Ativação de linfócitos T, B e Memória.

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Ativação de linfócitos T e mecanismos efetores da resposta celular
Resposta Celular
- Macrófago ativado -> Quando reconhece PAMP/DAMP, somente ele é suficiente para conter uma infecção, pois teve modificação ao reconhecer citocinas começa a liberar (Ros)
Ativação de linfócitos T -> depende de APCs; reconhece MHC + peptídeos 
TCD4 -> MHC de classe 2
TCD8 -> MHC de classe 1
Células dendríticas – mais eficiente APC
Maior eficiência na captação de antígenos
Maior capacidade de processamento e apresentação antigênica
Porque ela é mais importante/eficiente? Porque ela envia um segundo sinal (co-estimulatórias) e por ter prolongamentos. 
CD80/CD86 Estimula linfócitos virgens, macrófagos não.
É a via por TOLL que é capaz de ativar linfócitos virgem
Linfócitos virgens recirculam pelos tecidos linfóides periféricos
HEV -> apresentam selectina
Migram em direção à CCL21, sai através de um fluxo circulatório.
Sinapse imunológica – Anel externo – LCAM
 Anel interno – TCR
3 sinais : 1. Ativação – moléculas co-estimulatórios / B71/ CD80/ CD86
 2. Sobrevivência – B7,1; B7,2
 3. diferenciação
1. Reconhecimento do antígeno
Diferenciação de células T
- Expansão clonal – CD4- depois Th1, Th2/ CD8
IL-12 -> sobrevivência de linfócito T
Efetora: muda outras células (CD4) -> macrófagos, LB...
TCR
- Cascata tirosina quinase -> mudança no núcleo
Fatores transcricionais: NFAT, NFKB, AB-1
Bloqueando o sinal 1 -> imunossupressores inibem a cascata do TCR
Sinal 2
- Intensifica a via do Sinal 1
- Induz a expressão da caderina alfa de alta afinidade do receceptor de IL-2
- Aumenta a produção AP-1 e NFKB, aumentam a síntese de RNAm de IL-2
- Estabiliza RNAm de IL-2
IL-2 -> Sinais de sobrevivência celular 
Treg -> expressa a mesma cadeia alfa, é supressora 
Célula T amplifica a resposta
- Dinâmica pós-ativação 
- CTLA-4 -> inibidor -> liga na mesma molécula de o B71 
- CD69 -> retenção no linfonodo
- CD40
Sinal 3
- Induz a diferenciação celular
- Determinadas citocinas estimulam a diferenciação específica Ex.: TGFbeta -> Treg 
IL-4 -: Th2; TGF beta e IL-6 -> Th17; IL-2 e IFN gama -> Th1
Qual foi o receptor tipo toll determina a citocina e, consequentemente o tipo de T
TCD8
- MHC de classe
- Específico para induzir apoptose
Linceciamento das APCs -> Apresenta CD40L porque teve contato com a TCD4 e então a APC interage com a TCD8 (no linfonodo)
Funções efetoras dos linfócitos na periferia
CD8 mata células infectadas apresentando ag acoplado a MHC de classe 1.
- Liberação de grânulos citotóxicos (granzimas e perfurinas) nas células 
INF gama -> inibe diretamente replicação viral, induz mais da expressão de MHC1 em células infectadas, ativa macrófagos.
Th1
- IL-12 ativa a naive em Th1
- Th1 promove resposta contra patógenos intracelulares de macrófagos
- INF gama – estimula expressão de MHC
~granuloma
- Auxiliam a ativação de TCD8
- Fazem a mudança de classe (IgM -> IgG 2a) T foliculares
Th2
- IL- 4 ativa naive em Th2
- Quando interagem com LB -> IgE (eficaz contra parasitas) -> degranulação de mastócito ou eosinófilos (ativação)
IL-4 e IL- 3 -> Secreção de muco e peristalse; Ativação alternativa de macrófagos
Promove resposta contra helmintos e resposta alérgica
Th17
Produz IL-17(quimiocina, TNF -> ativação de neutrófilos) e IL-22 (células teciduais -> função de barreira aumentada)
Th17 e Treg 
- Promove imunidade contra bactérias
IL-17 suprime a produção de outras citocinas
Ativação de linfócito B e produção de anticorpos e mecanismos efetores da Imunidade Humoral
BCR~imunoglobulina
Anticorpo~Ig circulante
Epítopos (regiões de ag onde ele liga ao AC) ligantes e conformacionais (só é reconhecido por linfócito B) 
Fases da Resposta humoral
Saem da medula IgM+
Saem do baço IgD+
São ativado por LTh, ou qualquer outro estímulos
Expansão clonal
Diferenciação em plasmócitos
Resposta
Timo dependente (ag protéico ~célula de memória)
Timo independente (ag lipídico)
Não mudam Isotipo
Resposta Primária x Reposta Secundária
Duração 7 dias 3 dias
 Qualquer ag ag protéico
 Maior dose de ag Menor dose de ag
Ativação da célula B
C3d: Ativação da célula B
CR2 ou CD21 – segundo sinal para ativação
Ag multivalente (ligação cruzada com vários receptores antigênicos + ativação do complemento) – vários epítopos iguais
Consequência da ativação da célula B
Aumento da sobrevivência
Proliferação (e c não dependente de IL-2)
Expressão B7-1 e B7-2 (molécula co-estimulatória)
Aumento da expressão de citocina (mudança de classe)
Aumento da expressão de CCR7 (migração para região T)
Apresentação de Ag para Th
Endocitose mediada por receptor de ag
Apresentação e processamento de ag
Reconhecimento
Geração de diversidade após encontro com o antígeno
Hipermutação somática restrita a região V, maior que a média de outros gens
Maturação de afinidade
Sobrevivência seletiva
Troca de isotipos ABs
Complemento -> IgM
T – B 
TGF beta IL-4 IFN gama 
IgA IgE IgG
(mucosas) (helmintos) (passa pela placenta e leite)
Feedback de anticorpos
- anticorpos secretados inibem ativação de células B, formando complexos que se ligam simultaneamente a receptores FCY e Ig de superfície.
Função dos anticorpos
Neutralização
Opsonização
Ativação do complemento
Neutralização
Anticorpos se ligam para bloquear a entrada
–Objetivo de vacinação
Opsonização e fagocitose
Citotoxidade celular dependente de anticorpos
Ativação do complemento
IgM e IgG
Hipersensibilidade
- Tolerância – Central – regida pelas seleções intramíticas
 Periférica – anergia, supressão e deleção 
Fatores que influenciam entre morte e geração de Treg
Afinidade e avidez do TCR pelo antígeno próprio
2) Citocina TGF beta e IL-2 -> induzem expressão FOXP3 (antiinflamatória)
Anergia = ausência de um coestímulo ou não responsividade funcional (CTL-4 interage com B7 e diminui a ativação – envia sinais inibitórios)
Obs: Hipersensibilidade no caderno
Memória
Nem sempre que tem envolvimento de linfócito tem memória
Memória: Proteção a algo que já entramos em contato antes mas nem sempre isso ocorre
Primeiras descrições
1781 – Epidemia de sarampo nas ilhas Fana
Obs: gráfico na foto
Células de memória tem limiar de ativação mais rápido
Vira mais rápido célula efetora
Resposta primária e secundária
Resposta primária- Sempre IgM e para IgG; qualquer tipo de antígeno
Resposta secundária – IgG, IgA e IgE; antígeno protéico
Se não tiver antígeno protéico, sempre será ativada ou resposta primária a secundária só ocorre com linfócito T de memória por antígeno protéico
Hipermutação somática
Pesposta secundária começa a partir de célula de memória 
Característica células de memória
Ativação e proliferação mais rápida
Proteínas anti-apoptóticas (sobrevivem mais)
O que é necessário para o desenvolvimento de uma resposta imunológica eficaz (protetora)?
APC ativada (ativa PAMP) e segundo sinal (mais LPS, manose)
Vacina precisa de ADJUVANTE (mimetiza ligante de toll e fornece sinal 2 e 3)
Memória T
- 7 dias ->rejeição
2° transplante = 3 dias -> rejeição
Se transferir o soro, ele responde mais rápido (células)
Modelos de diferenciação
- Linear
-Assimétrica
Mecanismo de ação das vacinas
Objetivo -> Fazer ab
Neutraliza -> Ig liga ao vírus para ele não entrar na célula
Opsoniza
Memória não quer dizer proteção