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Artigo Original
1. Farmacêutica/ Universidade Federal da Bahia/IMS, Residente em Saúde Mental/Universidade do Estado da Bahia. 2. Professora do Curso 
de farmácia do Instituto Multidisciplinar em Saúde /UFBA. 3. Farmacêutico do Serviço de Farmácia do Complexo HUPES da Universidade 
Federal da Bahia. 4. Professor Titular da Universidade Federal da Bahia. Endereço para correspondência: Marcela Gottschald Pereira – 
Rua Rio das Contas, 58 – Quadra 1 – Salvador - CEP 45029-094/ e-mail: marce.gotts@gmail.com Recebido em: 10/02/2016. Aprovado 
em: 25/03/2016.
Dano hepático induzido por medicamentos em pacientes 
ambulatoriais: análise retrospectiva da utilização de medicamentos 
marCela gottsChald Pereira1, nília maria de B. lima Prado2, genário santos3, raymundo Paraná4
Drug-induced liver injury in outpatients: retrospective analysis 
of medication use 
reSumo
Introdução: Pouco se sabe sobre a hepatotoxi-
cidade no Brasil, principalmente na assistência 
básica do Sistema Único de Saúde, devido à sub-
notificação. Objetivo: Determinar a prevalência 
de Dano Hepático Induzido por Medicamentos 
(DHIM), em pacientes ambulatoriais. Método: 
Estudo retrospectivo. Foram coletados os dados 
dos pacientes atendidos em clínica especializada 
por gastroenterologistas no período de 01 a 31 de 
agosto de 2010. Resultados: Dos 139 pacien-
tes atendidos, foram encontrados quatro casos 
com suspeita de DHIM (2,87%). A idade média foi 
de 47,3 anos, 66,2% eram mulheres e média de 
medicamentos utilizados de 3,36/paciente. Os ca-
sos foram validados com a utilização da escala de 
RUCAM, por especialistas, confirmando um caso 
por uso de rifampicina e dapsona de sódico e três 
casos classificados como possível DHIM. Paciente 
1 – antissecretores; Paciente 2- glicocorticoides; 
Paciente 3- antimicrobianos. Conclusão: Apesar 
da baixa incidência de DHIM, o quadro resultante 
pode ser grave, acarretando em grandes perdas 
econômicas para o paciente e para o sistema de 
saúde.
Unitermos: Efeitos Colaterais e Reações Adversas 
a Medicamentos, Doença Hepática Induzida por 
Drogas, Farmacovigilância.
SummAry
Introduction: Little is known about hepatotoxicity 
in Brazil, especially in the basic care of the Uni-
fied Health System, due to underreporting of cases. 
Aims: To determine the prevalence of Drug-Indu-
ced Liver Injury (DHIM) in outpatients. Methods: 
Retrospective study. We collected data from medi-
cal records, of patients seen in a specialized clinic 
by gastroenterologists from August 01 to August 
31, 2010. Results: Of 139 patients enrolled, four 
cases were found with suspected DHIM (2.87%): 
The mean age was 47.3 years, 66.2% were women 
and average medication used 3.36 per patient. 
The cases were validated with the use of RUCAM 
scale, by specialists, confirming a case caused by 
rifampicin and dapsone and three cases classi-
fied as possible DHIM: Patient 1 - antisecretory; 
Patient 2 glucocorticoids; Patient 3 antimicrobials. 
Conclusion: Despite the low incidence of DHIM, 
the resulting picture can be severe, causing huge 
economic losses for both the patient and the heal-
thcare system.
Keywords: Drug-Related Side Effects and Adverse 
Reactions, Drug-Induced Liver Injury, Pharmacovi-
gilance.
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dAno HepátiCo induzido por mediCAmentoS em pACienteS AmBulAtoriAiS: 
AnáliSe retroSpeCtivA dA utilizAção de mediCAmentoS 
introdução
A Organização Mundial da Saúde (OMS) estima que, no 
mundo, mais da metade de todos os medicamentos são 
prescritos, dispensados ou vendidos inapropriadamente e 
que metade dos pacientes não os utiliza corretamente1. 
Os gastos associados ao uso irracional são expressivos, 
uma vez que dois terços das consultas resultam em pres-
crições, sendo que as Reações Adversas a Medicamentos 
(RAMs) aumentam exponencialmente com o uso de quatro 
ou mais substâncias2.
Segundo a Organização Panamericana de Saúde (OPAS), 
o Uso Racional de Medicamentos (URM) ocorre quando o 
paciente recebe um medicamento seguro, eficaz e de qua-
lidade, em doses adequadas à sua necessidade clínica e 
por um período de tempo adequado. Com base nesse con-
ceito, a inserção do farmacêutico como parte integrante da 
equipe de saúde, assim como o desempenho de atividades 
clínicas, adquirem grande importância na redução e pre-
venção de erros relacionados ao uso de medicamentos3.
Com a finalidade de identificar e reduzir a ocorrência de 
RAM, foi criada e implementada no cenário nacional a far-
macovigilância, definida como “a ciência e as atividades 
relativas à detecção, avaliação, compreensão e prevenção 
dos efeitos adversos dos medicamentos ou qualquer outro 
problema relacionado com eles”4. 
Desde então tem sido implementados diversos estudos na 
área, com delineamento retrospectivo e busca ativa de evi-
dências em prontuários, sejam conclusivas ou sugestivas, 
para o rastreio de aparecimento de sinais e sintomas asso-
ciados a RAM nos pacientes em regime de internamento 
ou em atendimento ambulatorial.
Diante desse quadro, um dos problemas com grande 
destaque na mídia e em encontros científicos na área 
da saúde, tem sido o Dano Hepático Induzido por Me-
dicamentos (DHIM). A sua ocorrência é baixa quando 
comparada à ocorrência global de RAM e à de outras 
hepatopatias (virais, alcoólicas, hereditárias e idiopáticas).
Em pacientes ambulatoriais, a frequência de DHIM é me-
nor, variando de 1/100.000 e 1/10.000.5 Contudo, a ocor-
rência de casos de DHIM pode ser maior do que as estima-
tivas oficiais indicam, podendo haver casos negligenciados, 
principalmente pela dificuldade de diagnóstico e subnotifi-
cação por parte dos profissionais de saúde.
O DHIM possui um amplo espectro de apresentações clí-
nicas, que podem variar desde a elevação subclínica das 
enzimas hepáticas,até a falência hepática aguda. É um tipo 
de RAM que pode levar a um grande impacto não só na 
saúde do paciente, mas também em todo o sistema de 
saúde, devido ao potencial de severidade do quadro6.
Este estudo objetivou avaliar a incidência de DHIM em pa-
cientes ambulatoriais atendidos em uma unidade secundá-
ria de saúde, mediante a identificação de medicamentos 
com maior probabilidade de correlação ao quadro de cada 
indivíduo, considerando registros realizados em prontuá-
rios médicos, tais como medicamentos prescritos, sinais e 
sintomas apresentados, resultados de testes de funções 
hepáticas e demais exames clínicos e laboratoriais.
métodoS
Delineamento do estudo
Trata-se de um estudo observacional e retrospectivo, reali-
zado no período de 01 a 31 de agosto de 2011. Não houve 
intervenção.
Local do estudo
O estudo foi realizado no Centro Municipal de Atendimento 
Especializado (CEMAE) do município de Vitória da Con-
quista, Bahia. O CEMAE atende pacientes de Vitória da 
Conquista e demais municípios que participam da Progra-
mação Pactuada e Integrada (PPI), contando com 61 médi-
cos de diversas especialidades e mais de 306 mil usuários 
cadastrados.
O ambulatório sede deste estudo é essencial neste con-
texto por dispensar todo o elenco de medicamentos muni-
cipal, selecionados de acordo com a Relação Nacional de 
Medicamentos Essenciais (RENAME), uma publicação do 
Ministério da Saúde que seleciona os medicamentos para 
combater as doenças mais comuns que atingem a popula-
ção brasileira. 
Desta forma, os resultados do monitoramento terapêutico 
poderão ter reflexo em todo o território nacional, tendo 
em vista o caráter unânime de utilização de medicamentos 
constantes na RENAME.
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m. g. Pereira, n. m. B. l. Prado, g. santos, r. Paraná
Critérios de inclusão dos pacientes
Foramincluídos prontuários de pacientes com idade supe-
rior a 18 anos atendidos por gastroenterologistas. 
A análise dos prontuários objetivou identificar sinais de 
RAM, com ênfase em casos de DHIM. 
Para tal foram avaliadas as manifestações clínicas relata-
das pelos pacientes e registradas no prontuário durante 
as consultas clínicas e a investigação de sinais e sintomas 
característicos de lesão hepática, tais como icterícia, pru-
rido, principalmente noturno, rash cutâneo, linfadenopatias 
e náuseas. 
Buscou-se também analisar os resultados de exames labo-
ratoriais, particularmente: testes de função e lesão hepáti-
ca, bilirrubina total, alanina transaminase (ALT), fosfatase 
alcalina, tempo de protrombina (TP), nível de gama-glutamil 
peptidase (GGT), bilirrubina conjugada, e aspartato transa-
minase (AST), visando descartar dano hepático prévio.
Para verificar se os eventos adversos suspeitos eram co-
nhecidos e descritos na literatura, foram realizadas pesqui-
sas utilizando as bases de dados Micromedex7, Lilacs8 e 
Medline9. 
Todos os casos suspeitos foram avaliados por uma equi-
pe de consenso (formada por especialistas convidados, 
médicos e farmacêuticos, cegos quanto à metodologia). 
A equipe avaliou cada prontuário, considerando os aspec-
tos clínicos e resultados de exames laboratoriais e de ima-
gem (quando disponíveis).
O dano hepático foi confirmado através de avaliação de cri-
térios cronológicos relacionados ao inicio do aparecimento 
das complicações hepáticas, do uso dos medicamentos e 
da aplicação dos métodos de RUCAM,10 que permitiu a ca-
tegorização do dano hepático como definido (pontuação ≥ 
a 9), provável (pontuação 5 a 8), possível (pontuação 1 a 
4) e duvidosa (pontuação ≤ 0).
Análise dos dados
Os dados obtidos foram tabulados na base de dados de 
Microsoft Excel®, sendo os medicamentos classificados 
utilizando-se a Anatomical Therapeutic Chemical Classifi-
cation Index (ATC), desenvolvido pelo WHO Collaborating 
Centre for Drug Statistics Methodology.11 Os diagnósticos 
foram classificados de acordo com a Classificação Inter-
nacional de Doenças - CID-10.12 Todas as análises esta-
tísticas foram realizadas pelos pesquisadores, com o uso 
do programa estatístico SPSS (Statistical Package for the 
Social Sciences).
 
Aspectos éticos
O projeto original intitulado “Avaliação da incidência de 
hepatotoxicidade induzida por fármacos em pacientes am-
bulatoriais”, do qual este projeto analisou os resultados. 
Este artigo original faz parte do projeto Hepatox Brasil 
com recursos financeiros da Fundação Jonhson & Jonh-
son, apoio logístico da Sociedade Brasileira de Hepato-
logia e da Secretaria Municipal de Saúde de Vitória da 
Conquista, Bahia.
Ele foi submetido e aprovado pelo Comitê de Ética em 
Pesquisa do Hospital Universitário Edigard Santos, CEP-
-HUPES, sob o parecer nº: 017/2011, de acordo com a 
resolução nº: 466/12 do Conselho Nacional de Saúde.
reSultAdoS
Foram atendidos por gastroenterologistas no CEMAE no 
período de 01 a 31 de janeiro de 2011 um total de 139 
pacientes, sendo 29,5% do sexo masculino e 66,2% 
do sexo feminino - em 4,2% dos prontuários não foi 
possível identificar o gênero do paciente. 
A idade variou entre 19 e 87 anos com média de 47 
anos. Do total, 71,94% dos pacientes fizeram uso de 
pelo menos um medicamento, sendo em 38,1% identifi-
cada a ocorrência de politerapia, com variação entre 1 
e 13 e média de 4 medicamentos.
Foi feita a correlação entre os achados e os fatores 
de risco citados na literatura científica com potencial 
para o desenvolvimento de dano hepático induzido por 
fármacos.
Considerou-se como fatores independentes os dados 
demográficos, fatores de risco para desenvolvimento 
de dano hepático sem indução de medicamentos, aler-
gias medicamentosas, especialidade do médico assis-
tente, sinais e sintomas, dados laboratoriais diversos e 
co-morbidades tais como: Infecção viral pelos vírus da 
hepatite A, B ou C, Citomegalovírus ou Herpes Vírus. 
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AnáliSe retroSpeCtivA dA utilizAção de mediCAmentoS 
dAno HepátiCo induzido por mediCAmentoS em pACienteS AmBulAtoriAiS: 
AnáliSe retroSpeCtivA dA utilizAção de mediCAmentoS 
Características n (%)
Quantidade de Princípio ativo por paciente 3,36
Medicamentos utilizados em gastroenterologia 120 (35,7%)
Medicamentos cardiovasculares 77 (22,9%)
Medicamentos utilizados em saúde mental 43 (12,7%)
Antimicrobianos/antifúngicos/antivirais 37 (11,0%)
Dano Hepático n Medicamento
Confirmado 1 Rifampicina e Dapsona
Possível 3 
 
 Paciente 1 Omeprazol e Pantoprazol
 Paciente 2 Prednisona e Beclometasona
 Paciente 3 Claritromicina e Amoxicilina
*p valor < 0,05
Tabela 1. Principais medicamentos com 
implicação de dano hepático identificados no 
estudo retrospectivo.
Os fatores dependentes foram: uso de medicamentos 
com potencial para o desenvolvimento de DHIM, plan-
tas medicinais, fitoterápicos e suplementos alimentares 
utilizados após a realização dos exames basais de fun-
ção hepática em pacientes sem dano hepático prévio. 
A tabela 1 mostra os principais medicamentos com im-
plicação em dano hepático, que foram identificados no 
levantamento retrospectivo dos dados. 
Os grupos farmacológicos mais utilizados pelos pa-
cientes do estudo foram medicamentos usados em 
gastroenterologia, com maior predominância de an-
tissecretores (35,7%), medicamentos utilizados em 
cardiologia (22,9%), saúde mental (12,7%) e anti-
microbianos, antifúngicos e antivirais (11%): 75,9% 
dos medicamentos utilizados constavam na RENAME 
2013.13 Foram identificados três casos suspeitos e um 
confirmado de DHIM (2,87% do total de 139 prontuá-
rios analisados no estudo).
 
diSCuSSão
Dada à dificuldade em se obter marcadores específi-
cos para DHIM, o diagnóstico depende da avaliação 
de um conjunto de critérios, que inclui a relação tem-
poral compatível entre o início e o desaparecimento 
dos sintomas com o início e o final do tratamento me-
dicamentoso, padrão bioquímico característico e a ex-
clusão de outras etiologias.14
Para facilitar o diagnóstico, são utilizadas escalas, ou al-
goritmos, com o objetivo de identificar sinais e sintomas 
que formam o quadro clínico característico de DHIM.14
A frequência de DHIM encontrada nesse estudo, de 
2,87%, está próximo dos resultados identificadas em ou-
tros estudos. Estima-se ainda que apenas 10% dos casos 
de DHIM sejam notificados, o que poderia elevar de for-
ma significativa o numero real de casos.15
Em um estudo de De Valle e colaboradores (2006), rea-
lizado com pacientes ambulatoriais, foi encontrada uma 
incidência de DHIM de 6,6% (77 casos, de um total de 
1164 pacientes).16 A média de idade dos pacientes afe-
tados foi de 58 anos, e houve uma maior incidência entre 
mulheres (56%). Os medicamentos mais implicados fo-
ram antibióticos e AINES, principalmente o diclofenaco. 
No estudo realizado por Aithal e colaboradores (1999), 
foi encontrado resultado semelhante, com média de ida-
de dos pacientes com quadro suspeito de DHIM de 49 
anos e predominância do sexo feminino (59%).17
Com o desenvolvimento de tratamentos mais eficazes 
para doenças crônicas não transmissíveis, entre elas a 
hipertensão e o diabetes, e a melhoria nas condições sa-
nitárias e nutricionais da população, pode-se observar o 
aumento no numero de idosos, que constituem um gru-
po de risco para diversos eventos adversos, sejam eles 
relacionados à metabolização do fármaco ou aerros na 
administração.18
Nesse estudo retrospectivo foi possível observar que 
a média de idade dos pacientes foi de 47,3 anos, com 
29,5% acima dos 60 anos.
Uma maior incidência de DHIM em idosos pode ser ex-
plicada por alterações no fluxo sanguíneo hepático, re-
dução da capacidade metabólica e depuração renal e 
pela politerapia, fator comumente presente em idosos. 
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m. g. Pereira, n. m. B. l. Prado, g. santos, r. Paraná
A média de medicamentos utilizados foi de 3,36. Sabe-se 
que este é um fator de risco para RAM, que potenciali-
za a possibilidade de desenvolvimento de DHIM, assim 
como os pacientes em extremos de idades, como os 
neonatos e idosos.15
Além do envelhecimento populacional, a transição epi-
demiológica, com o aumento da incidência de doenças 
crônicas não transmissíveis e redução das infecto-conta-
giosas, constituem um novo ponto de vista a ser observado. 
O perfil brasileiro é considerado misto, com aumento dos 
casos de neoplasias e problemas autoimunes, mas com um 
número ainda grande de parasitoses e doenças como tuber-
culose18.
Foi encontrado no estudo um caso confirmado de DHIM, que 
ocorreu durante o tratamento com rifampicina e dapsona. Tu-
berculostáticos são frequentemente associados a quadros de 
DHIM, e a Rifampicina, conhecida por ser um potente indutor 
enzimático que interfere na captação e excreção de bilirru-
bina, é conhecida por potencializar quadros de hepatotoxi-
cidade induzida por outros fármacos e levar a quadros de 
hepatite19. 
A rifampicina possui sozinha, baixo potencial hepatotóxico. 
Mas quando em associação com outros fármacos utilizados 
no tratamento contra tuberculose aumenta o risco de DHIM20. 
No estudo realizado por Restrepo e colaboradores (2008) 
com pacientes ambulatoriais e internados em um hospital em 
Medellín, antibióticos, e entre eles a associação de isoniazida 
e rifampicina, foram responsáveis por 35,8% dos casos de 
DHIM.6 Com relação aos outros três casos suspeitos encon-
trados no levantamento de dados, não foi possível identificar 
o fármaco causador do quadro, de forma isolada. 
A possibilidade de DHIM está atrelada a 2 ou mais medica-
mentos, devido à impossibilidade de se estabelecer uma re-
lação temporal entre a instalação do quadro e o início do uso 
de algum medicamento dado ao delineamento retrospectivo. 
Desta forma, o resultado da aplicação do RUCAM associado 
a análise do prontuário apontaram possível dano para todos 
os medicamentos listados. A ocorrência de RAM, e mais 
especificamente DHIM, ainda não é totalmente conhe-
cida no Brasil. Para tanto, é necessária a realização de 
estudos com foco nessa população, criando um perfil 
epidemiológico local, e analisando à incidência real do 
problema. O perfil epidemiológico da população a ser estudada 
é de grande importância no rastreamento de DHIM, delimitan-
do desta forma grupos de risco, o que facilita o monitoramento, 
detecção, tratamento e mesmo a prevenção de quadros mais 
severos.
Apesar da baixa incidência de DHIM, o quadro resultante 
pode ser grave, acarretando em grandes perdas econô-
micas para o paciente e para o sistema de saúde como 
alto custo do tratamento, aumento do tempo de interna-
ção, superlotação de hospitais.
O diagnóstico precoce é de extrema importância, pois 
a identificação da substância agressora, com auxílio de 
escalas diagnósticas como a RUCAM, pode reduzir ou 
cessar a agressão. O diagnóstico precoce também pode 
assim prevenir a evolução para formas mais severas ou 
cronificação do dano, sendo possível haver melhora mes-
mo quando já está instalado o quadro de hepatite crônica. 
Mesmo com o auxílio de escalas como a RUCAM e cri-
térios clínicos, danos hepáticos causados por medica-
mentos são de difícil detecção, visto que o quadro apre-
sentado pode mimetizar um grande espectro de doenças 
hepato-biliares.19 Este fator aliado à subnotificação de 
casos de DHIM contribuem para aparente baixa incidên-
cia do problema. 
A tarefa se torna mais complexa quando há uso conco-
mitante de outros medicamentos ou plantas medicinais, 
sobre os quais ainda não há estudos.20
ConSiderAçõeS FinAiS
A falta de informações registradas nos prontuários é um 
problema em estudos retrospectivos, acarretando em difi-
culdades na identificação de sinais e sintomas apresen-
tados por pacientes, dos medicamentos com maior proba-
bilidade de levarem ao quadro clínico e no estabelecimento 
da relação temporal entre o início do tratamento e o apare-
cimento dos sintomas.
Salienta-se que estudos como este podem ser relevantes 
pela investigação da utilização de medicamentos inseridos 
nas Relações Municipais de Medicamentos Essenciais 
(REMUME) e na RENAME e, portanto, abranger uma 
parcela significante da população brasileira.
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1414
reFerênCiAS
1. WHO. Report of the WHO Expert Committee on National 
Drug Policies (including the revised Model List of essen-
tial drugs) Geneva:WHO,1995
2. Bates DW, Spell N, Cullen DJ, Burdick E, Laird N, Peter-
sen LA, etal. The costs of adverse drug events in hospi-
talized patients. Adverse Drug Events Prevention Study 
Group. JAMA. 1997 277(4):307-11. 
3. OPAS. Buenas Prácticas de Farmacovigilancia para las 
Américas. Red Panamericana de Armonización de la Re-
glamentación Farmacéutica. Washington, 2010.
4. OMS/OPAS. A Importância da Farmacovigilância: Mo-
nitorização da Segurança dos Medicamentos. Brasília, 
2005.
5. Andrade, R.J.; Lucenab, M.I.; García-Cortésa, M. Utili-
dad de los de registros de hepatotoxicidad por fármacos. 
Gastroenterologia Hepatologia, Málaga, V. 24, P. 250-
255, 2001.
6. Restrepo, J.C.; Muñoz, J.F.; Correa, G.; Zuleta, J.; Lon-
doño, M.; Botero, A.; Osorio, G.; Sepúlveda, M. E.; Yepes, 
N. L. Hepatotoxicidad detectada en un hospital de cuarto 
nivel en la ciudad de Medellín. Acta Médica Colombiana, 
Medellín, V. 33 N. 4, P. 261-267, oct/dez. 2008.
7. Micromedex® Healthcare Series [Internet database]. 
Greenwood Village, Colo: Thomson Healthcare. Atualiza-
do periodicamente.
8. LILACS. Centro atino-americano e do Caribe de Informa-
ção em Ciências da Saúde. Disponível em: http://bvsalud.
org/portal-lis/lis-search/?q=thematic_area%3A%22LIS-
BR0%22
9. MEDLINE.- Literatura Internacional em Ciências da Saú-
de Disponível em: http://bases.bireme.br/cgi-bin/ wxis-
lind.exe/iah/online/?IsisScript=iah/iah.xis&base=ME-
DLINE&lang=p&form=F10. Danan G.; Benichou C. 
Causality assessment of adverse reactions to drugs I. A 
novel method based on the conclusions of international 
consensus meetings: application to drug-induced liver 
injuries. J Clin Epidemiol. V. 46: P. 1323-30, 1993.
10. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodo-
logy. ATC/DDD Index 2016. Disponível em: http://www.
whocc.no/atc_ddd_index/
11. Organização Mundial da Saúde. CID-10: classificação 
estatística internacional de doenças e problemas relacio-
nados à saúde. 9 ed. rev. São Paulo: Editora da Universi-
dade de São Paulo; 2003.
12. Ministério da Saúde. Relação Nacional de Medicamentos 
Essenciais – RENAME. Brasília, 2013.
13. Council for International Organizations of Medical Scien-
ces (CIOMS) (2002).Geneva, World Health Organiza-
tion,2002.
14. Cifuentes, F. T. Hepatotoxicidad por Fármacos. Revista 
Clínica de Medicina de Familia, Albacete, V. 3, N. 3, P. 
177-191, 2010.
15. De Valle, M. B.; AvKlinteberg, V.; Alem, N.; Olsson, R.; 
Bjornsson, E. Drug-induced liver injury in a Swedish Uni-
versity hospital out-patient hepatology clinic. Alimentary 
Pharmacology & Therapeutics, Gothenburg,V. 24, P. 
1187–1195, 2006.17. Aithal, P. G.; Day, C. P. The natural 
history of histologically proved drug induced liver disease. 
GUT, Newcastle, V. 44, P. 731–735, 1999.
16. Garrido, R.; Menezes, P. R. O Brasil está envelhecendo: 
boas e más notícias por uma perspectiva epidemiológica. 
Revista Brasileira de Psiquiatria, São Paulo, V. 24(Supl I), 
P. 3-6, 2002.
17. Matos, L. C.; Martins, B. Hepatites tóxicas: revisão da 
literatura. REVISTA DA SOCIEDADE PORTUGUESA DE 
MEDICINA INTERNA, Viseu, V.12,N. 4, P. 239-258, OUT/
DEZ 2005.
18. Garrido, R.; Menezes, P. R. O Brasil está envelhecendo: 
boas e más notícias por uma perspectiva epidemiológica. 
Revista Brasileira de Psiquiatria, São Paulo, V. 24(Supl I), 
P. 3-6, 2002.
19. Matos, L. C.; Martins, B. Hepatites tóxicas: revisão da 
literatura. REVISTA DA SOCIEDADE PORTUGUESA DE 
MEDICINA INTERNA, Viseu, V.12,N. 4, P. 239-258, OUT/
DEZ 2005.
20. Yew, W.W.; Leung, C.C. Antituberculosis drugs and he-
patotoxicity. Respirology, Hong Kong, V. 11, P. 699–707. 
2006.
28
35
 (1
): 
09
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