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Artigo Original 1. Farmacêutica/ Universidade Federal da Bahia/IMS, Residente em Saúde Mental/Universidade do Estado da Bahia. 2. Professora do Curso de farmácia do Instituto Multidisciplinar em Saúde /UFBA. 3. Farmacêutico do Serviço de Farmácia do Complexo HUPES da Universidade Federal da Bahia. 4. Professor Titular da Universidade Federal da Bahia. Endereço para correspondência: Marcela Gottschald Pereira – Rua Rio das Contas, 58 – Quadra 1 – Salvador - CEP 45029-094/ e-mail: marce.gotts@gmail.com Recebido em: 10/02/2016. Aprovado em: 25/03/2016. Dano hepático induzido por medicamentos em pacientes ambulatoriais: análise retrospectiva da utilização de medicamentos marCela gottsChald Pereira1, nília maria de B. lima Prado2, genário santos3, raymundo Paraná4 Drug-induced liver injury in outpatients: retrospective analysis of medication use reSumo Introdução: Pouco se sabe sobre a hepatotoxi- cidade no Brasil, principalmente na assistência básica do Sistema Único de Saúde, devido à sub- notificação. Objetivo: Determinar a prevalência de Dano Hepático Induzido por Medicamentos (DHIM), em pacientes ambulatoriais. Método: Estudo retrospectivo. Foram coletados os dados dos pacientes atendidos em clínica especializada por gastroenterologistas no período de 01 a 31 de agosto de 2010. Resultados: Dos 139 pacien- tes atendidos, foram encontrados quatro casos com suspeita de DHIM (2,87%). A idade média foi de 47,3 anos, 66,2% eram mulheres e média de medicamentos utilizados de 3,36/paciente. Os ca- sos foram validados com a utilização da escala de RUCAM, por especialistas, confirmando um caso por uso de rifampicina e dapsona de sódico e três casos classificados como possível DHIM. Paciente 1 – antissecretores; Paciente 2- glicocorticoides; Paciente 3- antimicrobianos. Conclusão: Apesar da baixa incidência de DHIM, o quadro resultante pode ser grave, acarretando em grandes perdas econômicas para o paciente e para o sistema de saúde. Unitermos: Efeitos Colaterais e Reações Adversas a Medicamentos, Doença Hepática Induzida por Drogas, Farmacovigilância. SummAry Introduction: Little is known about hepatotoxicity in Brazil, especially in the basic care of the Uni- fied Health System, due to underreporting of cases. Aims: To determine the prevalence of Drug-Indu- ced Liver Injury (DHIM) in outpatients. Methods: Retrospective study. We collected data from medi- cal records, of patients seen in a specialized clinic by gastroenterologists from August 01 to August 31, 2010. Results: Of 139 patients enrolled, four cases were found with suspected DHIM (2.87%): The mean age was 47.3 years, 66.2% were women and average medication used 3.36 per patient. The cases were validated with the use of RUCAM scale, by specialists, confirming a case caused by rifampicin and dapsone and three cases classi- fied as possible DHIM: Patient 1 - antisecretory; Patient 2 glucocorticoids; Patient 3 antimicrobials. Conclusion: Despite the low incidence of DHIM, the resulting picture can be severe, causing huge economic losses for both the patient and the heal- thcare system. Keywords: Drug-Related Side Effects and Adverse Reactions, Drug-Induced Liver Injury, Pharmacovi- gilance. GED gastroenterol. endosc. dig. 2016: 35 (1): 09-14 23 35 (1 ): 09 -1 4 09 GED gastroenterol. endosc. dig. 2016: 35 (1): 09-14 dAno HepátiCo induzido por mediCAmentoS em pACienteS AmBulAtoriAiS: AnáliSe retroSpeCtivA dA utilizAção de mediCAmentoS introdução A Organização Mundial da Saúde (OMS) estima que, no mundo, mais da metade de todos os medicamentos são prescritos, dispensados ou vendidos inapropriadamente e que metade dos pacientes não os utiliza corretamente1. Os gastos associados ao uso irracional são expressivos, uma vez que dois terços das consultas resultam em pres- crições, sendo que as Reações Adversas a Medicamentos (RAMs) aumentam exponencialmente com o uso de quatro ou mais substâncias2. Segundo a Organização Panamericana de Saúde (OPAS), o Uso Racional de Medicamentos (URM) ocorre quando o paciente recebe um medicamento seguro, eficaz e de qua- lidade, em doses adequadas à sua necessidade clínica e por um período de tempo adequado. Com base nesse con- ceito, a inserção do farmacêutico como parte integrante da equipe de saúde, assim como o desempenho de atividades clínicas, adquirem grande importância na redução e pre- venção de erros relacionados ao uso de medicamentos3. Com a finalidade de identificar e reduzir a ocorrência de RAM, foi criada e implementada no cenário nacional a far- macovigilância, definida como “a ciência e as atividades relativas à detecção, avaliação, compreensão e prevenção dos efeitos adversos dos medicamentos ou qualquer outro problema relacionado com eles”4. Desde então tem sido implementados diversos estudos na área, com delineamento retrospectivo e busca ativa de evi- dências em prontuários, sejam conclusivas ou sugestivas, para o rastreio de aparecimento de sinais e sintomas asso- ciados a RAM nos pacientes em regime de internamento ou em atendimento ambulatorial. Diante desse quadro, um dos problemas com grande destaque na mídia e em encontros científicos na área da saúde, tem sido o Dano Hepático Induzido por Me- dicamentos (DHIM). A sua ocorrência é baixa quando comparada à ocorrência global de RAM e à de outras hepatopatias (virais, alcoólicas, hereditárias e idiopáticas). Em pacientes ambulatoriais, a frequência de DHIM é me- nor, variando de 1/100.000 e 1/10.000.5 Contudo, a ocor- rência de casos de DHIM pode ser maior do que as estima- tivas oficiais indicam, podendo haver casos negligenciados, principalmente pela dificuldade de diagnóstico e subnotifi- cação por parte dos profissionais de saúde. O DHIM possui um amplo espectro de apresentações clí- nicas, que podem variar desde a elevação subclínica das enzimas hepáticas,até a falência hepática aguda. É um tipo de RAM que pode levar a um grande impacto não só na saúde do paciente, mas também em todo o sistema de saúde, devido ao potencial de severidade do quadro6. Este estudo objetivou avaliar a incidência de DHIM em pa- cientes ambulatoriais atendidos em uma unidade secundá- ria de saúde, mediante a identificação de medicamentos com maior probabilidade de correlação ao quadro de cada indivíduo, considerando registros realizados em prontuá- rios médicos, tais como medicamentos prescritos, sinais e sintomas apresentados, resultados de testes de funções hepáticas e demais exames clínicos e laboratoriais. métodoS Delineamento do estudo Trata-se de um estudo observacional e retrospectivo, reali- zado no período de 01 a 31 de agosto de 2011. Não houve intervenção. Local do estudo O estudo foi realizado no Centro Municipal de Atendimento Especializado (CEMAE) do município de Vitória da Con- quista, Bahia. O CEMAE atende pacientes de Vitória da Conquista e demais municípios que participam da Progra- mação Pactuada e Integrada (PPI), contando com 61 médi- cos de diversas especialidades e mais de 306 mil usuários cadastrados. O ambulatório sede deste estudo é essencial neste con- texto por dispensar todo o elenco de medicamentos muni- cipal, selecionados de acordo com a Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME), uma publicação do Ministério da Saúde que seleciona os medicamentos para combater as doenças mais comuns que atingem a popula- ção brasileira. Desta forma, os resultados do monitoramento terapêutico poderão ter reflexo em todo o território nacional, tendo em vista o caráter unânime de utilização de medicamentos constantes na RENAME. 24 35 (1 ): 09 -1 4 10 GED gastroenterol. endosc. dig. 2016: 35 (1): 09-14 m. g. Pereira, n. m. B. l. Prado, g. santos, r. Paraná Critérios de inclusão dos pacientes Foramincluídos prontuários de pacientes com idade supe- rior a 18 anos atendidos por gastroenterologistas. A análise dos prontuários objetivou identificar sinais de RAM, com ênfase em casos de DHIM. Para tal foram avaliadas as manifestações clínicas relata- das pelos pacientes e registradas no prontuário durante as consultas clínicas e a investigação de sinais e sintomas característicos de lesão hepática, tais como icterícia, pru- rido, principalmente noturno, rash cutâneo, linfadenopatias e náuseas. Buscou-se também analisar os resultados de exames labo- ratoriais, particularmente: testes de função e lesão hepáti- ca, bilirrubina total, alanina transaminase (ALT), fosfatase alcalina, tempo de protrombina (TP), nível de gama-glutamil peptidase (GGT), bilirrubina conjugada, e aspartato transa- minase (AST), visando descartar dano hepático prévio. Para verificar se os eventos adversos suspeitos eram co- nhecidos e descritos na literatura, foram realizadas pesqui- sas utilizando as bases de dados Micromedex7, Lilacs8 e Medline9. Todos os casos suspeitos foram avaliados por uma equi- pe de consenso (formada por especialistas convidados, médicos e farmacêuticos, cegos quanto à metodologia). A equipe avaliou cada prontuário, considerando os aspec- tos clínicos e resultados de exames laboratoriais e de ima- gem (quando disponíveis). O dano hepático foi confirmado através de avaliação de cri- térios cronológicos relacionados ao inicio do aparecimento das complicações hepáticas, do uso dos medicamentos e da aplicação dos métodos de RUCAM,10 que permitiu a ca- tegorização do dano hepático como definido (pontuação ≥ a 9), provável (pontuação 5 a 8), possível (pontuação 1 a 4) e duvidosa (pontuação ≤ 0). Análise dos dados Os dados obtidos foram tabulados na base de dados de Microsoft Excel®, sendo os medicamentos classificados utilizando-se a Anatomical Therapeutic Chemical Classifi- cation Index (ATC), desenvolvido pelo WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology.11 Os diagnósticos foram classificados de acordo com a Classificação Inter- nacional de Doenças - CID-10.12 Todas as análises esta- tísticas foram realizadas pelos pesquisadores, com o uso do programa estatístico SPSS (Statistical Package for the Social Sciences). Aspectos éticos O projeto original intitulado “Avaliação da incidência de hepatotoxicidade induzida por fármacos em pacientes am- bulatoriais”, do qual este projeto analisou os resultados. Este artigo original faz parte do projeto Hepatox Brasil com recursos financeiros da Fundação Jonhson & Jonh- son, apoio logístico da Sociedade Brasileira de Hepato- logia e da Secretaria Municipal de Saúde de Vitória da Conquista, Bahia. Ele foi submetido e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário Edigard Santos, CEP- -HUPES, sob o parecer nº: 017/2011, de acordo com a resolução nº: 466/12 do Conselho Nacional de Saúde. reSultAdoS Foram atendidos por gastroenterologistas no CEMAE no período de 01 a 31 de janeiro de 2011 um total de 139 pacientes, sendo 29,5% do sexo masculino e 66,2% do sexo feminino - em 4,2% dos prontuários não foi possível identificar o gênero do paciente. A idade variou entre 19 e 87 anos com média de 47 anos. Do total, 71,94% dos pacientes fizeram uso de pelo menos um medicamento, sendo em 38,1% identifi- cada a ocorrência de politerapia, com variação entre 1 e 13 e média de 4 medicamentos. Foi feita a correlação entre os achados e os fatores de risco citados na literatura científica com potencial para o desenvolvimento de dano hepático induzido por fármacos. Considerou-se como fatores independentes os dados demográficos, fatores de risco para desenvolvimento de dano hepático sem indução de medicamentos, aler- gias medicamentosas, especialidade do médico assis- tente, sinais e sintomas, dados laboratoriais diversos e co-morbidades tais como: Infecção viral pelos vírus da hepatite A, B ou C, Citomegalovírus ou Herpes Vírus. 25 35 (1 ): 09 -1 4 11 GED gastroenterol. endosc. dig. 2016: 35 (1): 09-14 dAno HepátiCo induzido por mediCAmentoS em pACienteS AmBulAtoriAiS: AnáliSe retroSpeCtivA dA utilizAção de mediCAmentoS dAno HepátiCo induzido por mediCAmentoS em pACienteS AmBulAtoriAiS: AnáliSe retroSpeCtivA dA utilizAção de mediCAmentoS Características n (%) Quantidade de Princípio ativo por paciente 3,36 Medicamentos utilizados em gastroenterologia 120 (35,7%) Medicamentos cardiovasculares 77 (22,9%) Medicamentos utilizados em saúde mental 43 (12,7%) Antimicrobianos/antifúngicos/antivirais 37 (11,0%) Dano Hepático n Medicamento Confirmado 1 Rifampicina e Dapsona Possível 3 Paciente 1 Omeprazol e Pantoprazol Paciente 2 Prednisona e Beclometasona Paciente 3 Claritromicina e Amoxicilina *p valor < 0,05 Tabela 1. Principais medicamentos com implicação de dano hepático identificados no estudo retrospectivo. Os fatores dependentes foram: uso de medicamentos com potencial para o desenvolvimento de DHIM, plan- tas medicinais, fitoterápicos e suplementos alimentares utilizados após a realização dos exames basais de fun- ção hepática em pacientes sem dano hepático prévio. A tabela 1 mostra os principais medicamentos com im- plicação em dano hepático, que foram identificados no levantamento retrospectivo dos dados. Os grupos farmacológicos mais utilizados pelos pa- cientes do estudo foram medicamentos usados em gastroenterologia, com maior predominância de an- tissecretores (35,7%), medicamentos utilizados em cardiologia (22,9%), saúde mental (12,7%) e anti- microbianos, antifúngicos e antivirais (11%): 75,9% dos medicamentos utilizados constavam na RENAME 2013.13 Foram identificados três casos suspeitos e um confirmado de DHIM (2,87% do total de 139 prontuá- rios analisados no estudo). diSCuSSão Dada à dificuldade em se obter marcadores específi- cos para DHIM, o diagnóstico depende da avaliação de um conjunto de critérios, que inclui a relação tem- poral compatível entre o início e o desaparecimento dos sintomas com o início e o final do tratamento me- dicamentoso, padrão bioquímico característico e a ex- clusão de outras etiologias.14 Para facilitar o diagnóstico, são utilizadas escalas, ou al- goritmos, com o objetivo de identificar sinais e sintomas que formam o quadro clínico característico de DHIM.14 A frequência de DHIM encontrada nesse estudo, de 2,87%, está próximo dos resultados identificadas em ou- tros estudos. Estima-se ainda que apenas 10% dos casos de DHIM sejam notificados, o que poderia elevar de for- ma significativa o numero real de casos.15 Em um estudo de De Valle e colaboradores (2006), rea- lizado com pacientes ambulatoriais, foi encontrada uma incidência de DHIM de 6,6% (77 casos, de um total de 1164 pacientes).16 A média de idade dos pacientes afe- tados foi de 58 anos, e houve uma maior incidência entre mulheres (56%). Os medicamentos mais implicados fo- ram antibióticos e AINES, principalmente o diclofenaco. No estudo realizado por Aithal e colaboradores (1999), foi encontrado resultado semelhante, com média de ida- de dos pacientes com quadro suspeito de DHIM de 49 anos e predominância do sexo feminino (59%).17 Com o desenvolvimento de tratamentos mais eficazes para doenças crônicas não transmissíveis, entre elas a hipertensão e o diabetes, e a melhoria nas condições sa- nitárias e nutricionais da população, pode-se observar o aumento no numero de idosos, que constituem um gru- po de risco para diversos eventos adversos, sejam eles relacionados à metabolização do fármaco ou aerros na administração.18 Nesse estudo retrospectivo foi possível observar que a média de idade dos pacientes foi de 47,3 anos, com 29,5% acima dos 60 anos. Uma maior incidência de DHIM em idosos pode ser ex- plicada por alterações no fluxo sanguíneo hepático, re- dução da capacidade metabólica e depuração renal e pela politerapia, fator comumente presente em idosos. 26 35 (1 ): 09 -1 4 12 GED gastroenterol. endosc. dig. 2016: 35 (1): 09-14 m. g. Pereira, n. m. B. l. Prado, g. santos, r. Paraná A média de medicamentos utilizados foi de 3,36. Sabe-se que este é um fator de risco para RAM, que potenciali- za a possibilidade de desenvolvimento de DHIM, assim como os pacientes em extremos de idades, como os neonatos e idosos.15 Além do envelhecimento populacional, a transição epi- demiológica, com o aumento da incidência de doenças crônicas não transmissíveis e redução das infecto-conta- giosas, constituem um novo ponto de vista a ser observado. O perfil brasileiro é considerado misto, com aumento dos casos de neoplasias e problemas autoimunes, mas com um número ainda grande de parasitoses e doenças como tuber- culose18. Foi encontrado no estudo um caso confirmado de DHIM, que ocorreu durante o tratamento com rifampicina e dapsona. Tu- berculostáticos são frequentemente associados a quadros de DHIM, e a Rifampicina, conhecida por ser um potente indutor enzimático que interfere na captação e excreção de bilirru- bina, é conhecida por potencializar quadros de hepatotoxi- cidade induzida por outros fármacos e levar a quadros de hepatite19. A rifampicina possui sozinha, baixo potencial hepatotóxico. Mas quando em associação com outros fármacos utilizados no tratamento contra tuberculose aumenta o risco de DHIM20. No estudo realizado por Restrepo e colaboradores (2008) com pacientes ambulatoriais e internados em um hospital em Medellín, antibióticos, e entre eles a associação de isoniazida e rifampicina, foram responsáveis por 35,8% dos casos de DHIM.6 Com relação aos outros três casos suspeitos encon- trados no levantamento de dados, não foi possível identificar o fármaco causador do quadro, de forma isolada. A possibilidade de DHIM está atrelada a 2 ou mais medica- mentos, devido à impossibilidade de se estabelecer uma re- lação temporal entre a instalação do quadro e o início do uso de algum medicamento dado ao delineamento retrospectivo. Desta forma, o resultado da aplicação do RUCAM associado a análise do prontuário apontaram possível dano para todos os medicamentos listados. A ocorrência de RAM, e mais especificamente DHIM, ainda não é totalmente conhe- cida no Brasil. Para tanto, é necessária a realização de estudos com foco nessa população, criando um perfil epidemiológico local, e analisando à incidência real do problema. O perfil epidemiológico da população a ser estudada é de grande importância no rastreamento de DHIM, delimitan- do desta forma grupos de risco, o que facilita o monitoramento, detecção, tratamento e mesmo a prevenção de quadros mais severos. Apesar da baixa incidência de DHIM, o quadro resultante pode ser grave, acarretando em grandes perdas econô- micas para o paciente e para o sistema de saúde como alto custo do tratamento, aumento do tempo de interna- ção, superlotação de hospitais. O diagnóstico precoce é de extrema importância, pois a identificação da substância agressora, com auxílio de escalas diagnósticas como a RUCAM, pode reduzir ou cessar a agressão. O diagnóstico precoce também pode assim prevenir a evolução para formas mais severas ou cronificação do dano, sendo possível haver melhora mes- mo quando já está instalado o quadro de hepatite crônica. Mesmo com o auxílio de escalas como a RUCAM e cri- térios clínicos, danos hepáticos causados por medica- mentos são de difícil detecção, visto que o quadro apre- sentado pode mimetizar um grande espectro de doenças hepato-biliares.19 Este fator aliado à subnotificação de casos de DHIM contribuem para aparente baixa incidên- cia do problema. A tarefa se torna mais complexa quando há uso conco- mitante de outros medicamentos ou plantas medicinais, sobre os quais ainda não há estudos.20 ConSiderAçõeS FinAiS A falta de informações registradas nos prontuários é um problema em estudos retrospectivos, acarretando em difi- culdades na identificação de sinais e sintomas apresen- tados por pacientes, dos medicamentos com maior proba- bilidade de levarem ao quadro clínico e no estabelecimento da relação temporal entre o início do tratamento e o apare- cimento dos sintomas. Salienta-se que estudos como este podem ser relevantes pela investigação da utilização de medicamentos inseridos nas Relações Municipais de Medicamentos Essenciais (REMUME) e na RENAME e, portanto, abranger uma parcela significante da população brasileira. 27 35 (1 ): 09 -1 4 13 GED gastroenterol. endosc. dig. 2016: 35 (1): 09-14 dAno HepátiCo induzido por mediCAmentoS em pACienteS AmBulAtoriAiS: AnáliSe retroSpeCtivA dA utilizAção de mediCAmentoS 1414 reFerênCiAS 1. WHO. Report of the WHO Expert Committee on National Drug Policies (including the revised Model List of essen- tial drugs) Geneva:WHO,1995 2. Bates DW, Spell N, Cullen DJ, Burdick E, Laird N, Peter- sen LA, etal. The costs of adverse drug events in hospi- talized patients. Adverse Drug Events Prevention Study Group. JAMA. 1997 277(4):307-11. 3. OPAS. Buenas Prácticas de Farmacovigilancia para las Américas. Red Panamericana de Armonización de la Re- glamentación Farmacéutica. Washington, 2010. 4. OMS/OPAS. 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