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RAYSSA VASCONCELOS-MEDICINA-2017.1 FARMACOLOGIA – INTRODUÇÃO A FARMACOLOGIA DO SNA- (RESUMO) 1. ASPECTOS FUNCIONAIS DO SNA 2. DIVISÃO ANATÔMICA 3. NEUROTRANSMISSORES E RECEPTORES 4. SINAPSE ADRENÉRGICA 5. SINAPSE COLINÉRGICA O sistema nervoso é dividido em sistema nervoso periférico e sistema nervoso central. O sistema nervoso periférico divide-se em duas parte: Aferente (sensitiva): é o neurônio ligado a barorreceptores, receptores de superfície, táteis, que levam informações da periferia para o SNC. Eferente (motora): A informação enviada do SNC para periferia com objetivo de executar uma função. Este é dividido em somático e autônomo. • Somático: é o que temos “consciência” da função motora, é por exemplo, o que inerva os músculos esqueléticos. • Autônomo : é divisão motora, porém não é controlado conscientemente por nós. E é dividido no sistema nervoso Entérico, simpático e parassimpático. Sistema nervoso Autônomo: É constituído por nervos motores que conduzem o impulso do sistema nervoso central até a musculatura lisa de órgãos viscerais, músculo cardíaco e glândulas. Ele realiza o controle da digestão, do sistema cardiovascular, do sistema excretor e sistema endócrino. Os nervos do SNP autônomo é constituído por dois tipos de neurônios: • Pré-ganglionares: corpo celular dentro do SNC; • Pós-ganglionares: corpo celular dentro do Gânglio. Entérico RAYSSA VASCONCELOS-MEDICINA-2017.1 RAYSSA VASCONCELOS-MEDICINA-2017.1 CARACTERÍSTICAS: ele inerva praticamente todos os órgãos e tecidos, Mantém o equilíbrio interno do corpo e estimula a musculatura cardíaca, musculatura lisa e glândulas. Vemos que possuem ações opostas em diversas situações, mas há funções também agem complementares. Parassimpático tem segmentos crânio-sacral. Neurônios pré-ganglionares são maiores do que os pré ganglionares dos simpáticos. Esta associado a digestão e ao descanso. Aspecto funcionais: -Colinérgico: Acetilcolina -Anabólico; -Sistema de conservação. Simpático tem segmento tóraco-lombar. Está associado luta ou fuga. Aspecto funcionais: -Adrenérgico: Nora-adrenalina. RAYSSA VASCONCELOS-MEDICINA-2017.1 -Catabólico; -Sistema de desgaste. Podemos observar as duas sinapses simpática e parassimpática que em ambos as células pré- ganglionares são liberadoras do neurotransmissor de acetilcolina e os receptores encontrados no Gânglio são do tipo nicotínico. Porém as diferenças são encontradas nos neurônios pós-Ganglionar, na divisão simpática o neurotransmissor liberado é a nora-adrenalina, está que atuará nos receptores adrenérgicos (α ou β), já na divisão parassimpática os neurônios pós ganglionar permanecem liberando Acetilcolina, porém em suas células alvo efetora há receptores muscarínicos (M1,M2,..). Exceção: Na inervação simpática da medula da glândula suprarrenal não há neurônio pós- ganglionar, havendo apenas uma única célula que libera acetilcolina em receptores nicotínicos. Isso ocorre porque a célula da medula é um neurônio primitivo, uma célula cromafim e ele libera adrenalina que é liberada no sangue. RAYSSA VASCONCELOS-MEDICINA-2017.1 DIFERENÇAS ENTRE OS SISTEMAS NERVOSOS SIMPÁTICO E PARASSIMPÁTICO Sinapse colinérgica Acetilcolina é derivada da união entre a colina e o grupamento acetil. A colina é capitada pela célula pré-ganglionar, através do transportador que envolve a entrada de sódio (Na+), assim a colina atravessa a membrana e vai para o citoplasma e lá encontra o Acetil, este proveniente do metabolismo da glicose, quem une os dois Acetil + Colina é uma enzima chamada acetilcolinatransferase. A acetilcolina é armazenada em vesículas que será liberada na fenda sináptica quando houver estímulo e despolarização. Ao ser liberada a acetilcolina pode ter diversos destinos e interagir com receptores, como: nicotínico e Muscarínico (M1,M2,M3,M4,M5), ou poderá ser degradado pela enzima acetilcolinesterase. Receptores muscarínicos: São receptores metabotrópicos, com isso, quando a acetilcolina (ACH) interage com esse receptor vai ativar uma via de sinalização intracelular, este receptor está associado a proteínaG. Existem 5 tipos de receptores muscarínicos. Receptores M1 M3 e M5 são receptores excitatórios diferentemente dos M2 e M4 que são inibitórios. Isso ocorre porque os Receptores M1 M3 e M5 são acoplados a proteína Gq e ela ativará a fosfolipase C que por sua vez atua no fosfolipídeo de membrana (fosfotidioinositolbifosfato) quebrando-o em 2 compostos, o inositol trifosfato e o diacilglicerol, estes que aumentam a concentração intracelular de Cálcio (Ca+2), diminuir a condutância de potássio (K+) e ativar as proteínas quinases que irão fosforilar proteínas que vão ativar outras vias metabólicas. Encontramos esses receptores... M1: Entérico e neuronal; M3: Glandular, vascular; M5: SNC. • Excitação do SNC; • Secreção gástrica; • motilidade gastrointestinal; • Secreção glandular; RAYSSA VASCONCELOS-MEDICINA-2017.1 • contração da musculatura lisa visceral; • vasodilatação com óxido nítrico. Receptores M2 e M4 (inibitórios) são acoplados a proteínas Gi e são encontrados músculo cardíaco (M2) e SNC (M4). Vão reduzir cAMP, reduzir canais de Ca+2 e aumentar a condutância de K+ (hiperpolarização). • Inibir cardíaca (frequencia e intensidade); • Inibição pré-sináptica; • Inibição neuronal. Mecanismo de ação dos agonistas muscarínicos M1,M3,M5 são receptores excitatórios, o que ocorre é: a ACH se liga aos receptores e promove a liberação da subunidade alfa da proteína Gq, com esso alfa vai estimular a fosfolipase C este que vai agir clivando o fosfolipídio de membrana (fosfatidilinositol bifosfato PiP2) em inositoltrifosfato que abrirá os canais de Cálcio do reticulo endoplasmático, promovendo o aumento dos níveis de cálcio no meio intra, além disso essa clivagem vai originar o diacilglicerol este que vai ativar a fosfolipase C junto com o Cálcio vão se ativar e fosforilação de enzimas e estas enzimas são responsável pelo mecanismo de ação de fármacos etc. M2 e M4 são receptores inibitórios ligadas a proteína Gi, o que ocorre é: A ACH se liga a estes receptores e libera a subunidade alfa esta que vai inibir a adenilase ciclase o que faz reduzir a quantidade de AMPc, que por sua vez reduz de ativar a PKA e assim não tem a fosforilação de enzimas. Exemplo: Cardiomiócito RAYSSA VASCONCELOS-MEDICINA-2017.1 Estas células possuem receptores do tipo M2 que quando estimulado pela ACH usará a subunidade alfa para inibir a adenilato ciclase, com isso vai reduzir a AMPc e por sua vez reduzir os niveis de PKA, porém a PKA promove a fosfororilação de canais iônicos como o de Sódio e potássio, porém este promovendo fechamento e aquele abertura, então sem a PKA não havera o fechamento de canais de K+ e nem abertura de Na+. Se os canais de Na+ não abrem não haverá despolarização e com isso não haverá abertura dos canais de Ca++ (voltagem dependentes) e sem o Ca++ reduz a força e a frequência cardíaca. RECEPTORES DO TIPO NICOTINICOS: São receptores do tipo canais iônicos, ou seja, permite ou bloqueiam a entrada de íons, promovendo a polarização ou despolarização de membrana. Existe dois tipos de receptores nicotínicos: Nn (N1) e Nm (N2). As ACHs se ligam aos seus sítios promovendo a alteração coformacional na estrutura da proteína, abrindo o canal, assim permitindo a entrada de íons Sódio e assim despolarizando a membrana. O que ocorre: A ACH se ligará no seu sítio no receptor nicotínico do músculo esquelético, promoverá a entrada de Sódio e saída de Potássio causando uma despolarização da célula e excitação e contração dessa musculatura. Os fármacos Bloqueadores neuromusculares atuambloqueando exclusivamente os receptores Nm desses músculos dessa forma a ACH não consegue promover a contração muscular e assim o indivíduo terá relaxamento muscular generalizada, o que pode auxiliar em cirurgias. RAYSSA VASCONCELOS-MEDICINA-2017.1 Características do subtipos de receptores Colinérgicos Muscarínicos: M1: encontrados nos Gânglios autônomos, SNC e sistema entérico, é um receptor Excitatório e atua no sistema entérico promovendo peristalse. M2: Encontrados no coração e promove redução da frequência cardíaca e da força de contração. RAYSSA VASCONCELOS-MEDICINA-2017.1 M3: Encontrados no músculo liso, em Glândulas e vasos sanguíneos e TGI (glándulas), promovendo uma excitação. M4: Encontrados no SNC. Inibitório. M5: Encontrados no SNC. Excitatório. Nicotínicos: Nm: Encontrados nos músculos esqueléticos na junção neuromuscular. Responsável pela excitação e contração do músculos esquelético. Nn: Encontrados na fenda sináptica entre os neurônios pré-ganglionar e pós-ganglionar, promove a excitação do sistema nervoso periférico. SINAPSE ADRENÉRGICA A noraadrenalina é o neurotransmissor da sinapse adrenérgica, do sistema nervoso simpático e é produzida da tirosina. Biossíntese: no neurônio há produção de tirosina, esta molécula sera hidroxilada transformando-se em Dopa, esta que será descarboxilada originando a dopamina. Esta dopamina será capturada por vesículas sinápticas e dentro dela sera hidroxilada transformando- a em nora-adrenalina. Na medula adrenal a nora-adrenalina se transforma em adrenalina Após a tirosina ser transportada para o meio interno do neurônio pelo transportador L-aminoácido- aromático junto com o sódio, ela sofrerá mudanças em sua estrutura até virar a Dopamina, esta que entra em vesícula através de um transportador chamado VMAT liberando um H+ e dentro delas a Dopamina sofre modificações com a enzima Dopamina β-hidroxilase transformando-se em noraadrenalina (NE). Quando ocorre a despolarização a NE é liberada das vesículas na Fenda sináptica podendo agir em receptores adrenérgicos pós-sináptico do tipo α1, β1, β2. OBS: A noradrenalina após ser liberada na fenda sináptica poderá ser recapturada através do transportador de NE e sódio dependente (NET), no neurônio pré-sináptico, e novamente entrarem em vesículas pelo transportador VMAT. OBS: Noradrenalina também pode ser degradada dentro do neurônio, após ser reabsorvida, pela enzima MAO. RAYSSA VASCONCELOS-MEDICINA-2017.1 OBS:(existem fármacos que inibe a produção deste transportador, impedindo assim a entrada de dopamina nestas vesículas diminuindo a produção de noradrenalina e aumentando a concentração de dopamina na célula) RECEPTORES ADRENÉRGICOS. RECEPTORES α1: Receptor do tipo metabrotrópico ligada a proteína Gq, EXCITATÓRIO, aumentando IP3, aumentando Diacil Glicerol (DAG). RECEPTORES β2: Receptores metabotrópico ligada a proteína Gi, INIBITÓRIO, Diminuindo AMPc, Diminuindo Ca++ e Aumentando a condutância de K+ (hiperpolarizando). (Obs.: esse é encontrado no neurônio pré-ganglionar, atua inibindo a liberação de NE) RECEPTORES β1, β3: Principal ligante isoproterenol, É um receptor metabotrópico ligada a proteína Gs, EXCITATÓRIO, ativando a adenilato ciclase, aumentando os níveis de AMPc,. α2:Encontrado no músculo liso vascular, aumentando a contração deste. β3:Encobtrado no tecido adiposo, promovendo a lipólise. ATIVAÇÃO DAS RESPOSTAS α1 Ocorre o estímulo do agonista no receptor alfa 1, este receptor é ligada a proteína Gq, liberando a subunidade alfa q, este que atua na fosfolipase C clivando em inositol 3 fosfato e diacilglicerol, este que aumenta a concentração de proteína cinase C e aumenta a PK-C Ativada e Aquele que libera do retículo sarcoplasmático o cálcio que se liga a proteína cinase C ativando-a. Com essa reação aumenta a contração vascular, contração do músculo vascular. ATIVAÇÃO DAS RESPOSTAS β E α2 Ocorre estímulo no receptor Beta ligado a proteína Gs, quando se desprende a subunidade, ela se liga a proteína adenilatociclase esta que quebra ATP em AMPc , este Amp ciclico atua ativando a proteína cinase A esta que vai fosforilar diversas proteínas gerando assim o efeito biológico. RAYSSA VASCONCELOS-MEDICINA-2017.1 Os receptores B1 B2 e B3 possuem este mesmo mecanismo. O Receptor Alfa 2 esta ligado a proteína Gi e quando estimulada vai se desprender e inibir a adenilato ciclase, sendo assim, não havendo a cadeia de reações que promoveria o efeito biológico. Exemplo: célula alvo cardiomiócito. Esta célula possui grande quantidade de receptores do tipo Beta 1 e sabemos que é do tipo excitatório. Quando estimulado pela noradrenalina é desligada a subunidade beta S que dará continuidade a sequência de eventos que promoverá aumento da força contrátil da musculatura e aumento da frequência cardíaca. Então o coração é inervado parassimpático com acetilcolina e simpático com a noradrenalina. Diferente dos receptores simpáticos, o parassimpático existem receptores do tipo M2 que promoverá o efeito contrário: Redução da frequência cardíaca e redução da força contrátil do músculo. Como ocorre a degradação da noradrenalina: Diferente da acetilcolina, a noradrenalina não é degradada na fenda sináptica, mas é capitada, esta capitação pode ocorrer de duas formas : pré-ganglionar ou pós-ganglionar. Pré-ganglionar: ela é capitada através de transportador chamado NET (transportador de noradrenalina), ao entrar na célula é degradada por enzimas mitocondriais chamadas de MAO. Pós-ganglionar: ela é capitada por outra enzima e degrada por catechol-orto-methyl-transferase (COMT), transformados em compostos inativos e sendo excretados extracelular. RESUMINDO METABOLIZAÇÃO: Colinérgicas: enzimática : acetilcolinesterase e butirilcolinesterase. Adrenérgicas: Existem duas capitações pré e pós ganglionar. Enzimático: MAO e COMT.
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