11.envelhecimento celular

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Envelhecimento Celular 
Profa. Dra. Adrianne C Palanch
UNIMEP
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Inicia com respostas de células normais a potenciais eventos que geram o câncer
O envelhecimento é um mecânismo anti-câncer que previne a proliferação de células danificadas e sem função, células potencialmente cancerígenas
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O Limite de Hayflick 
Capacidade proliferativa
Número de divisões celulares
Replicação finita
Life Span
"Mortal"
Replicação 
infinita
Life Span
"Imortal"
Exceções
Linhagens germinativas
Células embrionárias precoces (stem cells)
Maioria das células tumorais
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Quando as células exaurem seu ciclo de vida
REPLICAÇÃO SENESCENTE
Proliferação celular irreversível
(Universal)
Resistência a apoptose 
(alguns tipos celulares)
Funções alteradas
(Universal mas tipos celulares específicos)
FENÓTIPO SENESCENTE 
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CAUSAS DO FENÓTIPO SENESCENTE
Proliferação celular (replicação senescênte)
= ENCURTAMENO DO TELÔMERO 
Dano do DNA
Expressão de Oncogenes
Supermitógenos/sinais de estresse
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Indutores do envelhecimento celular
Proliferação celular
(telômeres curtos)
Dano no DNA 
Oncogenes
Fortes mitógenos/
estresse
Eventos que causam câncer
Células Normal
('mortal')
'Células Imortais' 
(pré-cancerosas)
Envelhecimento
Transformação
Apoptose
Mecânismos supressores de tumor
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Envelhecimento Celular
Um importante mecânismo supressor de tumor
Induzido por eventos potencialmente oncogênicos
Maioria das células tumorais são imortais proliferativamente
Muitas das mutações oncogênicas permitem a célula uma 
passagem para uma resposta senescente
O envelhecimento é controlado por dois principais genes
supressores -- p53 e pRB
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Câncer: eventos genéticos
Ativação de oncogenes
(sinais contínuos "vai")
Inativação de genes suppressores de tumor
(remoção do sinal "parar")
Inativação dos genes suppressores de tumor 
codificadores das proteínas mais comuns, 
p53 and pRB 
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Proteínas p53 e pRB 
 Proteínas nucleares controladas por vias complexas
Controle da expressão de outros genes
Interrompe a proliferação celular em resposta a indutores
da senescência
Essencial para permitir células normais a perceber e responder
a sinais do envelhecimento
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Envelhecimento Celular
Características
Células sescentes tem funções alteradas
Envelhecimento é uma consequência do declínio da força
da seleção natural
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Envelhecimento
100%
Sobreviventes
idade
Ambiente natural: predadores,
 infecções, perigos externos, etc
Maior parte 
da evolução
humana
Ambiente moderno
e protegido
(muito recente)
Pleiotropismo antagônico:
Algumas características selecionadas 
são boas para o organismo jovem mas podem 
não ser boas para o organismo idoso
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Pleiotropismo Antagônico
Seleção para supressores 
de tumor (parada do
crescimento)
Mudanças funcionais 
Mudanças funcionais associadas com o envelhecimento celular
Secreção de moléculas que podem ser determinantes para 
o controle de tecidos se não controlado
Fibroblastos velhos secretam proteases, fatores de crescimento e
citocinas inflamatórias
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Envelhecimento celular
Células de doadores idosos dividem com menor 
frequência que as de doadores jovens
Células de espécies de vida curta são mais sensíveis
a indutores de senescência, particularmente estresse oxidativo
do que células de espécies de vida longa
Células senescentes (expressando marcadores senescentes)
acumuladas com a idade e em sítios relativos ao envelhecimento
patológico, incluindo doenças hiperproliferativas
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Pele humana
corada com SA-Bgal
Dimri et al., Proc Natl Acad Sci USA, 1995 
Expressão de p16 
Foci Heterocromáticos 
Danos no DNA Telomérico 
Danos no DNA 
 Marcadores in cultura e in vivo
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Células que envelhecem
Com o aumento da idade
Humano, roedor e primata
pele, retina, fígado, baço, aorta, rim.
Sítios de patologias referentes ao envelhecimento
Úlceras Venosas
Placas Aterosclerótica
Articulações com Artrite
Hiperplasia prostática benigna
Lesões pré-neoplásicas
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Células senescentes secretam muitas citocinas 
inflamatórias (IL6, IL8), fatores de crescimento 
(PDGF), proteases (MMPs)
FENÓTIPO SECRETÓRIO SENESCENTE 
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Fibroblastos velhos perdem diferenciação 
morfológica e funcional 
 BM + PreS Fb BM + Sen Fb
-casein DAPI
Pre-S Fb Sen Fb
-casein
E-cadherin
Parrinello et al., J Cell Sci, 2005 
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O processo de envelhecimento é a interrupção 
permanente do crescimento celular que previne alterações
potencialmente cancerígenas = 
Mecanismo de supressão tumoral
O mecanismo de envelhecimento pode ser um exemplo de
Pleiotropismo antagônico evolucionário
Proteção ao organismo jovem contra o câncer
mas contribui para as doenças relativas a idade e ao câncer
em idosos
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