MECANISMOS DA AÇÃO HORMONAL

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MECANISMOS DA AÇÃO HORMONAL* 
 
Introdução 
 
As várias funções do organismo devem ser capazes de responder, de forma coordenada e 
apropriada, a diversas modificações físicas e químicas, provenientes de dentro ou de fora do 
organismo. Os sistemas, nervoso, e endócrino, são, estudados em separado, porém atuam de 
forma integrada na regulação do metabolismo. No primeiro, a comunicação opera através de 
neurotransmissores, tais como a noradrenalina, acetilcolina ou serotonina, que cobrem uma 
curtíssima fenda sináptica existente entre os neurônios. No segundo agem mensageiros 
químicos denominados hormônios, que são sintetizados e armazenados nas glândulas 
endócrinas, e prontos para serem liberados na corrente circulatória pelo processo exocitose 
quando requeridos. Uma vez na corrente circulatória, os hormônios podem atingir células-alvo 
distantes, e a retenção e absorção, são dependentes de receptores específicos com alta afinidade, 
localizados na superfície da membrana plasmática da célula, ou no núcleo celular. Eles são 
moduladores de reações enzimáticas do metabolismo, participando de funções específicas, como 
crescimento celular, tissular, metabolismo. 
 
Classificação química dos hormônios 
 
Os hormônios podem ser divididos em quatro grupos, baseados na sua estrutura química, 
forma de síntese e armazenagem, solubilidade, meia-vida, forma de transporte, receptores na 
célula e mecanismo de ação: 
 
Peptídeos 
 
Estes hormônios são compostos por aminoácidos, podendo ser de 3 aminoácidos 
(TRH), até mais de 180 aminoácidos. Podem ser referidos como peptídeos ou 
polipeptídeos, ou proteínas, dependendo do seu comprimento de cadeia específica. É o 
grupo mais numeroso de hormônios. Os principais locais de produção são o hipotálamo, 
hipófise, ilhotas pancreáticas, placenta, paratireóide e trato gastrointestinal. 
 
* Seminário apresentado pelo aluno Carlos Alberto Brigoni e Silva na disciplina BIOQUIMICA DO TECIDO 
ANIMAL, no Programa de Pós-Graduação em Ciências Veterinárias da Universidade Federal do Rio 
Grande do Sul, no primeiro semestre de 2010. Professor responsável pela disciplina: Félix H. D. 
González. 
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Esteróides 
Produzidos a partir do colesterol, nos tecidos esteroidogênicos das adrenais, gônadas, 
placenta. Nas adrenais são produzidos os glicocorticóides (cortisol, corticosterona e cortisona), e 
os mineralocorticóides (aldosterona). As gônadas produzem os andrógenos (testosterona), 
estrógeno e progesterona. A placenta, durante a gestação é uma fonte de estrógeno e 
progesterona. Neste grupo está incluída a vitamina D3 ativa (1,25-dihidroxi-colecalciferol). 
 
Aminas 
Produzidos pela medula adrenal, algumas células nervosas, e a tireóide. Tem as 
catecolaminas e as iodotironinas. Os mecanismos de ação das catecolaminas são similares aos 
peptídeos. As iodotironinas têm o seu mecanismo similar aos hormônios esteroidais. 
 
Eicosanóides 
São produzidos exclusivamente na membrana plasmática das células de quase todos os 
tecidos e podem ser considerados como segundos mensageiros intrecelulares. São derivados do 
ácido araquidônico, liberado por fosfolipídeos originados da ação das fosofolipases, ativadas 
por estímulos hormonais. O ácido araquidônico é formado essencialmente por ácidos graxos, 
principalmente o ácido linoléico. Os eicosanóides incluem as prostaglandinas, os leucotrienos e 
os tromboxanos. 
 
Características da atividade hormonal 
 
Os hormônios são considerados, como aquelas substâncias produzidas pelos órgãos 
endócrinos, cuja secreção vai para a corrente sanguínea. Na secreção exócrina, os produtos vão 
para o exterior do organismo ou trato gastrointestinal. São reconhecidos também, como 
hormônios, as substâncias produzidas pelos neurônios, como é o caso da vasopressina e da 
ocitocina, secretadas pelo nervo supraóptico e paraventricular do hipotálamo (Figura 1). 
Também são considerados como hormônios, algumas substâncias presentes em zonas do 
cérebro com funções de neurotransmissores, como hormônios liberadores do hipotálamo 
(GnRH, TRH, CRH, somatostatina) e alguns hormônios da pituitária (ACTH, β-endorfinas). 
Outros hormônios são sintetizados por células disseminadas em determinados tecidos e não por 
órgãos endócrinos definidos. Outros hormônios são produzidos no sangue, por ação enzimática 
sobre um precursor, como a angiotensina, ou a vitamina D3, produzida na pele, a partir de 
precursores exógenos. 
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A secreção hormonal pode obedecer a estímulos, estabelecendo ciclos ou ritmos de vários 
tipos, tais como ritmo circadiano (diário), ultradiano (horas), circalunar (mensal). Alguns 
hormônios, não entram na circulação sanguínea, mas podem ir até a célula-alvo por difusão 
passiva, como algumas prostaglandinas. Os hormônios esteróides e tireoideanos, são 
transportados pelo sangue, mediante proteínas específicas, e isso limita sua difusão através dos 
tecidos, mas os protege da degradação enzimática. Os hormônios devem estar na forma livre 
para poderem, entrar nas células-alvo, tendo um equilíbrio na forma livre e forma unida. 
 
 
 
 
 
Figura 1. Sistema hipotálamo-hipófise. 
 
 
Os mecanismos que controlam a secreção dos hormônios, estão basicamente centralizados na 
regulação do tipo feedback. Podem ser simples, os quais estão relacionados com o equilíbrio 
homeostático dos metabólitos, eletrólitos, fluídos biológicos. Um exemplo seria a manutenção 
dos níveis plasmáticos de Ca2+ e glicose no sangue. Uma queda de Ca2+ plasmático, leva à 
produção de PTH pela paratireóide (feedback negativo), e uma aumento de dos níveis de glicose 
sanguínea, leva a um aumento da produção de insulina pelas ilhotas pancreáticas (feedback 
positivo). Existe um mecanismo de feedback mais complexo, e estes podem ser de “alça longa”, 
sendo predominantemente negativos, nos quais os hormônios secretados pelos órgãos efeitores 
(esteróides sexuais, glicocorticóides, hormônios tireoideanos), têm efeito negativo sobre a 
secreção dos hormônios tróficos hipofisários (LH, FSH, ACTH, TSH) e sobre os hormônios 
hipotalâmicos (GnRH, CRH, TRH). Podem ser também de “alça curta” ou de “alça ultracurta”, 
que funcionam em nível do eixo hipotálamo-hipófise, de forma mais rápida. Os hormônios 
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hipotalâmicos são liberados, obedecendo a uma regulação negativa, podendo exercer um efeito 
positivo (liberador), ou negativo (inibidor). 
Os hormônios também podem ser liberados através de controle do sistema nervoso. Um 
exemplo seria o efeito da luz sobre a atividade reprodutiva em algumas espécies, como ovinos, 
eqüinos, aves. O número de horas de exposição à luz influencia no hipotálamo, modificando a 
secreção dos hormônios hipofisários gonadotrópicos, mediante a ação da melatonina, que é um 
hormônio produzido pela glândula pineal. 
 
 
Mecanismos de ação hormonal 
 
Todos os hormônios atuam através de receptores específicos presentes nas células-alvo. Os 
receptores fornecem o meio pelo qual os hormônios interagem inicialmente com as células, e 
podem se localizar na membrana plasmática, citosol e no núcleo celular. São proteínas as quais, 
os hormônios correspondentes, com alta especificidade e afinidade, provocam mudanças 
conformacionais que desencadeiam reações modificadoras do metabolismo da célula-alvo, 
constituindo a resposta celular. Os receptores não são componentes fixos, podendo variar o 
número de receptores para cada tipo de célula, com isso variando o grau de resposta. A união 
hormônio-receptor é forte, mas não covalente, sendo equivalente à união de um efetor alostérico 
com a enzima que o regula. O sítio de união é esteroespecífico, onde somente seune o 
hormônio correspondente ou moléculas similares. As estruturas análogas, denominadas 
“agonistas”, se unem aos receptores, ocasionando os mesmos efeitos que o hormônio. Em 
oposição aquelas estruturas, cuja união ao receptor não causa efeito hormonal, por bloquear os 
receptores, são chamados de “antagonistas”. 
 
Existem dois tipos de mecanismos de ação hormonal (Figura 2). 
 
A. Os hormônios que possuem seus receptores na superfície externa da membrana 
plasmática das células-alvo, costumam exercer seus efeitos, pela alteração da permeabilidade da 
membrana, ou pela ativação de enzimas, a adenilciclase e a guanilciclase produzindo AMPc e 
GMPc respectivamente, conhecidos como “segundos mensageiros” e que têm suas 
concentrações aumentadas no interior da célula em resposta ao hormônio primário, regulando e 
modificando a velocidade de transcrição de genes específicos. Os hormônios deste grupo são 
transportados de forma livre pela corrente circulatória, sendo um mecanismo de ação mais 
rápido causando rápidas modificações metabólicas. O tempo de ação destes hormônios é de 
minutos ou segundos. As catecolaminas e os hormônios peptídeos utilizam este método. 
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B. Os hormônios que podem atravessar a membrana plasmática das células-alvo têm os seus 
receptores localizados no núcleo celular. Os hormônios devem atravessar a membrana 
plasmática e o citosol até chegar ao núcleo. A interação hormônio-receptor altera diretamente a 
transcrição de genes específicos, o que requer tempo para síntese de RNAm no núcleo e a 
subsequente síntese de proteínas nos ribossomos. Os hormônios são transportados ligados a 
proteínas específicas, e os esteroides e hormônios tireoideanos, utilizam este mecanismo e o 
tempo de ação é de horas e até dias. 
 
 
 
 
Figura 2. Tipos de mecanismos de ação. 
 
 
 
Os “segundos mensageiros” 
 
Os segundos mensageiros são substâncias que tem suas concentrações elevadas dentro 
das células em resposta a um hormônio primário, com a função de transmitir o sinal 
primário hormonal e traduzi-lo em alterações metabólicas dentro da célula-alvo. Como 
exemplos de segundos mensageiros, têm AMPc, GMPc, cálcio, proteínas-quinases, 
derivados do fosfatidil-inositol e a ação hormonal mediada por receptores nucleares. 
 
 
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AMPc 
 
O AMPc é o mediador comum da ação de muitos hormônios. É formado pela ativação de 
uma enzima plasmática, adenilciclase, que converte ATP em 3`-5`-adenosina monofosfato 
cíclica (AMPc), como consequência da interação entre um hormônio e seu receptor específico. 
Esta enzima pode ser estimulada ou inibida, mediante mecanismos que envolvem complexos 
protéicos regulatórios localizados na membrana plasmática ou proteína reguladora do 
nucleotídeo guanina, conhecidos como “Gs”, e “Gi”, que possuem subunidades ,  e . As 
“Gs” estão localizadas no lado citosólico da membrana plasmática, e se unem a um nucleotídeo, 
o GTP (trifosfato de guanosina), estimulando a produção de AMPc, pela ativação da 
adenilciclase (Figura 3). 
A proteína Gs está inativa, quando a subunidade  está unida ao GDP. Quando ocorre a 
união hormônio-receptor, ocorre a fosforilação do GDP em GTP, tornando a Gs ativada. As 
subunidades,  e , dissociam-se da subunidade . A subunidade Gs, quando unida ao GTP, se 
desloca na membrana, desde o receptor até uma molécula de adenilciclase, ocorrendo sua 
ativação. Depois de ativada, a adenilciclase catalisa a produção de AMPc a partir de ATP. 
Quando a subunidade Gs se reassocia com as subunidades,  e , a Gs torna a estar disponível 
para uma nova interação com o complexo hormônio-receptor. 
O sinal continua dentro da célula com a união do AMPc a uma proteína quinase (proteína 
quinase A) que ativada, fosforila uma proteína, nos grupos hidroxila dos aminoácidos Thr e Ser, 
e esta proteína pode induzir mudanças em rotas metabólicas. A ação das proteínas-quinases é 
reversível pela ação de fosfatases específicas, as quais defosforilam as proteínas substrato das 
proteínas-quinases inativando-as. O estado de fosforilação ou defosforilação das proteínas 
substrato é o que determina sua atividade fisiológica. Um exemplo seria a enzima que degrada o 
glicogênio, a glicogênio-fosforilase a, que é ativa quando é fosforilada, enquanto que a enzima 
que sintetiza o glicogênio, a glicogênio-sintetase, é ativa quando defosforilada. Como as 
diferentes células têm receptores específicos para os diferentes hormônios, o AMPc opera como 
um metabólito comum para a ação de vários hormônios. Assim, cada célula tem diferentes 
enzimas que reconhecem diferentes hormônios, mas que são afetadas pelo AMPc. 
Alguns hormônios atuam inibindo a adenilciclase, diminuindo os níveis de AMPc, evitando 
a fosforilação de proteínas específicas. Estes hormônios ao se unirem a seus receptores 
específicos ativam uma proteína G inibidora (Gi), homóloga estruturalmente a Gs. Ela atua de 
forma similar a Gs, se unindo ao GTP para ativar-se, porém ocorre a inibição da adenilciclase, 
diminuindo os níveis de AMPc. As catecolaminas  e  adrenérgicas, insulina, glucagon 
somatostatina e as prostaglândinas PGE1 e PG2, agentes opiáceos, LH, FSH, TSH, hCG, GnRH, 
PTH, calcitonina, utilizam este mecanismo. 
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Figura 3. Mecanismo de ação regulado pelo AMPc. 
 
 
GMPc 
 
O guanosina-monofosfato cíclico (GMPc), é outro nucleotídeo que atua como segundo 
mensageiro, especialmente nas células do epitélio intestinal, coração, vasos sanguíneos, cérebro 
e dutos coletores renais. A ação GMPc, varia conforme o tecido. É derivado da conversão da 
guanosina trifosfato (GTP), pela ação da enzima guanilciclase. Os níveis de GMPc são 5% dos 
níveis de AMPc e podem ser aumentados pela ação de vários hormônios ou neurotransmissores, 
com acetilcolina, insulina, somatostatina, angiotensina e prostaglandinas, com isso acredita-se 
que o GMPc é intermediário de efeitos opostos aos efeitos do AMPc. Em muitos tecidos, os 
nucleotídeos cíclicos têm um papel contrastante, como na contração e relaxamento muscular. O 
GMPc está relacionado com a contração da musculatura lisa, e o relaxamento com a elevação do 
cAMP. Em tecidos excitáveis, como os músculos ou células nervosas, a despolarização é 
correlacionada com GMPc, e a hiperpolarização é relacionada ao AMPc. 
Existem substâncias que atuam através do GMPc. O fator natriurético atrial (ANF) é 
produzido por ativação da guanilciclase das membranas das células atriais do coração quando 
ocorre um aumento do volume circulatório de sangue, ocasionando uma dilatação do átrio. O 
ANF, também ativa a guanilciclase nas células coletoras dos túbulos renais, para aumentar a 
excreção de Na+, aumentando a excreção de água, diminuindo o volume circulatório. A pressão 
sanguínea é reduzida pela ação do ANF, mediante a GMPc, causando vasodilatação. 
Nas células do intestino, um receptor de membrana que atua com a guanilciclase, 
pode ser ativado por uma toxina bacteriana, produzida pela E. coli, resultando em 
aumento da absorção de água na luz intestinal, ocasionando diarréia. 
A forma isoenzimática da guanilciclase no citosol é uma proteína associada ao grupo heme, 
estimulada pelo óxido nítrico, produzido a partir da arginina, pela ação da enzima NO-sintetase, 
dependente de Ca+. O GMPc produzido pela ação da guanilciclase, estimulada pelo óxido 
nítrico, causa diminuição da contração cardíaca. Ocorre um estímulo da bomba iônica que 
mantém baixa a concentração de Ca+ no citosol da célula cardíaca. Em muitos casos, o aumento 
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dos níveis do GMPc é estimulado pelo fluxo de Ca+ no interior da célula, porque possivelmente 
esse íon é ativador da guanilciclase. O GMPc, assim como o AMPc,é hidrolisado por 
fosfodiesterases específicas. 
 
Cálcio 
 
O cálcio é um importante regulador de vários processos celulares, e atua também como um 
segundo mensageiro de ação hormonal. É essencial para ativação da fosfolipase A2, sendo 
requerido para a transdução do sinal entre o receptor hormonal e a adenilciclase ou a 
guanilciclase. Hormônios podem translocar Ca2+ para o citosol que funciona tanto nos 
processos de ativação enzimática, ou contração celular. Ele pode agir como um inibidor 
da atividade da adenilciclase, e pode aparecer como estimulador da atividade cíclica da 
fosfodiesterase dos nucleotídeos. O Ca2+ é requerido em alguns sistemas celulares, pois 
promove a interação entre o receptor hormonal e os nucleotídeos. A concentração de Ca2+ 
extracelular é maior que a intracelular (5 mM vs. 0,1-10 mM respectivamente). A 
concentração citosólica de Ca2+ é mantida em baixa concentração, mediante uma bomba de 
Ca2+ no retículo endoplasmático, nas mitocôndrias e nas membranas plasmáticas, sendo a 
entrada de Ca2+ é restrita e ocasionada por estímulos neuronais ou hormonais. 
A ação do Ca2+ é regulada por uma proteína chamada de calmodulina, ou proteína reguladora 
cálcio dependente (CDR). Ela possui quatro sítios de união com Ca2+, os quais provocam uma 
mudança conformacional quando estão ocupados, relacionada com a habilidade da calmodulina 
para ativar ou inativar enzimas (Figura 4). 
 
Derivados do fosfatidil-inositol 
 
Na membrana plasmática, existe uma enzima hormônio-sensível chamada de fosfolipase C, 
que atua especificamente sobre o fosfotidil-inositol-4,5-difosfato, catalisando sua hidrólise em 
diacilglicerol (DAG) e inositol-1,4,5-trifosfato (ITP). 
 Esses dois compostos podem agir como segundo mensageiro da ação hormonal. O 
diacilglicerol é um ativador de proteínas-quinases, fosforilando proteínas específicas na 
membrana plasmática, e no citoplasma. O inositol trifosfato libera íons de cálcio armazenados 
no retículo endoplasmático, com isso acredita-se que o ITP seja o integrador entre o hormônio e 
a mobilização de cálcio das reservas intracelulares. Estes mecanismos têm um papel importante 
no metabolismo do ácido araquidônico, precursor de algumas prostaglandinas. TRH, ACTH, 
LH, angiotensina II, serotonina e vasopressina, são alguns dos hormônios que atuam por este 
mecanismo. 
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Figura 4. Mecanismo de ação regulado pelo cálcio. 
 
 
 
Proteínas-quinases como intermediários da ação hormonal 
 
As proteínas-quinases são enzimas multifuncionais presentes na membrana 
plasmática. Um fator comum nos sinais de transdução hormonal seja através da adenilciclase, 
guanilciclase, cálcio/calmodulina, fosfolipase C, é a regulação sobre a atividade de uma 
proteína-quinase. É uma enzima multifuncional, presente na membrana plasmática das células. 
Existem centenas de proteínas-quinases, cada uma com seu sítio ativador específico e sua 
própria proteína substrato. 
A adição, de grupos fosfatos a resíduos dos aminoácidos Ser, Thr ou Tyr, introduz grupos 
carregados eletricamente em uma região moderadamente polar. Quando a modificação ocorre 
em uma região crítica para a estrutura tridimensional da proteína, devem ocorrer modificações 
em sua conformação, com isso, modificando sua atividade catalítica. Como resultado, os 
resíduos dos aminoácidos Ser, Thr ou Tyr, que podem ser fosforilados, e estão localizados em 
sequências-consenso da proteína, isto é, sequências repetidas que são reconhecidas pela 
proteína-quinase específica. 
 Para poder servir como um mecanismo regulatório efetivo, a fosforilação causada pelas 
proteínas-quinases deve ser reversível, de modo a permitir o retorno ao nível anterior de 
estimulação quando o sinal hormonal terminar. 
 
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Ação hormonal mediada por receptores nucleares 
 
A ação de hormônios, mediados por receptores nucleares, ocorre quando, após atravessarem 
a membrana plasmática por difusão simples, pois são constituídos de moléculas lipofílicas, 
entram no citosol e alcançam o núcleo (Figura 5). 
 O complexo formado da união hormônio-receptor ativado, se une a regiões específicas do 
DNA para ativar ou inativar genes específicos, afetando a transcrição e a produção do mRNA 
respectivo. Existe um elemento sensível a hormônio (HRE) na região regulatória do DNA, perto 
do elemento promotor que regula a freqüência da iniciação da transcrição, de forma similar aos 
genes facilitadores (enhancers). O RNAm é depois traduzido nos ribossomos para produzir a 
proteína específica que causa a resposta metabólica. 
 As sequências de DNA dos HRE, aos quais se une o complexo hormônio receptor, são 
similares em comprimento, porém diferentes em sequência para os hormônios esteroidais. Para 
cada receptor, há uma sequência-consenso, à qual se une o complexo hormônio receptor. 
 Cada sequência-consenso de HRE consiste de duas sequências de seis nucleotídeos, que 
podem estar vizinhas entre si ou separadas por três nucleotídeos. A habilidade de determinado 
gene em alterar a expressão de um gene em determinada célula depende da sequência exata de 
HRE e sua posição relativa no gene, bem como da quantidade de HREs associados ao gene. 
 
 
 
 
Figura 5. Mecanismo de ação mediado por receptores nucleares. 
 
 
 
 
 
 
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Referências bibliográficas 
 
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