Resumo- fisiologia Pâncreas endócrino

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THIAGO PRATA- UFS- FISIOLOGIA ENDÓCRINO 
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 PÂNCREAS ENDÓCRINO – CAPÍTULO 67 
1.0- INTRODUÇÃO 
 É uma glândula mista: secreção exógena (sulco pancreático); secreção endócrina (insulina, glucagon, 
somatostatina e peptídeo pancreático). 
2.0- PÂNCREAS 
2.1- Origem e diferenciação 
 PURA EMBRIOLOGIA! DESNECESSÁRIO 
2.2- Ilhotas pancreáticas ou de Langerhans 
 
 Células A: Periféricas, formando o revestimento das ilhotas. Formação de glucagon; 
 Células B ou β: centrais, produtoras e secretoras de insulina; 
 Células D ou δ: localizadas na periferia, mais próximas aos capilares; produtoras de somatostatina. 
 Células F ou PP: Produtoras de polipeptídio pancreático; periféricas, mais próximas dos capilares. 
 Há 1 a 2 milhões de ilhotas, sendo 2% do pâncreas humano. 
 A irrigação das ilhotas vai na direção centro-periférica, irrigando inicialmente as células B. 
 Há rica inervação simpática e parassimpática. 
2.3- Insulina 
2.3-1. Síntese 
 A síntese da insulina inicia-se em retículo endoplasmático rugoso, formando-se pré-pró-insulina, 
contendo uma cadeia única de aminoácidos. Após a perda do peptídeo sinal, dá origem à pró-insulina. 
Durante o transporte dessa molécula pelo complexo de Golgi para ser empacotada, ela transforma-se 
em insulina e forma-se o peptídeo conector (peptídeo C). A insulina fica armazenada nos grânulos de 
peptídeos até receber o estímulo para ser exocitada. 
2.3-2. Secreção 
 O estímulo mais importante para a secreção de glicose é a concentração intracelular de glicose, que é 
um retrato da concentração externa. O transportador GLUT-2 SEMPRE estará na membrana das 
células B. 
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o A enzima glicoquinase é o ponto chave na metabolização da glicose, sendo ela a responsável 
por prender a molécula de glicose à célula, fosforilando-a a glicose-6-P. Por isso, diz que a 
concentração intracelular de glicose é detectada pela concentração intracelular de glicoquinase. 
 
 A metabolização da glicose resulta em um aumento de ATP. Esse aumento fará com que o canal de 
potássio ATP-dependentes (KATP). Com o fechamento dos canais de potássio, esse íon ficará mais 
concentrado no meio intracelular, despolarizando parcialmente a membrana. Com isso, os canais de 
cálcio dependentes de voltagem se abrem, permitindo uma grande entrada de cálcio na célula B, 
despolarizando-a. 
 A entrada maciça de cálcio proporciona mudanças conformacionais no citoesqueleto, favorecendo a 
exocitose dos grânulos de insulina. 
 Aminoácidos são importantes para o processo de secreção de insulina. Eles aumentam a secreção do 
hormônio ou por serem metabolizados ou por entrarem como intermediários do metabolismo 
energético, aumentando a quantidade de ATP. 
 Ácidos graxos, principalmente os saturados, são potencializadores da secreção de insulina. Após um 
grande tempo de exposição, eles provocam lipotoxidade das células B. 
 Sistema nervoso autônomo: 
o Parassimpático: aumento da secreção de insulina 
o Simpátivo: inibem a secreção de insulina 
 
 
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2.3-3. Regulação da secreção de insulina 
 Cortisol e GH agem aumentando a resistência periférica à insulina, resultando no aumento da glicemia 
e a secreção de insulina. 
 Glucagon e somatostatina agem diretamente nas células B. 
 Hormônios gastrointestinais agem diretamente nas células B. 
2.4- Glucagon 
2.4-1. Síntese 
 O gene do pró-glucagon é expresso nas células A pancreáticas e no intestino delgado. O RNAm é 
traduzido no retículo endoplasmático rugoso, formando-se o pré-pró-glucagon. Essa molécula sofre 
clivagem e forma o pró-glucagon. Dentro do complexo de Golgi para ser empacotado no grânulo o 
pró-glucagon é clivado, formando várias moléculas, dentre elas o glucagon. 
o Nas células intestinais, forma-se glicentina e os GLP-1 e 2. 
2.4-2. Secreção 
 Quando a glicemia está baixa, a concentração intracelular de glicose nas células A é baixa. A baixa de 
ATP nas células A abre os canais de KATP. Dessa forma, canais de cálcio do tipo T, canais de sódio 
dependentes de voltagem e os canais retificadores de potássio do tipo A são abertos. Com o aumento 
do influxo de cálcio, o hormônio é secretado. 
2.4-3. Regulação da secreção 
Alta glicemia
Aumento da secreção 
de insulina
Aumento do 
transporte de insulina 
para os órgãos
Diminuição da glicemia
Diminuição da 
secreção do hormônio 
Estado alimentado
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2.5- Somatostatina 
2.5-1. Síntese 
 A somatostatina é sintetizada por diferentes células do corpo (células hipotalâmicas, células intestinais, 
células D pancreáticas...) 
 A somatostatina é sintetizada como pró-somatostatina com a clivagem posterior e formação dela. 
2.5-2. Secreção 
 É BASTANTE SIMILAR AO DA INSULINA 
2.6- Polipeptídio pancreático 
 Função não esclarecida 
2.7- Inter-relações dos hormônios da Ilhota Pancreática 
 Existem conexões gap entre as células das ilhotas, havendo evidentemente troca iônica. 
 Insulina inibe a secreção de glucagon. 
 Glucagon estimula a secreção de insulina e somatostatina 
 A somatostatina inibe a secreção de glucagon, insulina e polipeptídio pancreático. 
 A circulação nas ilhotas pancreáticas auxilia na secreção dos hormônios pancreáticos. Inicialmente a 
irrigação chega as células B, produtoras de insulina. Existe, pois um efeito tônico inibitório da insulina 
sobre a secreção de glucagon. 
3.0- Mecanismo de ação dos hormônios pancreáticos 
 Mecanismo de ação do glucagon: é um receptor de membrana acoplado a proteína Gs, envolvendo o 
aumento intracelular de AMPc. 
 Mecanismo de ação da somatostatina: ela liga-se a 5 isoformas de receptor: SSTR1 a SSTR5. Esses 
receptores são acoplados a proteínas Gi, determinando a diminuição do AMPc, ativando também 
proteínas fosfatase. 
4.0- Sinalização insulínica 
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4.1- Receptor de Insulina 
 É um homodímero com atividade cinase intrínseca. Ele contém duas subunidades α e duas β. A 
subunidade α inibe a atividade tirosina cinase da subunidade β. A ligação da insulina a subunidade α, 
altera a conformação e autofosforila as unidades tirosina ma subunidade β, o que aumenta sua atividade 
cinase 
4.2- Substratos do receptor de insulina 
 Existem diversos substratos para o receptor de insulina. São 12 ao total, sendo os mais importantes os 
4 pertencentes a família dos substratos do receptor de insulina, as proteínas IRS. 
 A fosforilação das proteínas IRS cria sítios de reconhecimento para moléculas com homologia a Src 
2. A molécula que irá ocupar esse sítio e que realmente importa é a fosfatidilinositol-3-cinase (PI 3-
cinase) 
4.3- Inibição da sinalização do receptor de insulina 
 O receptor de insulina, além de ser fosforilado em tirosina, pode ser fosforilado em serina também. 
Esta fosforilação diminui a capacidade do receptor de se fosforilar em tirosina após o estímulo com 
insulina. Esse é um mecanismo de feedback negativo na sinalização de insulina epode provocar 
resistência à insulina. 
 A ação da insulina também é atenuada por proteínas fosfatase que catalisam a rápida desfosforilação 
do receptor de insulina e seus substratos. 
4.4- PI 3-cinase, proteína cinase B (PKB/Akt) e a Via CAP/Cbl 
 PI 3-cinase é importante para a regulação da mitogênese, na diferenciação celular e no transporte de 
glicose estimulado pela insulina. 
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 A PI 3-cinase fosforila as proteínas IRS. Essas proteínas, por sua vez, fostidilinositol-3-fosfato, 
fostidilinositol-3,4-difosfatoe fostidilinositol-3,4,5-trifosfato. Este último liga-se a fatores PH de 
diversas moléculas sinalizadoras alterando sua atividade e localização subcelulares. 
 A PI 3-cinase também tem atividade serina cinase. 
 O fostidilinositol-3,4,5-trifosfato gerado pela PI 3-cinase pode gerar a PDK-1, que ativa uma 
serina/treosina cinase a Akt (ou PKB, como é conhecida também). Esta última promove, através de 
mecanismos de sinalização, o direcionamento da vesícula de GLUT 4 para a membrana celular, como 
também apresenta atividade catalítica. 
 Além de fosforilar Akt, a PDK-1 pode fosforilar formas atípicas da PKC envolvidas na spintese 
proteica e no transporte de vesículas de GLUT4 para a membrana celular para a membrana celular. 
 Na presença de insulina, há grande translocação de transportadores GLUT4 para a membrana celular, 
sendo pouco reabsorvidos nesse período. 
 Existe uma segunda via para ação da insulina. 
o Ela envolve a fosforilação de proto-oncogene c-Cbl. Na maior parte dos tecidos sensíveis a 
insulina, Cbl está associado a proteína adaptadora CAP. Com a fosforilação do complexo Cbl-
CAP, há migração deste para a membrana plasmática. Lá ele interage com a proteína 
adaptadora CrkII, que está associada a C3G. C3G catalisa a troca de GDP por GTP da proteína 
TC10. TC10 ativada desencadeia um segundo sinal que levará as vesículas contendo GLUT4 
para a membrana plasmática. 
4.5- Cascata de fosforilação estimuladas pela insulina 
 É uma via independente da via de expressão do GLUT4 
 A via da MAP (proteína ativadora de mitogênese)- ligada a proliferação e diferenciação celular. 
 
4.6- Regulação da síntese de glicogênio 
Fosforilação das 
protepinas IRS e/ou 
Shc
Estas interagem com 
a proteína Grb2, que 
está associada à SOS
SOS troca o GDP por 
GTP da proteína Ras, 
ativando-a
Ativa a fosforilação 
em serida da cascata 
da MAP cinase
Maior proliferação e 
diferenciação celular
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 NO FÍGADO O TRANSPORTADOR DE INSULINA GLUT2 SEMPRE ESTÁ NA MEMBRANA 
 A insulina inibe a produção e a liberação de glicose no fígado pelo bloquei da gliconeogênse e 
glicogenólise. 
 A insulina estimula a síntese de glicogênio no fígado e no músculo. No músculo é obtido graças a via 
desfosforilação da glicogênio sentetase: 
o Insulina liga-se ao receptor que fosforila IRS. 
o IRS fosforila PI 3-cinase que fosforila Akt 
o Akt fosforila e inativa a GSK-3, o que diminui a taxa de fosforilação da glicogênio sintetase, 
aumentando sua atividade. 
o Outro caminho é após a fosforilação da PI 3-cinase, ativa-se a fosfatase 1. Esta vai diretamente 
a glicogênio sintetase desfosforilá-la. 
 A insulina inibe diretamente a transcrição de genes que codificam enzimas chave para a 
gliconeogênese, como é o caso da fosfoenolpiruvato carboxicinase (PEPCK). Esse hormônio também 
diminui a taxa de transcrição do gene que codifica frutose-1,6-bifosfatase e a glicose-6-fosfatase 
(enzimas neoglicogênicas) e aumenta a transcrição e genes de enzimas glicolíticas, como a glicinase 
da piruvato cinase. Conhecendo o mecanismo: 
o A insulina, via Akt, fosforila fatores de transcrição Foxo1. Com a fosforilação, Foxo1 deixa o 
núcleo, sendo redistribuído pelo citoplasma e reduzindo a produção hepática de glicose. 
 A insulina também altera a quantidade de ácidos graxos livres liberados da gordura visceral. É preciso 
destacar que os ácidos graxos livres não são substratos da gliconeogênese, mas atuam modulando esta 
via de produção de glicose. 
 Metabolismo de ácidos graxos no fígado: 
o Foxo2, outro fator de transcrição, controla o metabolismo de lipídeos no fígado no jejum e no 
diabetes tipo 2 (insensibilidade do receptor de insulina), e melhora a resistência à insulina em 
tecidos periféricos. 
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o Foxo2 controla a expressão de genes envolvidos na oxidação de ácidos graxos, na cetogênse e 
na glicólise. 
o Foxo2 também é fosforilado pela Akt, deixando o núcleo e inibindo a atividade transcricional. 
o Em jejum ou em situações de diabetes tipo 2, Foxo2 continua no núcleo e estimula a via da 
lipólise (maior oxidação de lipídeos em diabéticos) e cetogênese (hálito cetônico de diabéticos). 
 3 situações hipotéticas, lembrando que Foxo2 é mais sensível a insulina que foxo1: 
o Sinalização de insulina normal: foxo1 efoxo2 estão fosforilados e deixaram o núcleo. Há 
acúmulo e oxidação de lipídeos no hepatócito regulados. Além disso, a gliconeogênese e 
glicogenólise estão inibidas 
o Resistência à insulina moderada: foxo1 e foxo2: foxo2 está fosforilado e fora do núcleo, mas 
foxo1 não foi fosforilado por ser menos sensível. Há maior gliconeogênese e glicogenólise, 
resultando em hiperglicemia (efeito de Foxo1 no núcleo). Há também esteatose hepática (efeito 
do foxo2 ter saído do núcleo). 
o Resistência grave à insulina: Foxo1 e Foxo2 não são fosforilados, continuando no núcleo. Isso 
resulta em maior glioneogênse, glicogenólise, que resulta em hiperglicemia. Além disso, a 
oxidação de ácidos graxos alcança seu auge, levando a cetoacidose. 
4.7- Regulação da síntese e degradação de lipídeos 
 A homeostase de lipídeos em células de vertebrados é regulada por uma família de fatores de 
transcrição SREBP (proteínas reguladoras do elemento regulador de esterol). 
 
 Os fatores de transcrição SREBP ativam diretamente a expressão de cerca de 30 genes implicados na 
síntese e captação de colesterol, ácidos graxos, triglicérides e fosfolipídeos, assim como de NADPH, 
um cofator necessário para a síntese dessas moléculas. 
 Ação da SREBP-1c, que é um dos três fatores de transcrição desse tipo no fígado, é a de aumentar a 
transcrição de genes envolvidos na síntese de ácidos graxos. Principais ações destacadas na imagem. 
o A insulina irá estimular a síntese de ácidos graxos no fígado em períodos de excesso de 
carboidratos. Isso se deve ao aumento de SREBP-1c. 
o A esteatose hepáticada resistência à insulina é causada pelo acúmulo de SREBP-1c, que está 
elevado em resposta aos altos níveis circundantes de insulina. 
 Em adipócitos a insulina também reduz a lipólise pela inibição da lipase hormônio-sensível. A insulina 
irá inibir a ação dessa enzima através da sinalização envolvendo PI 3-cinase e Akt, ativando uma 
fosfodiesterase AMP cíclico específica (PDE3B), que reduz o AMPc nos adipócitos, inibindo a 
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atividade da PKA que é dependente de AMPc. A lipase-hormônio sensível é ativada pela PKA. Sem 
PKA, sem lipase-hormônio sensível. 
4.8- O que causa resistência à insulina? 
 A resistência à insulina ou diabetes do tipo 2 são causadas por problemas na transmissão do sinal de 
insulina. Podemos haver: redução da concentração e a atividade cinase do receptor de insulina, da 
concentração e da fosforilação do IRS-1 e 2, da atividade da PI 3-cinase, da translocação do GLUT4 e 
da atividade de enzimas intracelulares. 
 Defeitos genéticos no receptor de insulina são raros, mas representam uma das formas mais graves de 
resistência. 
 A síndrome de resistência à insulina e a diabetes do tipo 2 são poligênicos e podem envolver 
polimorfismos em vários genes que codificam proteínas envolvidas na via de sinalização, secreção ou 
metabolismo intermediário da insulina. 
 A redução da expressão de GLUT4, principalmente em tecido adiposo, é um sinal de estado de 
resistência à insulina e diabetes tipo 2. O excesso deste é um sinal de hipersensibilidade. 
 O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) apresenta resistência à ação da insulina no tecido muscular e adiposo 
no fígado, acompanhada de menor concentração de insulina. 
o Nesses tecidos, diversos fatorespodem promover a ativação de serinas cinases, especialmente 
a IKK e a JNK, capazes defosforilar moléculas da via em resíduos de serina, como IRS-1 e 2, 
inibindo a sinalização da insulina. Nas células beta, produtoras de insulina, esta regulação 
acelera a apoptose celular, reduzindo a massa dessas células. 
5.0- EFEITOS BIOLÓGICOS DOS HORMÔNIOS PANCREÁTICOS 
 
 
 É importante destacar o efeito proliferativo da insulina na vida fetal, resultando em crescimento do 
indivíduo. Na vida adulta, há hiperplasia de alguns tecidos específicos. 
 A insulina previne a apoptose e controla a região do controle alimentar no hipotálamo. 
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 INSULINA, HORMÔNIO ANABÓLICO X GLUCAGON, HORMÔNIO CATABÓLICO 
5.1- Homeostasia do estado alimentado e do jejum 
 A função dos hormônios pancreáticos é garantir a homeostasia dos macronutrientes. Primariamente, a 
glicemia. 
 Os macronutrientes são degradados posteriormente a absorção, sendo a fonte exógena de glicose, 
aminoácidos e ácidos graxos. 
 O músculo esquelético é o maior sítio de reserva de proteínas no corpo humano. Ele libera aminoácidos 
que podem ser utilizados em diversas vias metabólicas. 
 O tecido adiposo, o fígado, e as lipoproteínas circundantes no sangue são os reservatórios de lipídios 
no corpo. Estes funcionam como componentes estruturais da membrana celular e na geração de ATP 
através da degradação de ácidos graxos. 
 O estoque de glicogênio da musculatura esquelética é muito maior do que o estoque hepático. No 
entanto, o estoque presente no músculo esquelético não pode, em primeira instância, ir para a corrente 
sanguínea porque o tecido muscular não conta com enzimas chave da gliconeogênese, como a glicose-
6-fosfatase. Dessa forma, apenas o tecido hepático possui a função gliconeogênica, visto que apenas 
glicose pode passar pelos transportadores de membrana GLUT e glicogênio no tecido muscular serve 
somente para ele. 
 No período pós-prandial (ou absortivo) ocorre a elevação na concentração de glicose sanguínea, 
levando ao imediato aumento da secreção de insulina e baixas concentrações plasmáticas de glucagon. 
Dessa forma, o indivíduo entra em um período anabólico: 
o Proteogênese aumentada – captação de aminoácidos aumentada 
o Aumenta a captação de glicose, via glicolítica e síntese de glicogênio. 
o Aumento da lipogênese 
o Inibição de rotas catabólica 
 No período pós-absortivo, a secreção de glucagon começa a aumentar, revertendo o efeito bioquímico-
metabólico da insulina. Mais importante do que a alta de glucagon, é a baixa de glicose, sendo 
responsável por grande parte das ações metabólicas durante o jejum. 
o O jejum somente se inicia aproximadamente 6 horas após uma refeição completa. 
 Características do jejum “overnight” (jejum após pelo menos 12 horas de privação alimentar, avaliado 
pela manhã): 
o Glicemia basal baixa: 70 mg/dL 
o Isulinemia baixa: 10 µU/mL 
o Glucagonemia alta: 75 pg/mL 
o Proteólise muscular 
o Lipólise no tecido adiposo 
o Aumento da glicogenólise e gliconeogênese hepáticas 
 A glicogenólise pouco influencia na manutenção da glicemia no jejum porque os estoques de 
glicogênio são bem limitados. A atividade gliconeogênica dos túbulos renais e tecido hepático é 
essencial para manutenção de níveis basais da glicose no sangue. 
 Cortisol, GH e talvez catecolaminas auxiliam na manutenção da homeostasia, funcionando como 
antagonistas da insulina e sinergistas do glucagon. 
 Não se sabe a exata ação do glucagon in vivo porque todos os ensaios feitos foram realizados com a 
ausência de insulina. Sabe-se, no entanto, que, semelhantemente a insulina, as concentrações de 
glucagon diminuem muito ao passarem pelo fígado porque a grande degradação/ação destes no tecido 
hepático. Em consequência disso, é conhecido que o fígado está sob efeito de maiores concentrações 
de glucagon e insulina do que os tecidos periféricos 
 Hipoglicemia e hiperglicemia: são condições PATOLÓGICAS. As flutuações da concentração de 
glicose são normais em todos os indivíduos. 
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6.0- ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS 
6.1- Diabetes Mellitus e Síndrome metabólica 
 A diabetes mellitus é uma síndrome metabólica que apresenta hiperglicemia. Ela possui dois tipos: 
o Tipo 1: destruição das células B do pâncreas- não há produção de insulina 
o Tipo 2: há resistência à insulina 
 A DM tipo 2 têm forte fator genético, como já abordado. 
 A obesidade induz a resistência à insulina por conta da ingestão excessiva de alimentos e 
superestimulação e dessensibilização de receptores de insulina. 
 A síndrome metabólica é um conjunto de patologias, entre elas: obesidade, DM, dislipidemias, 
hipertensão arterial e doença cardiovascular arterosclerótica. 
6.2- Hipoglicemia 
 Quadro patológico caracterizado pela baixa concentração de glicose no sangue. 
 É uma situação bastante grave e não muito comum. Muitas vezes, é decorrente de pacientes com 
insulinoma (tumor produtor de insulina) ou em pacientes com diabetes mellitus do tipo 1 que fazem 
uso de doses altas de insulina exógena que não é degradada. 
 Sinais e sintomas (Tríade e Whipple): 
o Glicemia menor ou igual a 40 mg/dL; 
o Sinais clínicos- hiperatividade simpática e /ou neuroglicopenia; 
o Recuperação imediata com a injeção endovenosa de glicose.