FARMACO II P1 (vários resumos reunidos)

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Influência de Fármacos em Terminações Colinérgicas
O sistema nervoso central possui uma conexão da medula com a periferia envolvendo atividades fisiológicas viscerais, atividades motoras através de eferencias e existem atividades sensitivas envolvendo aferencias. A região medular pode ser dividida em 4: cervical, toráxica, lombar e sacral. E de uma forma eferente, é possível evidenciar a saída do fluxo simpático da região toráxica e da lombar e a saída do fluxo parassimpático da região cervical e sacral.
O fluxo simpático e o parassimpático são responsáveis pela modulação de todo o sistema visceral, gastrointestinal, urinário, cardiovascular, etc. Existe uma ampla possibilidade terapêutica uma vez que fármacos que vão atuar no fluxo simpático ou parassimpático irão consequentemente influenciar nesta modulação visceral exercida por eles. 
O fluxo simpático emerge da região tóraco-lombar e se caracteriza por fibras pré-ganglionares curtas e fibras pós-ganglionares longas. O fluxo simpático apresenta uma reação elevada em fibras pós-ganglionares do que nas fibras pré-ganglionares. Quer dizer que quando ocorre a propagação do potencial de ação nessa fibra pré-ganglionar vai haver liberação de um mediador responsável por essa neurotransmissão ganglionar que é a acetilcolina. Essa acetilcolina irá interagir com receptores nicotínicos existentes no corpo celular da fibra pós-ganglionar despolarizando essa fibra, determinando a liberação do principal mediador do fluxo simpático que é a noradrenalina. A noradrenalina irá interagir em receptores α (α1 e α2) ou β (β1 e β2). Ex: interagido com receptores α1 adrenérgico vai gerar vasoconstricção.
O fluxo parassimpático se caracteriza por fibras pré-ganglionares longas e fibras pós-ganglionares curtas. O processo de despolarização dessa fibra vai culminar na liberação do mediador do neurotransmissor ganglionar que é a acetilcolina, ao interagir com receptores colinérgicos (nicotínicos) despolariza a fibra pós-ganglionar resultando na liberação de acetilcolina. A acetilcolina ao ser liberada interage em receptores muscarínicos (M1, M2, M3, M4 e M5 – esses últimos sendo mais incomuns na farmacologia), exercendo suas influências fisiológicas.
O fluxo parassimpático apresenta um tipo de resposta mais localizada, porque existe uma relação de aproximadamente 1 fibra pós-ganglionar para 1 fibra pré-ganglionar. Enquanto no simpático a despolarização de uma fibra pré-ganglionar resulta na neurotransmissão de um grande número de fibras pós-ganglionares, gerando um tipo de resposta difusa.
Parassimpático
Os receptores neuroefetores do parassimpático são receptores metabotrópicos (muscarínicos), aqueles cujo mecanismo de resposta celulares será garantido através da ativação ou inibição de enzimas que irão influenciar fundamentalmente no gradiente de cálcio intracelular ou os níveis de AMPc (aumento ou redução). 
Receptores metabotrópicos Gs ativam a adenilato ciclase e consequentemente a resposta é o aumento dos níveis de AMPc. Os receptores metabotrópicos Gi geram inibição da enzima adenilato ciclase e redução dos níveis de AMPc. Já os receptores Gq levará a um aumento da conversão de fosfodil-linositol-difosfato, levando a respostas cálcio dependentes (aumento do gradiente intracelular de cálcio).
A acetilcolina vai interagir com receptores muscarínicos presente na musculatura lisa intestinal, por exemplo, que são responsáveis pela atividade peristáltica e consequentemente a garantia do transito intestinal, além de estimular o sistema glandular. A acetilcolina contrai a musculatura lisa intestinal ao interagir com receptores M3, essa contração que vai gerar a atividade peristáltica envolve fundamentalmente o aumento do gradiente intracelular de cálcio. Evidenciando uma resposta Gq.
Na fibra muscular o receptor é chamado de nicotínico muscular (NM). A nível de sistema nervoso o receptor é o nicotínico neuronal. Esses receptores nicotínicos são de natureza ionotrópica (abre-se o canal, ocorre o influxo de íons de sódio garantindo respostas imediatas, ou seja, não é preciso segundos mensageiros como é o caso dos receptores metabotrópicos). Envolvem corrente de sódio.
O processo de biossíntese de acetilcolina inicia-se com a captação da colina do meio extracelular para o meio intracelular, essa colina irá se unir a colina-acetilase, ou colina-acetiltransferase formando a acetilcolina. Essa acetilcolina vai sendo recaptada ativamente para o interior da vesícula. Durante o processo de despolarização, tem um aumento de cálcio intracelular, que vai ativar uma série de enzimas que garantirá a coalisão como também a ruptura da vesícula, como a membrana do axônio ligando todo aquele conteúdo de acetilcolina para o meio extracelular. Essa acetilcolina vai interagir com os receptores muscarínicos. E após esse processo de interação ela vai sofrer um processo de metabolização pela enzima acetilcolinesterase (hidroliza acetilcolina). Essa metabolização irá formar colina, a colina vai ser recaptada e participará da síntese de uma nova molécula de acetilcolina. 
Hemicolinium
Existem substâncias que são capazes de bloquear essa captação da colina (após a hidrólise pela acetilcolinesterase) que é o hemicolinium. O Hemicolinium é um bloqueador competitivo descarregador. Como consequência, o processo de biossíntese de acetilcolina é interrompido. No momento que ocorre a exocitose, não haverá mediador armazenado no interior da vesícula. Reduzindo a síntese de acetilcolina, reduz a atividade colinérgica. 
Vesamicol
Outro sítio de ação de drogas é neste carreador que capta a acetilcolina para o interior da vesícula, que é o Vesamicol. O Vesamicol impede a entrada de ACh na vesícula.. A colina continua sendo captada, mas ao ser sintetizada, não é recaptada para o interior da vesícula.
Em ambos os casos, ocorre a redução dos estoques vesiculares de acetilcolina.
Toxina Butolínica
Outro sítio de ação de drogas envolvendo atividades colinérgicas é o bloqueio da liberação de acetilcolina produzido pela Toxina Butolínica. Bloqueia canais de cálcio, o que impedirá a liberação de ACh (sem despolarização).
Colinomiméticos
mimetiza a ação da ACh em receptores muscarínicos
-ação direta= agonistas colinérgicos muscarínicos - substâncias que imitam a ação da acetilcolina, substâncias que apresentam afinidade pelo receptor muscarínicos da acetilcolina, e a eficácia nesses receptores é diferente de zero, pois podem ser agonista total ou agonista parcial. Intensificam a atividade do fluxo parassimpático.
-ação indireta= anticolinesterásicos – inibidores da acetilcolinesterase (ACHE), responsável pela hidrólise/metabolização da ACh. Com isso aumenta a concentração de ACh, disseminando os efeitos parassimpáticos, intensificando ações colinérgicas em todas as interações colinérgicas periféricas e centrais. E é importante a nível de toxicidade.
 Exemplo: o chumbinho. O animal vai a óbito devido ao acúmulo de acetilcolina em todas as terminações. Porque o animal saliva e chega a formar aquela baba? Porque a acetilcolina está estimulando a glândula salivar a secretar saliva. Por que o animal tem uma intensa diarreia? Intensa atividade peristáltica. Por que a pelagem do animal fica incharcada? Intensa atividade da acetilcolina em glândulas sudoríparas (excessão: envolve a inervação das fibras simpáticas, libera a acetilcolina estimulando essa glândula). Por que o animal apresenta espasmos da musculatura esquelética? O acúmulo de acetilcolina na junção neuromuscular.
Os primeiros colinomimérgicos foram substâncias conhecidas como alcalóides naturais (como a muscarina) – alcalóides naturais são substâncias conhecidas do sistema biológico, de origem natural. Exemplos de alcaloides colinérgicos (que apresentam ações semelhantes da acetilcolina ao interagirem com receptores muscarínicos): 
-muscarina= Anamita muscaria está presente em diferentes espécies de cogumelos, e deu origem à muscarina.
-Pilocarpina = obtida da espécie Pirocarpus jaborandi
-Arecolina = obtida da Areca catechoE há também os ésteres da colina, que são estruturalmente semelhantes à ACh. Foram desenvolvidos considerando-se a estrutura molecular da acetilcolina, visaram a modificação da molécula, de forma que ela se torna-se menos susceptível a acetilcolinesterase, e assim não fosse degradada, garantindo uma meia vida maior e uma maior biodisponibilidade podendo obter um efeito terapêutico maior, e que ela fosse mais seletiva para dado tipo de receptor (em doses adequadas), minimizando assim os efeitos colaterais.
	 Por que não usar diretamente a ACh terapeuticamente?
Ela é hidrolisada rapidamente pela colinesterase plasmática (sua hidrólise é da ordem de 1 milissegundo). Logo, para a droga ter uma alta meia vida ou ela não deve ser metabolizada ou ser metabolizada lentamente, além de ter certa especificidade (que é o caso dos ésteres da colina).
-metacolina= nele a modificação estrutural foi a colocação do CH₃ (grupo metil) e isso diminuía consideravelmente a degradação pela colinesterase, pois a enzima colinesterase apresenta dois sítios que participarão no processo de hidrólise da molécula de acetilcolina. Um desses sítios é aniônico e apresenta uma carga eletronegativa, e garante por meio de uma ligação eletrostática a interação do nitrogênio quaternário (N+) da acetilcolina com esse sítio aniônico. O outro sítio chamado sítio esterásico, garante a interação da porção éster da acetilcolina com o sítio esterásico. Isso acaba gerando um comprometimento/dificultando a interação das estruturas químicas com seus respectivos sítios, fazendo com que a metacolina tenha um processo de hidrólise pela colinesterase de forma lenta. Essa velocidade mais lenta de metabolização aumenta a meia vida da metacolina e permite seu uso terapêutico. Mas deve-se tomar cuidado com as doses, pois quanto maior a dose menor seletividade essa droga apresenta. A metacolina também apresenta uma razoável seletividade para receptores M₂, porém os receptores M₂ são mais encontrados no tecido cardíaco, então sua função meio que se restringe ao uso no tecido cardíaco, assim seu uso é ótimo para determinados tipos de taquicardia, pois ela gera bradicardia. (Em contrapartida a modulação e controle da atividade cardíaca se mantém pelo controle exclusivo do SNSimpático, assim a Noradrenalina é um agonista de receptores β1 do simpático, que garante a atividade uma atividade bromoinodronotrópica positiva (aumento P.A). Assim em casos de taquicardia, devemos usar um antagonista competitivo de receptor β1 como propranolol, atenolol, reduzindo a influência fisiológica do influxo simpático). 
-carbacol= mexeu na parte final que substituiu o grupamento CH₃ por um grupamento NH₂, a presença desse grupamento NH2 impede a ligação do carbacol com o sítio esterásico da colinesterase, assim o carbacol NÃO sofre hidrólise pela colinesterase, pois não interage com o sítio esterásico, com relação à seletividade ele tem maior afinidade pelo receptor M₃ do trato gastrointestinal e da bexiga urinária, podendo ser indicado para o reestabelecimento do trânsito intestinal e da atividade e micção, pois age nos receptores M₃ da musculatura lisa intestinal, por proteínas Gq, ocorre o aumento da [Ca²⁺] intracelular, gerando atividade peristáltica. Na bexiga urinária ocorre o mesmo processo, com contração do músculo detrusor e garante o relaxamento do esfíncter, permitindo a micção em casos de retenção urinária. Também tem ação nicotínica (em receptores neuronais), logo, acaba tendo efeitos adversos quando o carbacol é usado em doses elevadas, pois age no parassimpático e no fluxo simpático (o mediador do SNSimpático é a acetilcolina, que vai liberar adrenalina, por isso seu uso gerava consequências ruins).
-betanecol= apresenta CH₃ e NH₂: um mix entre a metacolina e o carbacol. É refratário à atividade do sítio esterásico como o carbacol, e possui as mesmas funções apenas se diferenciando por não apresentar interação com os receptores nicotínicos dos gânglios, e manteve a atividade no TGI e no sistema urinário (bexiga), mas não tem essas ações nicotínicas inconvenientes se usado em grande quantidade.
No olho:
Uma das ações colinomiméticas tem por objetivo influenciar o diâmetro pupilar, a ação da acetilcolina sobre o diâmetro pupilar é de miose (diminuição do diâmetro pupilar). 
A musculatura radial da íris sofre influência do fluxo simpático, a noradrenalina ao contrair essa musculatura, vai aumentar o diâmetro pupilar, produzindo midríase. E há também a musculatura circular da íris, que apresenta inervação parassimpática onde a acetilcolina contrai essa musculatura, gerando miose, uma diminuição do diâmetro pupilar. 
Há determinados tipos de glaucoma, que estão relacionados ao comprometimento do sistema de drenagem do humor aquoso, onde a miose favoreceria o processo de drenagem do humor aquoso, reduzindo a pressão intraocular. Nesses casos a seletividade é pouco importante pois o local de aplicação é o mesmo que o local de ação, garantindo boa disponibilidade. Usado também em reversão dos quadros de xerostomia – onde há boca seca, devido à falta de secreção salivar.
Bloqueadores Colinomiméticos Muscarínicos / Colinolíticos
apresenta afinidade para receptores muscarínicos, mas com eficácia nula. Tem semelhança estrutural com ACh (tem nitrogênio) e pouca polaridade (atravessam a barreira hematoencefálica, atuando no SNC também). Derivados do N terciário. 
Atropina= O precursor dos bloqueadores colinomiméticos muscarínicos, é um composto muscaróide, ou seja, apresenta na sua estrutura um nitrogênio de estrutura terciária. Produz midríase, contraindo a musculatura radial da íris e aumentando o diâmetro pupilar, reduz secreções e promove broncodilatações (bom para pacientes asmáticos, por exemplo) e possui atividade antiemética (atua na zona quimiorreceptora do gatilho, no centro do vômito – SNC). Os BCM de nitrogênio terciário apresentam uma atividade antiemética especial de ação central, que age direto no SNC, no centro emético, que se ativado induz a ativação de eferências somáticas e vicerais que propiciarão a ocorrência do vômito. O que determina a ativação do centro emético depende da ativação da região quimiorreceptora do gatilho, uma área próxima do núcleo do trato solitário, que estimula o centro emético a ativar efluências e mediadores agindo com seus respectivos receptores, vão produzir os sinais do vômito, (mediadores: serotonina, noradrenalina, substância P, receptores canabinóides, etc. e o receptor colinérgico muscarínico)
Hioscina= elevada afinidade pelo receptor muscarínico (mais que a ACh)
Escopolamina= potente bloqueador colinérgico.
OBS.: Uso em colírios a base de atropina, ou quaisquer outros bloqueadores colinérgicos muscarínicos são potentes para geração de midríase.
Atropina, Hioscina e escopolamina= derivados de N terciário. Possuem grande biodisponibilidade, pois, normalmente, o local de aplicação é o local de ação. 
Glicopirrolato, propantelina, metantelina, ipratrópio= derivados d o N quartenário. São bloqueadores específicos; não atuam no SNC (caráter polar).
A SELETIVIDADE É DEPENDENTE DA DOSE. ↓dose ↓atividade muscarínica
→ Ações glandulares:
Em pequenas doses inibe todo o sistema glandular. Inibidores de secreção salivar em casos clínicos de cialorréia, ou processos cirúrgicos da cavidade oral, inibe a sudorese, secreções lacrimais e inibe a secreção pulmonar/brônquica –por isso esses agentes são úteis no tratamento da asma brônquica. O glicopirrolato é utilizado como medicação pré anestésica, como vantagem de diminuir as secreções (principalmente a secreção de muco pulmonar e glândulas salivares, facilitando a absorção dos anestésicos inalatórios, a ação dos anestésicos inalatórios podem facilitar/aumentar a secreção de muco pelos pulmões, mas esse bloqueador colinérgico muscarínico, auxilia a equilibrar essa situação).
→ Ações no coração, pulmão e no diâmetro ocular:
Esses efeitos são presenciados com um aumento relativo da dose. Há diminuição da secreção pulmonar + broncodilatação – bom para tratamento da bronquiteasmática, exemplo: ipratrópio. Promove taquicardia pela redução da influencia parassimpática.
A produção de midríase é vista na aplicação de colírio somente. 
→ Ação no trato gastrintestinal e na bexiga:
Doses ainda mais elevadas podem ser uteis no tratamento contra diarreias, pois diminui a motilidade, reduzindo o transito intestinal. E também pode ser usado no tratamento de incontinência urináia, pois reduz a micção.
→ Ação na secreção ácida gástrica:
Doses elevadas inibem a secreção ácida gástrica. Isso seria bom para casos de úlcera gástrica e gastrite. Porém não se usa, pois bloquearia não só a secreção acida, mas também a de muco e de bicarbonato. Além de passar por todos os efeitos anteriores.
Experimento de Dale
-aplicação de 2µg de ACh= ↓pressão arterial e vasodilatação, bradicardia. Depois rápida taquicardia, pois há um retorno rápido a normalidade (reflexo simpático e metabolização da ACh)
-aplicação de 50 µg de ACh= queda intensa da pressão arterial, taquicardia reflexa (retorno rápido a normalidade)
-aplicação de 2mg de atropina= sem alteração pressórica. Predomínio do simpático promovendo taquicardia.
-aplicação de 50 µg de ACh= não ocorre qualquer alteração. Receptores muscarínicos encontram-se ocupados pela atropina. 
-aplicação de 5mg de ACh= pressão arterial aumenta, acompanhada de taquicardia.
	glândula adrenal= síntese e liberação de adrenalina, que faz vasoconstrição e taquicardia. Estimula o simpático no gânglio neuroatonomico, libera noradrenalina – descarga simpática adrenal. Pois as adrenais são gânglios neuro-autonômicos que se diferenciaram durante a etapa de desenvolvimento embrionário. Em doses elevadas de acetilcolina, após a atropinização, produziu a descarga simpático adrenal. Descarga simpática- estimulação a nível de receptor nicotínico neuronal.
	Sem atropinização antes, essa dose de ACh levaria o animal a morte por hipotensão acentuada, pois não haveria essa ação nicotínica do ACh.
Agentes Anticolinesterásicos
Inibem a ação da enzima colinesterase, potencializando a ação da ACh Possuem importância devido ao risco de toxicidade. Também são conhecidas como drogas colinomiméticas de ação indireta. A classificação desses componentes se dá pelo grupo químico e pelo tempo de ação dessas drogas. Há indicações terapêuticas como, por exemplo, para pacientes mióticos, tratamento em determinados tipos de glaucoma, com uso de colírios sem índice de toxicidade, uma vez que o local de aplicação é o mesmo que o local de ação.
A acetilcolinesterase possui o sítio aniônico e esterásico. Os anticolinesterásicos podem fazer bloqueio no sítio aniônico e esterásico ou apenas no sítio esterásico.
1- Anticolinesterásicos de rápida reversibilidade
Edrofônio= apresenta N quartenário que pode se ligar ao sítio aniônico e formando assim o complexo enzima + inibidor. Mas é um agente de rápida reversibilidade e com grau de inibição discreto sobre as colinesterases. Não é muito tóxico, essa breve inibição não o habilita para o uso terapêutico. É útil para a titulação de anticolinesterásicos em pacientes com Miastenia gravis.
2- Anticolinesterásicos de média reversibilidade
Carbamatos= produzem inibição de média reversibilidade, que pode durar até algumas poucas horas, habilitando essas substâncias a alguns usos terapêuticos restritos. Podemos citar como exemplo a Neostigmina, que se liga ao sítio aniônico em decorrência da presença do seu N quaternário, e um grupamento fenil que vai se ligar à porção carbânica da molécula que vai se ligar ao sítio esterase, formando assim o complexo enzima + inibidor, reação de razoável estabilidade. A enzima nessa situação vai assumir sua forma carbamilada, e o processo para descarbamilação da enzima vai ocorrer espontaneamente por reação de hidrólise, porém tudo de forma bastante lenta. Havendo intensificação das atividades colinérgicas do animal durante algum tempo. 
Doses elevadas podem gerar intoxicação, que dependendo do grau pode levar a morte do animal. 
Sintomas: sudorese, salivação, diarreia, espasmos musculares. 
Tratamento: antagosnistas colinérgicos, a atropina não tem como prevenir a parada respiratória pois não atua em receptores da junção neuromuscular. (são receptores nicotínicos).
Uso: doença de Alzheimer (deficiência de ACH nas sinapses), glaucoma, miastenia gravis (doença auto imune onde há desenvolvimento de AC que atacam os receptores nicotínicos musculares)
O acúmulo de ACh a junção neuro muscular torna os receptores refratários a ação da ACh gerando relaxamento muscular devida a dessensibilização desses receptores, podendo levar a parada respiratória.
3- Anticolinesterásicos irreversíveis
Organofosforados= Produzem inibição irreversível (inativadores). Eles se ligam somente no sítio esterásico da colinesterase e essa ligação não libera mais a enzima. É uma ligação de alta afinidade e que não hidrolizará espontaneamente. A intoxicação é comum. Exemplo: Chumbinho. O animal apresenta intensa miose, sudorese excessiva, intensa salivação espessa e espumante, espasmos musculares devido ao acúmulo de ACH na musculatura, intensa diarreia, e incontinência urinária contínua, intensa dificuldade respiratória devido a ACH gerar broncoespasmos. O acúmulo de ACH na junção neuromuscular esquelética, acaba gerando dessensibilização do receptor nicotínico neuromuscular, tornando-se refratário às ações da ACH e induz assim à fraqueza muscular, podendo ocorrer uma parada respiratória quando o músculo diafragma e intercostal, não responder mais as ações da ACH.
Possibilidades terapêuticas para intoxicação por anticolinesterásicos:
Deve-se usar a atropina, visando minimizar as ações colinérgicas muscarínicas. Nos irreversíveis, além da atropina, utilizar um reativador da ACHE.
Reativadores da ACHE
Quando a enzima está fosforilada numa reação de estabilidade, e o sítio aniônico está livre (como ocorre nos anticolinesterásicos irreversíveis). Desenvolveu-se uma estrutura que se ligasse ao sítio aniônico e tivesse afinidade por se ligar com o fósforo, fazendo com que a estabilidade do bloqueio ficasse comprometida, obtendo como resultado o processo de reativação da colinesterase. Como, por exemplo, fármacos à base de Oxima/Pracidoxima (nome comercial: contration).
Bloqueadores neuromusculares (NM)
São substâncias que apresentam afinidade com os receptores nicotínicos muscular e atividade intrínseca igual a 0. O efeito decorrente do bloqueio neuromuscular é o relaxamento. Fármacos desse tipo são utilizados de forma pré-anestésica e para conter animais agressivos.
Deve-se atentar ao fato de que ele preserva os circuitos sensitivos, ou seja, não é anestésico, então a percepção a dor ainda vai existir. Ele apenas faz um relaxamento muscular. Mas não deve-se produzir um relaxamento muito expressivo, por causa dos músculos intercostais e diafragma (pode causar morte por parada respiratória).
Podem ser classificados de 2 formas quanto ao mecanismo de ação:
1- Competitivos (não despolarizantes)
Possuem eficácia nula. Exercem antagosnismo competitivo. 
d-Tubocurarina= Derivado no N quartenário (interage com o receptor de acetilcolina) de alta polaridade (pouca lipossolubilidade), portanto sua absorção por via oral é muito baixa; sua absorção é melhor pela via parenteral. Possui meia vida ampla. Tem como função o bloqueio dos receptores muscarínicos, bloqueando esse receptor impedindo que a Ach se ligue, causando um relaxamento muscular. Então, para reverter seu efeito deve-se aumentar os níveis de inibidores da acetilcolinesterase (anticolinesterásicos), de forma a aumentar os níveis e a ação da acetilcolina. Tendo uma maior quantidade dela do que do bloqueador nicotínico, vai ganhar na competição, ativando mais receptores nicotínicos. 
OBS.: cães são muito sensíveis a d-tubocurarina. Pode causar bloqueio nicotínico neuronal, levando o animal a óbito, devido a intensa hipotensão e parada respiratória.
Galamina (flaxedil)
Pancurônio
2- Não competitivos (despolarizantes)
Em um primeiro momento abrem os canais deCa voltagem dependente causando contração que posteriormente é revertida por relaxamento devido a dessensibilização transitória devido a baixa afinidade dos receptores nicotínicos para ACh (o músculo deixa de ser sensível à ACh).
Succinil colina= São 2 moléculas de Ach ligadas a um éster.
Succinilcolina em Bovinos: Não deve ser usada pois os bovinos possuem uma quantidade inferior de colinesterases, de forma a não ser suficiente para hidrolisar o fármaco
Decametônio= N quartenário em cada extremidade ligados a 10 carbonos. À medida que há uma diminuição desses carbonos da cadeia, menor será a seletividade para o receptor nicotínico. Então diminui a afinidade do receptor para a ACh, promovendo relaxamento. 
Não deve-se usar anticolinesterásico para tentar reverter o quadro, pois irá inibir a ACHE (que também hidrolisa a succinil), o que só intensificaria o efeito. 
Bloqueadores ganglionares (NN)
São bloqueadores com alta especificidade para receptores nicotínicos neurais da cadeia autonômica. São antagonistas (alfa = 0).
O efeito resultanto é SEMPRE inverso do sistema dominante. Ex: Se usado em um caso de hipersecreção de glândulas que são influenciadas pelo parassimpático, essa hipersecreção se converterá em hiposecreção pelo bloqueio da atividade parassimpática. Causa hipotensão, por isso é bom para casos de hipertensão, pois diminui a atividade do simpático sobre o leito vascular, mas deve ser usado APENAS para emergência, para uma diminuição de pressão emergencial. Pois age no sistema visceral como um todo. Então no coração há a predominância de receptores β1 adrenérgicos ( do sistema simpático, que geram aumento na pressão arterial), logo, com os bloqueadores ganglionares haverá uma hipotensão. 
Hexametônio
Pentanutônio
Trimetafan= é utilizado em alguns processos cirúrgicos que são muito invasivos (muita perda de sangue). Pois faz-se a manutenção da pressão com ele para reduzir o sangramento.
Simpatomiméticos
drogas que mimetizam a ação da adrenalina e noradrenalina, ou seja, mimetizam o efeito produzido por uma estimulação do sistema simpático.
Drogas adrenérgicas têm muitos efeitos colaterais, pois possuem receptores distribuídos de forma generalizada no organismo. Então, o objetivo é produzir drogas mais seletivas. Essas drogas podem ter ação direta ou indireta. 
Simpatomiméticos diretos= um agonista que age com um receptor adrenégicos, estimulando diretamente o receptor e exercendo efeito sobre ele. 
Simpatomiméticos indiretos= aumenta a transmissão adrenérgica para o tecido, mas tem pouca ou nenhuma ação sobre o tecido (age indiretamente).
Simpatomiméticos diretos
Agem como agonistas adrenérgicos, imitando a noradrenalina e adrenalina (agonistas endógenos do sistema nervoso simpático. Os endógenos podem ser usados, mas só em casos de urgência extrema porque geram consequências importantes ao organismo se usadas deliberadamente).
Noradrenalina		x Adrenalina
Muito parecidas estruturalmente. Ambas são catecolaminas (união de um catecol com uma amina). Porém a adrenalina é uma noradrenalina que foi metilada, ou seja, possui um metil (CH₃) a mais adicionado por uma enzima. Essa metilação faz com que haja uma especificidade diferente entre a adrenalina e a noradrenalina
Adrenalina= liberada pela medular da adrenal.
Noradrenalina= é mais liberada pelo sistema nervoso.
Receptores adrenérgicos
Todos são do tipo metabotrópico (acoplado a proteína G)
Há 2 tipos de receptores adrenérgicos (onde os simpatomiméticos vão agir). 
α= pode ser α1 e α2. 
β= pode ser β1 e β2.
α1 Gq = gera IP₃ 	α2 Gi = ↓AMPc 	β1 e β2 Gs = ↑AMPc
A adrenalina possui mais afinidade para receptores β, pois possui maior numero de átomos no N terminal (pois é uma noradrenalina metilada: quando há a metilação ganha-se mais átomos ali). Já a noradrenalina tem mais afinidade para receptores α. Então, quanto maior o número de átomos no N terminal maior será a potência adrenérgica, então, tem mais afinidade para receptores β. 
-Se quiser mais afinidade para receptores α, basta adicionar αmetil.
-Se remover OH da cadeia lateral diminui a interação com receptores α e β.
-Se remover OH do catecol, abole-se a ação agonista – torna-se um simpatomimético indireto. 
 todas essas mudanças seriam feitas a partir de uma noradrenalina.
Efeitos farmacológicos
α1 (Gq) vasoconstrição periférica em vasos de resistencia, pois esta presente no músculo liso dos vasos
	 inibição da secreção nasal 
α2 (Gi) vasoconstrição periférica (↑resistência, logo, ↑pressão arterial) – mecanismo diferente do α1
	 inibição pré sináptica – presença de α2 no próprio neurônio, faz uma auto regulação. No caso do fármaco, ele se liga ao α2 no neurônio pré sinaptico e pode fazer a inibição da liberação de noradrenalina.
β1 (Gs) cardioestimulação – ↑FC e ↑força de contração
	 estimula a secreção de renina, então ↑ a produção de angiotensina, que faz vaso constrição, logo, ↑PA
β2 (Gs) bronquiodilatação – Aumenta a capacidade respiratória, devido a capacitância da musculatura lisa dos próprios brônquios que aumenta o espaço pro ar passar
	 vasodilatação de capacitância (venodilatação) – veias e vênulas
	 vasodilatação arterial (alguns leitos) – músculo esquelético
OBS.: a maioria das drogas simpatomiméticas vão tratar problemas cardiovasculares. Pois tem enervação bem relevante do simpático no coração.
Agosnistas α1-adrenérgicos
fenilefrina / metoxamina
seletividade= α1 > α2 >>>>> β (preferência por α1, pode em alguns casos agir em α2, e raramente em receptores β)
efeito farmacológico= eleva a pressão arterial (devido a vasoconstricção periférica) e reduz a FC (bradicardia). Faz vasoconstrição periférica dos vasos de resistência, pois age mais em α1, que possui esse feito. 
mecanismo de ação= Ao agir no receptor α1, ela gera estimulação da liberação das vesículas de cálcio, aumentando os níveis de cálcio na célula através do IP₃. O cálcio gera o deslocamento da cabeça das miosinas (fosforila a cadeia leve de miosina), levando a contração da muscular dos vasos, e aumenta a PA. O aumento da PA ativa barorreceptores diminuindo assim a frequência cardíaca, via aumento do SNAparassimpático e diminuição da ação do SNAsimpático, gerando bradicardia. Logo, a bradicardia não é um efeito direto da droga. 
indicação clínica= estados hipotensivos, choque cardiovascular, taquicardia atrial paroxística (FC muito alta), descongestionante nasal, midriáticos (aumenta o diâmetro pupilar).
efeitos adversos= bradicardia reflexa, hipertensão, dessensibilização (perda do efeito com uso contínuo)
Agosnistas α2-adrenérgicos
α-Metildopa / xilazina / clonidina
seletividade= α2 > α1 >>>>> β
efeito farmacológico= (injeção IV) um dos efeitos é a hipotensão. Provoca vasoconstrição (aumento na pressão vascular sistêmica), pois ativa receptores α2 pós sinapticos, então, contrai a musculatura lisa dos vasos. Mas produz também uma hipotensão secundária. A hipertensão é transitória e PA fica abaixo dos valores devidos por um tempo maior. Portanto o resultado trivial é a hipotensão.
mecanismo de ação= Hipertensão: ativação de α2 acoplada a Gi. Essa ativação inibe adenilato ciclase fazendo os níveis de AMPc caírem. Com isso a quinase da cadeia leve de miosina não é fosforilada e isso leva a contração, que aumenta a PA no vaso.
 	 	 Hipotensão: estimula α2 pré sináptico, que reduz a liberação de noradrenalina e reduz a atividade simpática (simpático= principal vasoconstritor). Com isso o músculo relaxa e a PA cai no vaso. 
ação α2 central= causa sedação – no Locus coerulus através de concentrações elevadas de neurônios noradrenérgicos, que estimulam neurônios colinérgicos e estes estimulam o GABA. O gaba atua em vias inibitórias levando à sedação. – e causa também relaxamento muscular – que ocorre através da glicina; também a partir do Locus coerulus.
Efeito hipotensor dos α2 adrenérgicos= Agonista α2 ultrapasssa a barreira hematocefálica e vai inibir a descarga de neurônios vasopressoresfazendo com que se tenha a hipotensão (inibição do simpático). Inibição pre sinapsinatica perifricamente, inibição pos sinaptica centralmente. 
No bulbo em regiões de controles cardiovascular existem receptores imidazolinicos (I1) em centros e nucleos do centro de controles motores,reduzindo a atividade simpática reduzindo a PA. Ou seja:
- Estimulação parassimpática
- Estimulação α2 pré-sináptica
- Estimulação α2 pós-sináptica central
- Estimulação de receptores I1 central (Grupo dos imidazolínicos)
indicação clínica= tratamento da hipertensão, MPA (sedação), relaxante muscular, anestesia (analgesia)
*α2 agonista são drogas pré anestesicas, para ter depressão nos reflexicos e acalmar o animal para se ter conforto no trabalho e para não machucar o paciente na intubação.
efeitos adversos= boca seca, sedação, bradicardia, BAV 2º grau
Agosnistas β-adrenérgicos
Isoproterenol (Isoprenalina)
seletividade= β1= β2 >>>>> α
efeito farmacológico= (injeção IV) reduz a PA por vasodilatação pelo receptor β2 e aumenta a FC através de ativação de receptores β1, levando a taquicardia. Pode aumentar ou diminuir a pressão arterial ou simplesmente não acontecer nada, pois ele atua igualmente nos receptores β1 (contrai) e β2 (relaxa). Porém, na briga entre os receptores dos vasos (β2) e do coração (β1), o dos vasos ganham. Por isso que a pressão arterial diminui, pois no vaso há mais receptores β2 do que β1.
mecanismo de ação= vasodilatação: ativa β2 acoplado a Gs levando a um aumento de AMPc. Isso inativa a quinase da cadeia leve de miosina e gera dilatação no músculo liso dos vasos, reduzindo a PA no vaso.
		 no coração: ativa β1 acoplado a Gs levando a um aumento de AMPc, que fosforila canais de Ca⁺². Isso favorece a entrada de Ca⁺² na célula gerando contração, logo, aumento da FC.
Agosnistas β1-adrenérgicos
Dobutamina
seletividade= β1 > β2 >>>>> α
efeito farmacológico= estimulação cardíaca seletiva. 
mecanismo de ação= estimula β1 acoplado a Gs levando a um aumento de AMPc. O aumento de AMPc estimula PKA que estimula a SERCA indiretamente (a SERCA inibe a fosfolanbam,que inicialmente inibiria a SERCA, então, o PKA inibe a inibição da SERCA). A PKA também fosforila canais de Ca⁺² e receptores de rianodina (canais de cálcio do retículo), fazendo com que aumente muito a concentração de Ca⁺² intracelular levando à contração. 
indicações clínicas= Tratamento da ICC (insuficiência cardíaca congestiva) e ecocardiograma de estresse (ingestão de drogas que estimulam o coração para poder descobrir uma suspeita – ultrassom do coração)
efeitos adversos= Dessensibilização (não dá pra usar por mais de 2 dias). – A proteína G perde o sítio de ligação porque a PKA fosforila o receptor, mudando sua conformação. Perda de efeito com a utilização crônica da droga. Beta Arrestina internaliza o receptor (arrasta para dentro da célula).
Agosnistas β2-adrenérgicos
Salbutamol / Terbutalina / Ritodrina / Metaproterenol
seletividade= β2 >> β1 >>>>> α
efeito farmacológico= agem também como antiinflamatórios, mas atuam principalmente no trato respiratório, promovendo broncodilatação.
mecanismo de ação= A estimulação parassimpática vai aumentar a secreção mucosa e gerar bronquioconstricção, pois contrai o músculo liso. Já a estimulação simpática faz a bronquiodilatação e diminui a secreção de muco, mas não existe inervação simpática, assim nos brônquios a fibra Pós ganglionar simpática por meio da noradrenalina, inibe a transmissão colinérgica no glânglio parassimpático para os brônquios, ele inibe a bronquioconstricção que seria mediada pelo parassimpático, e inibe também a produção de muco. 
 	Mas existe receptor β2 no músculo liso do brônquio, então como o simpático por meio da noradrenalina pode alcançar esses receptores e potencializar ainda mais os efeitos de bronquiodilatação e inibição da secreção mucosa? Por meio da corrente sanguínea. Quando ocorre a estimulação do simpático, há estimulação da fibra pré-ganglionar para a glândula adrenal, que vai liberar adrenalina para a corrente sanguínea, e vai mediar a resposta brônquio-dilatadora. A adrenalina da circulação, que aumenta os níveis de AMPc, que inativa a quinase da cadeia leve de miosina, relaxando a musculatura lisa dos brônquios.
indicações clínicas= Tratamento da DPOC (doença pulmonar obstrutiva crônica) e Tocolítico (inibe a contração uterina crônica, gerando relaxamento)
efeitos adversos= Dessensibilização, Taquicardia (perda de sensibilidade, pois esse fármaco atua também em receptores B1), Tremores musculares.
Simpatomiméticos indiretos
São drogas que continuam com ação simpática, estimulando via adrenérgica, mas não são agonistas! Vai aumentar a transmissão adrenérgica, mas sem agir sobre o receptor. Os simpatomiméticos indiretos não possuem OH no anel de benzeno. Isso faz com que esses simpatomiméticos indiretos não ajam em nenhum receptor, ou seja, não são agonistas por isso. Sem esse OH a molécula se torna mais apolar, atravessando mais facilmente as barreiras, com a hematoencefálica, agindo no encéfalo, sintetizadas para obtenção de efeitos centrais, assim os efeitos periféricos que tendem a ocorrer são na verdade efeitos indesejáveis do uso.
Exemplos: Tiramina, Efedrina, Anfetamina, Dextroanfetamina, Metanfetamina, Metilfenidato e Atomoxetina.
Mecanismo de ação= A anfetamina é parecida com a noradrenalina, e assim pode ser facilmente reconhecida pelo recaptador de membrana e ser recaptada pelo recaptador de noradrenalina. A anfetamina administrada não só entra para dentro da terminação neural, como também fica estocada nas vesículas, assim, a anfetamina literalmente expulsa a noradrenalina de dentro das vesículas (quanto mais anfetamina DENTRO das vesículas, mais noradrenalina FORA das vesículas). Assim, uma parte da noradrenalina é metabolizada e outra parte fica solta no citosol e acumulada na fenda sináptica. Há, então, acúmulo de NOR na fenda sináptica, e, por conseguinte, a ação intensa da NOR sobre os receptores. Assim a anfetamina aumenta a liberação de NOR, mas sem envolver neurônios nem SN. A liberação de NOR é cálcio independente, é uma difusão facilitada pelo transportador. A anfetamina NÃO estimula o receptor de fato, ela ocupa o lugar da noradrenalina nas vesículas e assim a noradrenalina vai agir durante muito tempo no seu receptor da fenda sináptica. A noradrenalina do lado de fora vai estimular o tecido alvo, ou seja, a anfetamina tem ação simpatomimética indiretamente, expulsando a noradrenalina. A anfetamina também aumenta a liberação da dopamina e da serotonina, pelo mesmo mecanismo.
	ações periféricas= bronquiodilatação, aumento da pressão arterial (devido ao aumento da força de contração, pressão arterial e aumento da resistência total periférica), e diminuição da motilidade GI. OBS: A anfetamina não é utilizada para ações no SNC, pois causa muitos problemas. Dessa forma, a sua utilização principal é para descongestionantes nasais. 
	ações centrais= euforia, comportamento esterotipado (como a bipolaridade), anorexia, diminuição da sensação de fadiga.
indicação clínica= usado em TDAH (transtorno de déficit de atenção com hiperatividade) – metilfenidato em doses baixas em crianças. 
 	 	 Narcolepsia: sonos diurnos frequentes, útil, mas não completamente eficaz. 
 		 Supressores de apetite (obesidade): causam uma tolerância associada a efeitos adversos como hipertensão pulmonar gerando a necessidade do transplante de coração e pulmão.
efeitos tóxicos= Neurodegeneração(efeitos citotóxicos a longo prazo), psicose anfetamina (“esquizofrenia” – Em excesso, é capaz de atravessar a barreira hematoencefálica, causando esquizofrenia), hipertensão, insônia, anorexia, tremores, dependência, morte súbita (usuários de dose única/moderada : MDMA - faz secreção inapropriada de vasopressina)
Simpatolíticos diretos
São drogas que vão antagonizar/bloquear a atividade adrenérgica/simpática. Beneficiam pacientes onde a hiperatividade simpática é o responsável pela manifestação da doença, então o bloqueio daatividade simpática por meio dos simpatolíticos é a medida de ação que vai trazer benefícios para o paciente. Em alguns casos o simpático nem é o causador da doença em si, mas o bloqueio do simpático pode melhorar e muito os sinais clínicos/manifestações clínicas da doença.
diretos= antagonistas α ou β bloqueadores
indiretos= bloqueadores de neurônios. Não são antagonistas, são drogas que de alguma forma inibem a transmissão adrenérgica e noradrenérgica.
Antagonistas α adrenérgicos
O que induz a ativação alfa-adrenérgica? A ativação alfa faz vasoconstricção que vai aumentar a resistência periférica total, e por conseguinte a pressão arterial, logo a antagonização disso tudo por meio de bloqueadores alfa adrenérgicos vai induzir a queda na pressão arterial. É exatamente o contrário do que sabemos da ativação desses receptores.
Bloqueio de α1= a droga antagoniza/bloqueia o receptor α1, impedindo que a noradrenalina ou adrenalina ativem esse receptor, reduzindo os níveis de IP₃, impedindo a liberação de Ca⁺² no citosol. Sem a liberação de Ca⁺² vai deixar de fosforilar a cinase da cadeia leve de miosina, levando ao relaxamento do músculo, isto é, vasodilatação.
Bloqueio de α2= ao bloquear o receptor α2, a Gi não vai ser ativada, então os níveis de AMPc irão aumentar, fazendo com que quinase da cadeia leve de miosina seja fosforilada, levando à dilatação o músculo (vasodilatação).
Efeito Dale ou Inversão vasomotora da adrenalina
Ocorre pela administração de uma droga antagonista do receptor α, e depois administração de Adrenalina. 
A adrenalina, em relação aos receptores α, aumenta a pressão arterial e, em relação aos receptores β2, diminui a pressão. Só que nós temos mais receptores α pelo corpo do que β. Consequentemente, a pressão ficará alta, mesmo que a adrenalina “prefira” o receptor β (tem maior afinidade por ele).
Então, no efeito Dale, haverá hipotensão. Pois a aplicação de adrenalina virá depois que os receptores α já estão bloqueados por algum α bloqueador. Isso pode acabar matando o animal por hipotensão, pois a adrenalina só poderá atuar em receptores β (que diminuem a pressão). 
Efeito barorreflexo (??)
Aplicação de α bloqueador. Reduz PA e há taquicardia reflexa 
efeito farmacológico= miose, congestão nasal, diminuição da resistência vascular sistêmica, diminuição da resistência do fluxo urinário (o estímulo α relaxa a bexiga e contrai o esficter. Porquanto, o bloqueio α, contrai a bexiga (músculo detrusor) e estimula a abertura do esfíncter, gerando uma micção constante.)
drogas Antagonistas α-adrenérgicos= Haloalquilaminas, Imidazolinas, Piperazinilquinazolinas, Indoles
Drogas de ação irreversível= não se soltam do receptor – Fenoxibenzamina (α1 > α2)
Drogas de ação reversível= α1 = α2 (Fentolamina), α2>α1 (Tolazolina), α1 >>>> α2 (Prazosin – quase que seletivo para α1), Terazosin, Doxazosin, Trimazosin), α2 >> α1 (Ioimbina, Indoramina)
indicações clínicas= Feocromocitoma – Uso de alfa bloqueadores de preferência os do tipo irreversíveis. São tumores de células cromafins da glândula adrenal, frequente em cães, as células cromafins se proliferam devido ao câncer, e se tornam hipersecretoras de adrenalina, gerando um caso de hipertensão, assim requer uso necessário dos α bloqueadores irreversíveis.
		 Emergências hipertensivas
		 Hipertensão crônica
		 Obstrução urinária – favorece a micção. Simpático retém urina. Então, ao inibir o simpático a micção é favorecida.
		 Disfunção sexual masculina (ioimbina - é um α2 bloqueador)
		 Diabetes? Depressão?: α2 bloqueadores
Antagonistas β adrenérgicos
São sempre reversíveis. Tem mais especificidade ou para β1 ou para β2. Podem ser antagonistas, agonistas parciais ou “anestésicos locais like” – Os anestésicos locais bloqueiam os canais para sódio nos neurônios nociceptivos, na terminação mecânica do músculo, esse bloqueio impede a despolarização, e impedindo também a propagação do potencial de ação. Alguns beta bloqueadores podem vir a bloquear canais para sódio no músculo cardíaco, então associa-se com as funções de um anestésico, porém ele não exerce essa função, ele apenas impede a despolarização do P.A em algumas regiões do coração, pode ser usado com um efeito antiarrítmico numa arritmia cardíaca.
efeito farmacológico= redução da PA cronicamente (demora para acontecer). Na veia gera aumento da PA, porque ali tem β2 que, quando bloqueado, leva à vasoconstrição. 
		 Efeitos cronotrópico e inotrópico negativos
		 Bronquioconstricção – devido ao bloqueio β2
		 Diminuição da pressão intraocular
		 Inibem a lipólise e a glicogenólise.
ATENÇÃO: os β bloqueadores previnem o evento taquicardíaco levando a FC ao estado basal e não fazendo bradicardia. Não adianta o uso do beta bloqueador se o problema do paciente não for uma hiperatividade simpática, se não o efeito do beta bloqueador é quase imperceptível. O beta bloqueador evita os efeitos da manifestação simpática, e não gera efeitos de indução de bradicardia. Evita taquicardia, e não gera bradicardia.
Propranolol – bloqueio de β1 e β2, é um bloqueador não seletivo.
Atenolol - é um bloqueador cardiosseletivo, bloqueia receptores β1. Os receptores β1 modulam também a secreção de renina, enzima proteolítica que quebra o angiotensinogênio.
Indicação clínica= hipertensão
		 cardiopatias
		 arritmias cardíacas
		 glaucoma – pode ser causo por produção de humor aquoso em excesso e a drenagem não dá conta, gerando um aumento da pressão intraoculares ou as vezes a produção do humor aquoso é normal, mas a drenagem é ineficiente. O β bloqueador vai ser eficiente em casos de glaucoma onde o problema é o excesso de produção do humor aquoso. O epitélio ciliar expressa bastante o receptor β que, quando estimulado, produz o humor. O bloqueio dos receptores β, então, diminui significativamente a produção. O medicamento mais usado para esses quadros é o Timolol com uso tópico (colírio).
		 hipertireoidismo – O T3 aumenta a expressão dos receptores Beta, podendo induzir à hipertensão, pois aumenta a sensibilidade do coração às catecolaminas, podendo gerar hipertrofia cardíaca em alguns casos.
		 doenças neurológicas – bloqueia receptores β, então, reduz a taquicardia. Não é um ansiolítico, só reduz as manifestações autonômicas.