RESUMO Sistemas Reprodutores Masculino e Feminino

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M3P7 Sistemas Reprodutores Masculino e Feminino
Os dois componentes mais básicos do sistema reprodutor são as gônadas e o trato reprodutor. As gônadas (testículos e ovários) desempenham uma função endócrina, a qual é regulada pelo eixo hipotalâmico-hipofi sário-gonadal. As gônadas são diferentes de outras glândulas endócrinas, pois também desempenham uma função exócrina (gametogênese). O trato reprodutor está envolvido em vários aspectos do desenvolvimento, função e transporte dos gametas e, na mulher, permite a fertilização, implantação e gestação. A gametogênese normal nas gônadas e o desenvolvimento e fi siologia do trato reprodutor são dependentes da função endócrina das gônadas.
SISTEMA REPRODUTOR MASCULINO
O sistema reprodutor masculino evoluiu para uma gametogênese contínua, que perdura por toda a vida, associado à inseminação interna, ocasional, com uma alta densidade de espermatozoide (> 60 × 106/mL em 3 a 5 mL de sêmen). Em um homem adulto, as funções básicas dos hormônios gonadais são (1) manter a gametogênese (espermatogênese), (2) manter o trato reprodutor masculino e a produção de sêmen, e (3) manter as características sexuais secundárias e a libido. Não existe uma ciclicidade geral dessa atividade no homem.
TESTÍCULO: Diferentemente dos ovários, os testículos se encontram fora da cavidade abdominal, no escroto. Esta localização mantém a temperatura testicular cerca de 2 graus mais baixa do que a temperatura corporal, o que é crucial para um desenvolvimento ótimo do espermatozoide. O testículo humano é recoberto por uma cápsula de tecido conjuntivo e é dividido em cerca de 300 lóbulos por septos fibrosos. Em cada lóbulo existem de duas a quatro alças de túbulos seminíferos. Cada alça esvazia-se em uma rede anastomótica de túbulos, denominada rede do testículo. Esta rede se continua com ductos menores, os dúctulos eferentes, que levam o espermatozoide do testículo para a cabeça do epidídimo, no polo superior do testículo. Uma vez no epidídimo, o espermatozoide passa da cabeça, para o corpo, e em seguida para a cauda do epidídimo e, então, segue para o ducto deferente. O espermatozoide viável pode ser armazenado na cauda do epidídimo e no ducto deferente por vários meses. A presença dos túbulos seminíferos cria dois compartimentos em cada lóbulo: um compartimento intratubular, que é composto pelo epitélio seminífero do túbulo seminífero, e um compartimento peritubular, que é composto por elementos neurovasculares, células do tecido conjuntivo, células imunes, e as “células intersticiais de Leydig”, que têm como função principal produzir testosterona.
A espermatogênese envolve o processo de mitose e meiose. Células-tronco, denominadas espermatogônias, residem no nível basal do epitélio seminífero. A espermatogônia se divide mitoticamente para gerar espermatogônias fi lhas (espermatocitogênese). Uma ou mais espermatogônias permanecem na população de células-tronco, fi rmemente aderidas à lâmina basal. Entretanto, a maioria destas espermatogônias fi lhas entra em divisão meiótica, o que resulta em um espermatozoide haploide quando a meiose se completa. Estas divisões são acompanhadas por citocinese incompleta, de forma que todas as células fi lhas mantêm-se interconectadas por uma ponte citoplasmática. A espermatogônia migra em direção apical, para longe da lâmina basal, à medida que entra na primeira prófase meiótica. Neste momento, elas são denominadas espermatócitos primários. Durante a primeira prófase meiótica, ocorrem os processos característicos da reprodução sexual, envolvendo reduplicação cromossômica, sinapse, crossing-over e recombinação homóloga. O término da primeira divisão meiótica dá lugar aos espermatócitos secundários, os quais, rapidamente (i. e., dentro de 20 minutos), completam a segunda divisão meiótica. Os produtos iniciais da meiose são espermátides haploides. As espermátides são células menores e arredondadas, que sofrem uma notável metamorfose denominada espermiogênse. Os produtos da espermiogênse são os espermatozoides. À medida que a espermátide sofre maturação para espermatozoide, o tamanho do núcleo se reduz e se forma uma cauda proeminente. A cauda contém estruturas microtubulares que propulsionam o espermatozoide, como um flagelo. A cromatina do núcleo do espermatozoide se condensa e a maioria do citoplasma é perdida. O acrossoma é uma estrutura delimitada por membrana na cabeça do espermatozoide, que atua como um lisossoma e contém enzimas hidrolíticas, importantes para a fertilização. Estas enzimas permanecem inativas até que a reação acrossômica ocorra. Os espermatozoides são encontrados na superfície luminal dos túbulos seminíferos. A liberação dos espermatozoides, ou espermiação, é controlada pelas células de Sertoli. O processo de espermatogênese dura cerca de 72 dias.
Célula de Sertoli: são as verdadeiras células epiteliais do epitélio seminífero e se estendem da lâmina basal ao lúmen; circundam as células espermáticas e proporcionam suporte estrutural no epitélio. As células de Sertoli guiam as células espermáticas em direção ao lúmen à medida que passam para os estágios tardios da espermatogênese; é essencial para a viabilidade e desenvolvimento da célula espermática. lém disso, a espermatogênese é dependente da testosterona produzida pelas células de Leydig peritubulares (ver adiante). Todavia, são as células de Sertoli que expressam o receptor para andrógeno e não as células espermáticas em desenvolvimento. Da mesma forma, o hormônio folículo estimulante (FSH), produzido pela hipófise, também é necessário para uma produção máxima de espermatozoides e, novamente, são as células de Sertoli que expressam o receptor para FSH e não o espermatozoide em desenvolvimento. Assim, estes hormônios sustentam a espermatogênese indiretamente através do estimulo funcional das células de Sertoli. Expressam a enzima CYP19 (também de nominada aromatase), a qual converte a testosterona, derivada das células de Leydig em um potente estrógeno, o 17β-estradiol. Esta produção local de estrógeno pode aumentar a espermatogênese em humanos. Também produzem uma grande quantidade de fluido. Este fluido proporciona um meio apropriado para manutenção do espermatozoide e auxilia na movimentação do espermatozoide imóvel do túbulo seminífero para o epidídimo. As células de Sertoli realizam uma importante função fagocítica, engolfando os corpos residuais, que correspondem ao citoplasma do espermatozoide que é descartado durante a espermiogênese. Produzem hormônio antimülleriano (AMH; também denominado substância inibitória mülleriana), a qual induz a regressão dos ductos müllerianos embrionários, que são programados para originar o trato reprodutor feminino; produzem o hormônio inibina, que é um hormônio heterodímérico proteico, relacionado à família do fator de crescimento transformador-β. O FSH estimula a produção de inibina, a qual retroalimenta negativamente os gonadotrofos, inibindo a produção de FSH. Desta forma, a inibina mantém os níveis de FSH dentro de limites fisiológicos.
Célula de Leydig: Estas células sintetizam colesterol de novo, assim como o adquirem através de receptores para lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e receptores para lipoproteínas de alta densidade (HDL) (também denominados receptor scavenger BI [SR-BI]), e o armazenam na forma de éster de colesterol. Expressão de uma isoforma da 17b-hidroxiesteroide desidrogenase (17b-HSD tipo 3) específica pela célula de Leydig, a qual converte androstenediona em testosterona.
DESTINOS E AÇÕES DOS ANDRÓGENOS
Andrógeno Intratesticular: Devido à proximidade das células de Leydig dos túbulos seminíferos, quantidades significativas de testosterona se difundem para os mesmos e são concentradas no compartimento adluminal pela ABP (Fig. 43-8). Os níveis de testosterona nos túbulos seminíferos são mais de 100 vezes superiores aos níveis de testosterona circulantes, e são necessários para a espermatogênese normal.
Conversão Periférica em Estrógeno: Em diversos tecidos (especialmente no tecido adiposo), a testosterona é convertidaem estrógeno. O estrógeno periférico desempenha um importante papel na maturação e biologia dos ossos do homem. Além de promover sensibilidade à insulina, melhorando os perfis de lipoproteínas (i. e., aumentando HDL e reduzindo triglicerídeos e LDL), e estabelecendo o feedback negativo com as gonadotrofinas hipofisárias.
Conversão Periférica de Di-hidrotestosterona: A testosterona também pode ser convertida em um potente andrógeno não aromatizado, a 5α−di-hidrotestosterona (DHT), pela enzima 5α−redutase. Existem duas isoformas da 5α-redutase, tipo 1 e tipo 2. Os principais locais de expressão da 5α−redutase 2 são o trato urogenital masculino, a pele genital, os folículos pilosos e o fígado. A 5α−redutase 2 gera DHT, o qual é necessário para a masculinização da genitália externa in utero e para muitas das mudanças associadas à puberdade, incluindo crescimento e atividade da próstata , crescimento do pênis, escurecimento e pregueamento do escroto, crescimento de pelos pubianos e axilares, crescimento de pelos faciais e corporais e aumento da massa muscular. O início da expressão da 5α-redutase 1 ocorre na puberdade. Esta isoenzima é expressa essencialmente na pele e contribui para a atividade das glândulas sebáceas e a acne associada à puberdade.
Ações Periféricas da Testosterona: a testosterona regula a função da célula de Sertoli. Ela induz o desenvolvimento do trato masculino dos ductos mesonéfricos na ausência de 5α-redutase. A testosterona tem vários efeitos metabólicos, incluindo o aumento das lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL) e LDL, enquanto reduz a HDL, promove a deposição de tecido adiposo abdominal, aumenta a produção de eritrócitos, promove o crescimento e higidez dos ossos, e exerce um efeito anabolizante proteico nos músculos. A testosterona é suficiente para manter a função erétil e a libido.
Transporte e Metabolismo de Andrógenos: Quando a testosterona entra na circulação periférica, ela se liga a proteínas séricas, rapidamente atingindo um equilíbrio. Cerca de 60% da testosterona circulante está ligada à globulina ligadora de hormônio sexual (SHBG), 38% estão ligados à albumina, e cerca de 2% permanece como hormônio “livre”. A testosterona e seus metabólitos são essencialmente excretados pela urina. Quase 50% dos andrógenos excretados são encontrados como 17-cetosteroides urinários, com grande parte dos remanescentes sendo andrógenos conjugados ou derivados diol ou triol.
EIXO HIPOTALÂMICO-HIPOFISÁRIOTESTICULAR: O testículo é regulado por um eixo endócrino que compreende neurônios parvocelulares hipotalâmicos, produtores de hormônio liberador de gonadotrofi na (GnRH), e gonadotrofos hipofi sários, que produzem tanto hormônio luteinizante (LH) como hormônio folículo estimulante (FSH).
Regulação da Função da Célula de Leydig: A célula de Leydig expressa o receptor para LH, o qual atua nas células de Leydig. Os efeitos rápidos incluem hidrólise dos ésteres de colesterol e nova expressão da proteína StAR. Efeitos menos agudos incluem um aumento na expressão dos genes para as enzimas esteroidogênicas e a ex- pressão de receptores para LDL e SR-BI (o receptor para HDL). A longo prazo, o LH promove o crescimento e a proliferação das células de Leydig. A testosterona retroalimenta negativamente a produção de LH pelos gonadotrofos hipofisários, seja na forma de testosterona, seja na de seus metabólitos, DHT e 17β-estradiol. Todos os três hormônios esteroides inibem a expressão do β-LH e do receptor de GnRH. Eles também inibem a liberação de GnRH pelos neurônios hipotalâmicos.
TRATO REPRODUTOR MASCULINO
Os segmentos do trato são os seguintes: o epidídimo (cabeça, corpo e cauda), o ducto deferente, o ducto ejaculatório, a uretra prostática, a uretra membranosa e a uretra peniana. O trato reprodutor masculino se conecta ao trato urinário distal (i. e., uretra masculina). Funções primárias: 1. Maturação espermática. O espermatozoide permanece cerca de 1 mês no epidídimo, onde sofre maturação. 2. Armazenamento e emissão do espermatozoide. O espermatozoide é armazenado na cauda do epidídimo e no ducto deferente por vários meses, sem que haja perda de viabilidade. A principal função do ducto deferente, além de proporcionar um local de armazenamento, é a de propelir o espermatozoide para a uretra masculina durante o ato sexual. O esvaziamento do conteúdo do ducto deferente na uretra prostática é denominado emissão. A emissão precede imediatamente a ejaculação, a qual é a propulsão do sêmen para fora da uretra masculina. 3. Produção e mistura do espermatozoide com o conteúdo seminal. 3. Produção e mistura do espermatozoide com o conteúdo seminal. Durante a emissão, a contração do ducto deferente coincide com a contração das capas musculares de duas glândulas sexuais acessórias, as vesículas seminais (direita e esquerda) e a próstata (a qual circunda a uretra prostática). Neste ponto, o espermatozoide é misturado com todos os componentes do sêmen. Uma terceira glândula acessória, a glândula bulbouretral (também denominadas glândulas de Cowper), se esvazia na uretra peniana em resposta à excitação sexual antes da emissão e ejaculação. Esta secreção é rica em muco, o que lubrifi ca, limpa e tampona a uretra. 4. Ereção e ejaculação. A emissão e a ejaculação ocorrem durante o coito em resposta a um arco reflexo que envolve estimulação sensorial do pênis (via nervo pudendo), seguida de estimulação motora simpática do músculo liso do trato masculino e estimulação motora somática da musculatura associada à base do pênis. Entretanto, para que ocorra a relação sexual em primeiro lugar, o homem tem que atingir e manter a ereção do pênis.
A ereção é um evento neurovascular. O pênis é composto de três corpos eréteis: dois corpos cavernosos e um corpo esponjoso. A uretra peniana atravessa o corpo esponjoso. Estes três corpos são compostos de tecido erétil — uma rede anastomótica de espaços vasculares cavernosos potenciais, recobertos por endotélio contínuo dentro de um suporte de tecido conjuntivo frouxo. Durante o estado flácido, flui pouco sangue pelos espaços cavernosos. Isto se deve à vasoconstrição da vasculatura (denominada artérias helicinas) e desvio do fluxo sanguíneo para fora dos espaços cavernosos. Em resposta à excitação sexual, os nervos parassimpáticos cavernososque inervam a musculatura lisa vascular das artérias helicinas liberam óxido nítrico (NO). O NO ativa a guanilil ciclase, e desta forma eleva o GMPc, o qual reduz a [Ca++] intracelular e causa o relaxamento muscular. A vasodilatação permite que o sangue flua para os espaços cavernosos, induzindo o ingurgitamento e a ereção. Ele também pressiona as veias do pênis e reduz a drenagem venosa.
ANDROPAUSA: Não existe andropausa definida no homem. Entretanto, à medida que o homem envelhece a sensibilidade gonadal ao LH se reduz e a produção de andrógenos decai. À medida que isto ocorre, os níveis séricos de LH e FSH aumentam. Apesar de a produção de espermatozoide, tipicamente, iniciar seu declínio após os 50 anos de idade, muitos homens podem manter uma função reprodutiva e espermatogênese por toda sua vida.
SISTEMA REPRODUTOR FEMININO: é composto das gônadas, denominadas ovários, e do trato reprodutor feminino, o qual inclui as tubas uterinas, útero, colo uterino, vagina e genitália externa.
OVÁRIO: localizado dentro de uma dobra do peritônio denominada ligamento largo, normalmente próximo à parede lateral da cavidade pélvica; dividido em um córtex externo e uma medular interna. O córtex do ovário é composto de um estroma densamente celular. No interior deste estroma se encontram os folículos ovarianos , que contêm um oócito primário circundado por células foliculares. O córtex é recoberto por uma cápsula de tecido conjuntivo, a túnica albugínea, e uma camada de epitélio simples consistindo em células epiteliais da superfície ovariana.
TUBA UTERINA: A tubas uterinas (também denominadas trompas de Falópio) são tubos musculares cujas terminações distais estão próximas a cada ovário e cujas terminações proximais atravessam a parede doútero. As tubas uterinas são divididas em quatro seções (da porção distal para a proximal): o infundíbulo, ou terminação aberta da tuba uterina, o qual possui projeções digitiformes denominadas fímbrias, que “varrem” a superfície do ovário; a ampola, que possui um lúmen relativamente amplo e muitas pregas na mucosa; o istmo, o qual possui um lúmen relativamente estreito e menos pregas na mucosa; e o segmento intramural ou intrauterino, que se estende através da parede uterina nos cornos superiores do útero. Funções: 1. Capturar o complexo cumulus-oócito durante a ovulação e transferi-lo para a porção medial (a junção ampola-istmo), onde a fertilização acontece. 2. Proporciona um local para armazenamento do espermatozoide. 3. Secreta fluidos que proporcionam suporte nutricional ao embrião antes da implantação.
ÚTERO: localizado na linha média da cavidade pélvica entre a bexiga e o reto; A mucosa do útero é denominada endométrio; a espessa parte muscular, que possui três camadas, é denominada miométrio, e o tecido conjuntivo e a serosa; externos são denominados perimétrio. As partes do útero são: (1) o fundo, que é a porção superior às entradas das tubas uterinas; (2) o corpo do útero, que forma quase todo o útero; (3) o istmo, uma porção curta e estreitada da parte fi nal inferior do corpo uterino; e (4) o colo do útero, que se estende para o interior da vagina. Funções: 1. Auxiliar o movimento do espermatozoide, da vagina até a tuba uterina. 2. Proporcionar um local adequado para adesão e implantação do blastocisto, o que inclui um estroma espesso e rico em nutrientes. 3. Crescer e expandir juntamente com o feto em crescimento, de forma que o feto se desenvolva em um ambiente aquoso e não adesivo. 4. Produzir contrações musculares fortes para, ao final da gestação, expelir o feto e a placenta.
VAGINA: é uma das estruturas copulatórias da mulher e atua como o canal do parto; Não existem glândulas na vagina, assim a lubrificação durante o ato sexual é proveniente de (1) muco cervical (especialmente se a relação sexual ocorrer no meio do ciclo), (2) um transudado (i. e., ultrafi ltrado) dos vasos sanguíneos da lâmina própria e (3) glândulas vestibulares; parede vaginal é inervada por ramos do nervo pudendo, o qual contribui para o prazer sexual e o orgasmo durante a relação sexual.
GENITÁLIA EXTERNA: circundada pelos grandes lábios (homólogos ao escroto) lateralmente e pelo monte do púbis anteriormente; vulva se refere, coletivamente, à área que inclui os lábios maiores e o monte do púbis, acrescido dos pequenos lábios, do clitóris, do vestíbulo da vagina, das glândulas vestibulares e do orifício uretral externo; possuem função de excitação e clímax sexual, direcionamento do fluxo da urina e de recobrir parcialmente a abertura da vagina, desta forma inibindo a entrada de patógenos.
Crescimento, Desenvolvimento e Função do Folículo Ovariano: O folículo ovariano é a unidade funcional do ovário e tem tanto funções gametogênicas como endócrinas. A formação do folículo se inicia com cerca de 18 semanas, perto da metade da vida pré-natal. Inicialmente, o ovócito primário está envolvido por uma única camada de células epiteliais achatadas - folículo primordial - depois por uma camada de células cubóides ou colunares - folículo primário - a seguir por um epitélio estratificado - folículo secundário - e, finalmente, por células que delimitam uma cavidade cheia de líquido, o antro- folículo terciário ou vesicular. Alguns dias após a menstruação, um novo folículo será escolhido (folículo dominante), o ovócito atinge a segunda divisão meiótica, aumenta rapidamente de tamanho mediante a produção de fluido intercelular, e atinge o estágio de folículo secundário e, posteriormente, de folículo terciário (folículo de DeGraaf). A maioria dos folículos secundários e terciários regride formando folículos atrésicos. O ovócito adquire uma cobertura chamada zona pelúcida, que é secretada tanto pelo ovócito, como pelas células foliculares. Envoltório transparente, acelular, glicoprotéica que age como barreira para os espermatozóides. Depois da fertilização, ela bloqueia a poliespermia e protege o embrião. Durante a formação do antro, as células foliculares se comprimem periféricamente e formam o estrato granuloso, em torno do qual o estroma ovariano se condensa formando uma camada glandular, a teca interna. O desenvolvimento folicular completo e a ovulação dependem do estímulo do ovário pelo hormônio FSH e LH, provenientes da hipófise.
Ovogênese: É o processo de formação dos ovócitos maduros. Este processo de maturação inicia-se antes do nascimento e é completado depois da puberdade, continuando até a menopausa.Maturação pré-natal dos ovócitos: Durante a vida fetal inicial, as ovogônias se proliferam por divisões mitóticas para formar os ovócitos primários antes do nascimento. O ovócito primário circundado por uma camada de células epiteliais foliculares constitui um folículo primordial. Os ovócitos iniciam sua primeira divisão meiótica antes do nascimento, mas param na prófase I (na fase do diplóteno) até a adolescência. Maturação pós-natal dos ovócitos: Após o nascimento, não se forma mais nenhum ovócito primário, ao contrário do que ocorre no homem, e existem cerca de 2 milhões de ovócito primários. Estes permanecem em repouso até a puberdade, motivo responsável pela alta frequência de erros meióticos que ocorrem com o aumento da idade materna. Na adolescência restam cerca de 40 mil e destes cerca de 400 tornam-se ovócitos secundários e são liberados na ovulação. A partir da puberdade um folículo amadurece a cada mês, completa a primeira divisão meiótica e pára na metáfase da segunda divisão. Forma-se o ovócito secundário que recebe quase todo o citoplasma e o primeiro corpo polar (célula pequena, não funcional, que logo degenera) recebe muito pouco. Antes da ovulação, o núcleo do ovócito secundário inicia a segunda divisão meiótica, mas progride até a metáfase, quando a divisão é interrompida. Se um espermatozóide penetra nesse ovócito, a segunda divisão é completada e novamente maior parte do citoplasma é mantida em uma célula, o ovócito fecundado. A outra célula, o segundo corpo polar, é uma célula também pequena, não funcional, que logo degenera.
Ciclo Ovariano e Uterino
O eixo hipotálamo-hipófise-gonadal é responsável pela produção de hormônios gonadotróficos (FSH e LH) que dão inicio as mudanças cíclicas no ovário na puberdade. Estes hormônios por sua vez levam o ovário a secretar estrógeno e progesterona, responsável pelo ciclo uterino.  O ciclo uterino e ovariano prepara o sistema reprodutor para a gravidez.
Ciclo ovariano: compreende a fase folicular e luteínica.
1) Fase folicular: Dura 12-16 dias. Iniciada pelo FSH, acompanhada pelo aumento de estrógeno, que tem um aumento rápido e desencadeia um aumento pré-ovulatório de LH, que induz a ovulação.
2) Fase luteínica: Dura 10-16 dias. Caracterizada por uma mudança na dominância de estrógenos para progesterona pela formação de um corpo lúteo.
Corpo lúteo: é programado para viver por 14 dias, mais ou menos dois dias (corpo lúteo da menstruação), a menos que seja “resgatado” pela gonadotrofi na coriônica humana (hCG), hormônio semelhante ao LH, que se origina do embrião implantado. Se resgatado, o corpo lúteo da gestação permanecerá viável durante a gestação (normalmente cerca de 9 meses). Finalmente transformado em um corpo cicatricial denominado corpus albicans, o qual se aprofunda na medular do ovário e é lentamente absorvido. A produção de progesterona pelo corpo lúteo (totalmente dependente dos níveis basais de LH) aumenta gradualmente com o início do surto de LH e atinge um máximo durante a fase lútea média. O principal propósito desta temporização é o de transformar o revestimento uterino em uma estrutura adesiva e de sustentação para a implantação e gestação inicial.
Ciclo uterino: compreende a fase menstrual, proliferativa e secretora.
1) Menstruação: Abrange 4-5 dias durante os quais a membrana mucosa do endométrio descama e ocorre o sangramento.Os sinais ovarianos de queda do estrógeno e progesterona são essenciais.
2) Fase proliferativa: Após a menstruação, há um aumento do estímulo estrogênico, regenerando o endométrio, a partir das glândulas uterinas da camada basal.
3) Fase secretora: Depois da ovulação, o corpo lúteo secreta progesterona e estrógeno. O estroma uterino torna-se edemaciado e as células do estroma de hipertrofiam (reação da decídua) preparando-se para uma possível gravidez.
Ciclo menstrual humano: Evento 1: Na ausência de fertilização e implantação, o corpo lúteo regride e morre (denominado luteólise). Isto leva a uma queda drástica nos níveis de progesterona, estrógeno e inibina A no dia 24 do ciclo menstrual. Evento 2: O gonadotrofo percebe o final da função lútea pela interrupção do feedback negativo. Isto permite uma elevação do FSH, cerca de dois dias antes do início da menstruação. As causas para o aumento seletivo de FSH são incompletamente compreendidas, mas ter relação com a baixa frequência de pulsos de GnRH durante a fase lútea, o que por sua vez se deve aos altos níveis de progesterona. Evento 3: O aumento nos níveis de FSH recruta um grupo de folículos antrais grandes (2 a 5 mm) para iniciarem um crescimento rápido e dependente de gonadotrofi na. Estes folículos produzem níveis baixos de estrógeno e inibina B. Evento 4: O gonadotrofo responde ao lento aumento dos níveis de estrógeno e inibina B pela redução da secreção de FSH. A perda de altos níveis de progesterona e estrógeno causa um aumento na frequência de pulsos de GnRH, desta forma aumentando, seletivamente, a síntese e secreção de LH pelo gonadotrofo. Assim, a relação LH/FSH lentamente aumenta durante a fase folicular. Evento 5: A resposta ovariana aos níveis declinantes de FSH é a atresia folicular de todos os folículos recrutados, com exceção do folículo dominante. Assim, o processo de seleção é dirigido pela extrema dependência do FSH dos folículos, no momento em que há um declínio na secreção de FSH. Usualmente, apenas o maior folículo, com o maior número de receptores para FSH e melhor suprimento sanguíneo, pode sobreviver. Este folículo produz quantidades crescentes de 17β-estradiol e inibina B. O FSH também induz a expressão de receptores para LH nas células granulosas murais do folículo dominante. Evento 6: Uma vez que o folículo dominante faça com que os níveis circulantes de estrógeno excedam 200 pg/mL na mulher, por cerca de 50 horas, o estrógeno produz um feedback positivo no gonadotrofo, induzindo o surto de LH do meio do ciclo. Isto é acentuado pela pequena quantidade de progesterona que é secretada no meio do ciclo. O mecanismo exato de feedback positivo é desconhecido, mas ele ocorre principalmente no nível de hipófise. Os receptores para GnRH e a sensibilidade à sinalização pelo GnRH aumentam muito nos gonadotrofos. O hipotálamo contribui para o surto de gonadotrofi na pelo aumento da frequência de pulsos de GnRH e a secreção de uma pe quena quantidade de progesterona. Evento 7: O surto de LH induz a maturação meiótica, a ovulação e a diferenciação das células granulosas em células produtoras de progesterona. Evento 8: A elevação dos níveis de progesterona, estrogênio e inibina A, pelo corpo lúteo maduro, retroalimentam negativamente os gonadotrofos hipofi sários. Mesmo se os níveis de estrógeno ultrapassarem a marca dos 200 pg/mL do feedback positivo, os níveis altos de progesterona bloqueiam qualquer retroalimentação positiva. Consequentemente, tanto o FSH como o LH voltam aos níveis basais. Evento 9: Níveis basais de LH (mas não de FSH) são absolutamente necessários para o funcionamento normal do corpo lúteo. Entretanto, o corpo lúteo se torna progressivamente insensível à sinalização pelo LH e morrerá a menos que uma atividade semelhante ao LH (i. e., hCG de um embrião implantado) aumente. Em um ciclo não fértil, o corpo lúteo da menstruação regredirá em 14 dias, e os níveis de progesterona e estrógeno começarão a declinar em cerca de 10 dias, desta forma ciclando de volta ao evento 1.
MENOPAUSA: Mudanças no SNC relacionadas à idade, incluindo padrões críticos de secreção de GnRH, precedem a depleção folicular e podem desempenhar um papel importante na menopausa. Como os folículos não se desenvolvem em resposta à secreção de LH e FSH, os níveis de estrógeno e progesterona caem. A perda da inibição por retroalimentação negativa do estrógeno no GnRH e LH/FSH resulta em notáveis aumentos nos níveis séricos de LH e FSH. Os níveis de FSH se elevam mais que os de LH, o que pode resultar da perda da inibina ovariana. A menopausa, tipicamente, ocorre entre os 45 e 55 anos de idade e se estende por um período de vários anos. Inicialmente, os ciclos se tornam irregulares e são anovulatórios periodicamente. Os ciclos tendem a ser mais curtos, principalmente na fase folicular. Por fim, a mulher para de ciclar definitivamente. Os níveis séricos de estradiol caem para cerca de um sexto dos níveis médios de mulheres jovens que ciclam, e os níveis de progesterona caem para cerca de um terço daqueles da fase folicular de uma mulher jovem. A produção destes hormônios não cessa completamente, mas a fonte primária destes hormônios em mulheres pós-menopausa se torna a adrenal, apesar de as células intersticiais do estroma ovariano continuarem a produzir alguns esteroides. A maioria dos estrógenos circulantes é agora produzida perifericamente, de andrógenos. A maioria dos sintomas associados à menopausa resulta de defi ciência de estrógeno. O epitélio vaginal atrofi a e se torna seco, e a perda óssea é acelerada e pode levar à osteoporose. A incidência de doenças arteriaiscoronarianas aumenta marcadamente após a menopausa. Ondas de calor resultam de aumentos periódicosna temperatura central, que produzem vasodilatação periférica e sudorese. Acredita-se que as ondas de calor estejam ligadas a aumentos na liberação de LH e estão provavelmente associados não à secreção pulsátil do LH, mas sim aos mecanismos centrais que controlam a liberação de GnRH. As ondas de calor, tipicamente, diminuem de 1 a 5 anos depois do início dos sintomas de menopausa. 
Ingestão excessiva de fitoestrógenos e telarca precoce: relato de caso com possível correlação Disciplina de Endocrinologia, Departamento de Medicina, Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo, SP Arq Bras Endocrinol Metab 2007;51/3 Telarca precoce, desenvolvimento mamário antes dos 8 anos de idade, apresenta dois picos de incidência, nos dois primeiros anos de vida e após os 6 anos de idade. Uma menina de 4,75 anos apresentou-se com telarca associada à ingestão excessiva de fitoestrógenos. O desenvolvimento puberal M2P1-2, os níveis hormonais e o US pélvico eram compatíveis com puberdade precoce periférica. Durante o seguimento, observou-se ingestão diária de alimentos baseados em soja (> 40 mg fitoestrógenos/dia). Soja contém fitoestrógenos, principalmente genisteína e daidzeí- na. Embora menos potentes do que o estradiol, sua concentração pode ser 13.000 a 22.000 vezes maior em crianças alimentadas somente com fórmulas baseadas em soja. Os pais foram aconselhados a reduzir para uma vez na semana o seu fornecimento na dieta. O desenvolvimento puberal cessou em M2-3P1 e a paciente, com 8,66 anos, continua a desenvolver-se com idades óssea e cronológica equivalentes. Questões relacionadas à segurança alimentar, principalmente de alimentos baseados em soja, permanecem sem respostas precisas. Embora sejam conhecidas as etiologias da puberdade precoce não progressiva e da telarca prematura, neste caso esteve fortemente relacionada à ingestão excessiva de soja e de outros alimentos ricos em fitoestrógenos que poderiam ter desencadeado a telarca atuando como desreguladores endócrinos. Exposição ambiental a interferentes endócrinos com atividade estrogênica e sua associação com distúrbios puberais em crianças UFBA 2007 Interferentes endócrinos são sustâncias quí- micas exógenas, naturais ou sintéticas, com o potencial de causar efeitos adversos na saúde de um organismo ou sua descendência,como resultado de distúrbios na função hormonal. Interferentes endócrinos com efeito no desenvolvimento puberal: Agrotóxicos • DDT Vários estudos demonstram que o agrotóxico organoclorado diclorodifeniltricloroetano (DDT) possui atividade estrogênica. Dieldrin, aldrin, toxafeno O dieldrin, o aldrin e toxafeno são agrotóxicos organoclorados com ação estrogênica. Subprodutos industriais • Fitalatos Fitalatos são substâncias usadas para dar flexibilidade e durabilidade ao policloreto de vinila (PVC). Eles são encontrados em uma grande variedade de produtos como material médicohospitalar, roupas, cosméticos, detergentes, solventes, óleos lubrificantes e brinquedos.