distâncias. Contudo, no caso da sinalização neuronal, a mensagem não é amplamente distribuída, mas é liberada rápida e especificamente para as células-alvo individuais pelas vias privadas.
Um quarto estilo de comunicação célula-célula mediada por sinal – a mais íntima e de mais curto alcance – não requer a liberação de uma molécula secretada. As células fazem contato direto por meio de moléculas-sinal localizadas na membrana plasmática das células sinalizadoras e proteínas receptoras inseridas na membrana plasmática da célula-alvo.
Cada célula responde a um conjunto limitado de sinais,
dependendo do seu histórico e do seu estado atual
A resposta de uma célula a uma molécula-sinal depende, antes de tudo, do fato de a célula possuir uma proteína receptora, ou um receptor, para essa molécula. Cada receptor é geralmente ativado por apenas um tipo de sinal. Sem o receptor apropriado, a célula será insensível ao sinal e não poderá reagir. Ao produzir somente um pequeno conjunto de receptores entre milhares possíveis, a célula restringe a gama de sinais que pode afetá-la.
Naturalmente, um pequeno número de moléculas-sinal extracelulares pode alterar o comportamento da célula-alvo de muitas maneiras diferentes. Elas podem alterar a forma da célula, o movimento, o metabolismo, a expressão gênica ou algumas combinações desses. A maioria das células animais está programada para cometer suicídio, na ausência de sinal.
O tempo que uma célula leva para responder a um sinal extracelular varia muito, dependendo do que deve acontecer após a mensagem ter sido recebida. Alguns sinais extracelulares agem rapidamente: a acetilcolina estimula a contração do músculo esquelético em milissegundos e a secreção das glândulas salivares em cerca de um minuto. Essa rápida resposta é possível porque, nesses casos, o sinal afeta a atividade de proteínas e outras moléculas que já estão presentes na célula-alvo, esperando para executar as ordens. Outras respostas levam mais tempo. O crescimento e a divisão celular, quando desencadeados pelas moléculas-sinal adequadas, podem levar horas para ocorrerem. Isso é porque a resposta a esses sinais extracelulares requer mudanças na expressão gênica e a produção de novas proteínas.
As moléculas-sinal extracelulares pertencem, em geral, a duas classes. 
A primeira, e maior, consiste em moléculas que são grandes demais ou demasiadamente hidrofílicas para atravessar a membrana plasmática da célula-alvo. Elas contam com receptores na superfície da célula-alvo para transmitir sua mensagem pela membrana . A segunda classe de sinais, menor, consiste em moléculas que são suficientemente pequenas ou hidrofóbicas para escorregar facilmente através da membrana plasmática. Essas moléculas-sinal, uma vez dentro da célula, ativam enzimas intracelulares ou se ligam a proteínas receptoras intracelulares que regulam a expressão gênica. 
Uma classe importante de moléculas-sinal que contam com proteínas receptoras intracelulares é a dos hormônios esteroides – incluindo cortisol, estradiol, e testosterona – e os hormônios da tireoide, como a tiroxina .
Todas essas moléculas hidrofóbicas passam através da membrana plasmática das células-alvo e se ligam a proteínas receptoras localizadas no citosol ou no núcleo. Esses receptores, tanto citosólicos como nucleares, são denominados
receptores nucleares, porque, ao serem ativados pela ligação ao hormônio, atuam como reguladores transcricionais no núcleo. Nas células não estimuladas, os receptores nucleares se encontram na forma inativa. Quando ocorre a ligação ao hormônio, o receptor passa por uma grande mudança conformacional que ativa a proteína, tornando-a capaz de promover ou inibir a transcrição de genes-alvo específicos Além disso, um dado hormônio geralmente regula diferentes grupos de genes em diferentes tipos celulares, evocando, dessa forma, respostas fisiológicas diferentes em tipos diferentes de células-alvo.
Os hormônios esteroides e os hormônios da tireoide não são as únicas moléculas- sinal que podem atravessar a membrana plasmática. Alguns gases dissolvidos podem mover-se através da membrana para o interior da célula e regular diretamente a atividade de proteínas intracelulares específicas. Essa ativação direta permite que esses sinais alterem uma célula dentro de poucos segundos ou minutos. O óxido nítrico (NO) atua dessa forma. Esse gás se difunde facilmente para fora da célula que o produz e penetra nas células vizinhas tecidos. O gás age só localmente porque é convertido de forma rápida em nitratos e nitritos (com uma meia-vida de 5 a 10 segundos) pela reação com o oxigênio e a água no exterior da célula. As células endoteliais – as células achatadas que revestem os vasos sanguíneos – liberam NO em resposta à estimulação pelos terminais nervosos. Esse sinal do NO causa o relaxamento da musculatura lisa do vaso, fazendo esse dilatar, de modo que o sangue possa fluir mais livremente . O efeito
do NO nos vasos sanguíneos é o responsável pela ação da nitroglicerina, que tem sido usada há quase 100 anos no tratamento de pacientes com angina – dor causada pelo fluxo sanguíneo inadequado para o músculo cardíaco.
Muitas células nervosas também usam o NO para sinalizar para células vizinhas. O próprio GMP cíclico é uma molécula sinalizadora intracelular pequena que forma a conexão seguinte na cadeia de sinalização do NO que leva à
resposta celular final.
A grande maioria das moléculas-sinal, em contraste com o NO e com os hormônios esteroides e tireoideanos, são grandes demais ou muito hidrofílicas para atravessar a membrana plasmática das células-alvo. Essas proteínas, peptídeos e outras moléculas pequenas e hidrossolúveis se ligam a proteínas receptoras da superfície celular que transpassam a membrana plasmática; Os receptores transmembrana detectam o sinal no lado de fora e transmitem a
mensagem, de uma forma nova, pela membrana para o interior da célula. A proteína receptora executa a etapa inicial da transdução do sinal: ela se liga a um sinal extracelular e gera, em resposta, novos sinais intracelulares .
O processo de sinalização intracelular resultante geralmente funciona como uma corrida de revezamento molecular na qual a mensagem passa de uma molécula de sinalização intracelular para outra, em que cada uma ativa ou gera a próxima molécula de sinalização até que, por exemplo, uma enzima metabólica é posta em ação, o citoesqueleto é forçado a assumir uma nova configuração ou um gene é ligado ou desligado. Esse resultado é denominado
resposta da célula. 
Os componentes dessas vias de sinalização intracelular executam uma ou várias funções cruciais:1. Eles podem simplesmente transmitir o sinal para diante e dessa forma auxiliar na sua propagação por toda a célula.
2. Eles podem amplificar o sinal recebido, tornando-o mais forte, de forma que poucas moléculas-sinal extracelulares são suficientes para evocar uma resposta intracelular intensa.
3. Eles podem receber sinais de mais de uma via de sinalização intracelular e integrá-los antes de transmitir o sinal para diante.
4. Eles podem distribuir o sinal para mais de uma via de sinalização intracelular ou proteína efetora, podendo criar ramificações no diagrama do fluxo de informações e evocar uma resposta complexa.
Além da função de integração, muitas etapas em uma via de sinalização estão sujeitas à modulação por outros fatores, incluindo fatores extra e intracelulares, de modo que os efeitos do sinal podem ser adaptados às condições predominantes dentro ou fora da célula. 
Muitas das proteínas de sinalização intracelulares essenciais se comportam como interruptores moleculares: a recepção de um sinal faz com que comutem de um estado inativo para um ativo. Essas proteínas, uma vez ativadas, podem ativar outras proteínas na via de sinalização. Elas então permanecem no estado ativo até que algum outro processo as desligue. As proteínas que atuam como comutadores moleculares pertencem principalmente a duas classes. A primeira, e de longe a maior, consiste em proteínas que são ativadas ou inativadas por fosforilação.
No caso dessas moléculas, o comutador é acionado em uma direção por uma proteína-cinase que adiciona, à proteína, um grupo fosfato, e na outra direção, por uma proteína-fosfatase, que remove o fosfato. A atividade de qualquer proteína que seja regulada por fosforilação depende – a cada momento – do equilíbrio entre as atividades das cinases que as fosforilam e das fosfatases que as desfosforilam.
Muitas das proteínas comutadoras controladas por fosforilação são, elas próprias, proteínas e estão organizadas em cascatas de fosforilação: uma proteína- cinase, ativada por fosforilação, fosforila a cinase seguinte e assim por diante, transmitindo o sinal para diante, e nesse processo ocorrem a amplificação, a propagação e a modulação do sinal. Dois tipos principais de proteína-cinases atuam nas vias de sinalização intracelular: as mais comuns são as serina/treonina-cinases, as quaiscomo o nome indicafosforilam as serinas e treoninas das proteínas; as outras são as tirosina-cinases, que fosforilam as tirosinas das proteínas.
A outra classe importante de proteínas comutadoras envolvidas em vias de sinalização intracelular consiste nas proteínas de ligação a GTP. Essas comutam entre o estado ativo e inativo na dependência de terem, respectivamente, GTP ou GDP ligados a elas.
Essas proteínas apresentam atividade intrínseca de hidrólise de GTP (GTPases) e fazem autoinativação ao hidrolisarem seu GTP a GDP. Uma classe de proteínas comutadoras ativadas por GTP inclui as proteínas de ligação a GTP grandes e triméricas (também chamadas de proteínas G) que transmitem mensagens de receptores associados a proteínas G.
Os receptores de superfície celular pertencem a três
classes principais
Todas as proteínas receptoras de superfície celular se ligam a uma molécula-sinal extracelular e transduzem sua mensagem para uma ou mais moléculas sinalizadoras intracelulares que alteram o comportamento da célula. Diferem nos mecanismos de transdução utilizados. (1) Os receptores associados a canais iônicos permitem um fluxo de íons através da membrana plasmática, que altera o potencial de membrana e produz uma corrente elétrica.(2) Os receptores associados a proteínas G ativam as proteínas triméricas de ligação a GTP ligadas à membrana (proteínas G), as quais então ativam uma enzima ou um canal iônico na membrana plasmática, dando início a uma cascata de outros efeitos (Figura 16-15B). (3) Os receptores associados a enzimas atuam como enzimas ou se associam a enzimas dentro da célula (Figura 16-15C); essas enzimas, quando estimuladas, ativam uma variedade de vias de sinalização intracelular. O número de tipos diferentes de receptores nessas três classes O número de tipos diferentes de receptores nessas três classes é ainda maior do que o número de sinais extracelulares que agem sobre eles, porque,
para muitas moléculas sinalizadoras, existe mais de um tipo de receptor. Algumas moléculas sinalizadoras se ligam a receptores de mais de uma classe. Essas substâncias mimetizam o ligante natural de um determinado receptor, ocupando os sítios de ligação do ligante natural, ou se ligam ao receptor em algum outro sítio, causando bloqueio ou superestimulação da atividade natural do receptor. Muitas drogas e venenos atuam dessa forma e uma grande parte das industrias farmacêutica se dedica à procura de substâncias que exerçam um efeito definido pela ligação a um tipo específico de receptor de superfície celular.
Receptores associados a canais iônicos convertem sinais
químicos em sinais elétricos
São os que funcionam da maneira mais simples e direta. Esses
receptores são responsáveis pela transmissão rápida de sinais pelas sinapses no
sistema nervoso. Eles transformam o sinal químico, na forma de um pulso de
neurotransmissor liberado no exterior da célula-alvo, em um sinal elétrico, na
forma de uma mudança de voltagem pela membrana plasmática dessa mesma
célula. 42). Esse tipo de receptor modifica sua conformação após
a ligação do neurotransmissor, o que leva à abertura ou fechamento de um canal
para o fluxo de íons específicos – como Na, K, Ca2ou Cl– – pela membrana
plasmática. Conduzidos por seus gradientes
eletroquímicos, os íons correm para dentro ou para fora da célula, criando,
no tempo de um milissegundo, uma mudança no potencial de membrana. Essa
mudança no potencial pode desencadear um impulso nervoso, ou tornar mais
fácil (ou mais difícil) que outros neurotransmissores o façam. Enquanto os receptores associados a canais iônicos são uma especialidade
do sistema nervoso e de outras células eletricamente excitáveis, como as células
musculares, os receptores associados à proteína G e associados a enzimas são
utilizados por praticamente todos os tipos celulares do corpo.
RECEPTORES ASSOCIADOS À PROTEÍNA G
Esses receptores medeiam
respostas a uma enorme diversidade de moléculas-sinal extracelulares,
incluindo hormônios, mediadores locais e neurotransmissores. Essas moléculas
são tão variadas em estrutura como o são em função: elas podem ser proteínas,
pequenos peptídeos ou derivados de aminoácidos ou de ácidos graxos, e para
cada uma delas existe um receptor ou um conjunto de receptores diferentes. Cerca da metade de todos os fármacos
conhecidos atuam por meio de GPCRs.
Apesar da diversidade das moléculas sinalizadoras que se ligam a eles, todos
os GPCRs analisados possuem estrutura semelhante: cada um é formado
por uma única cadeia polipeptídica que atravessa a bicamada lipídica sete vezes.
A estimulação dos receptores associados à proteína G ativa as
subunidades dessa proteína
A ligação de uma molécula sinalizadora extracelular ao GPCR induz nele uma
mudança conformacional que permite a ele ativar uma proteína G localizada
na face interna da membrana plasmática. Existem vários tipos de proteínas G. Cada uma é específica para um grupo
particular de receptores e um grupo particular de enzimas-alvo ou canais iônicos
na membrana plasmática. todas essas proteínas G são semelhantes
na sua estrutura geral e desempenham suas funções de forma semelhante.
São formadas por três subunidades – , e –, duas das quais es tão unidas à
membrana plasmática por caudas lipídicas curtas. No estado não estimulado, a
subunidade possui um GDP ligado, e a proteína G está inativa (Figura 16-17A).
A interação de um ligante extracelular com seu receptor causa sua alteração e a
consequente ativação da proteína G pela perda da afinidade da subunidade por
GDP, que é trocado por uma molécula de GTP. Quanto maior
for o tempo de interação entre as proteínas-alvoe as subunidades ou , mais
forte e mais prolongado será o sinal transmitido.