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FARMACO P2 (junção de vários resumos)

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Simpatolíticos indiretos – Aula 1 (Emerson)
bloqueadores de neurônios adrenérgicos
A droga vai bloquear a transmissão da atividade noradrenérgica, por meio de 3 mecanismos gerais:
1. Bloqueadores da síntese de noradrenalina;
2. Bloqueadores do armazenamento de noradrenalina;
3. Bloqueadores da liberação de noradrenalina.
Biossíntese de catocolaminas
Tirosina é co-transportada com sódio para dentro da célula e lá sofre ação da tirosina hidroxilase, que hidroxila um anel da tirosina e a converte em DOPA, essa é a etapa limitante da síntese de catecolaminas. DOPA dopamina noradrenalina adrenalina.
Detalhadamente: A DOPA sofre descarboxilação por meio da enzima dopa descarboxilase, convertendo-a em dopamina. A dopamina é um neurotransmissor se fosse usada num neurônio dopaminérgico, mas a dopamina também é um precursor da noradrenalina. Por meio da dopamina β-hidroxilase, ocorre uma beta oxidação formando assim a molécula de noradrenalina. A noradrenalina na fenda atua em receptores tanto alfa como beta, boa parte dessa NOR vai sofrer uma receptação pré sináptica, após ser recaptada parte dela será metabolizada pelo MAO, mas boa parte dela segue e sofre recaptação pelas vesículas. Quando a noradrenalina está em alta quantidade vai agir em receptores alfa 2, e inibe a sua liberação (feedback negativo). Como a medular da glândula suprarenal está intimamente ligada ao sistema simpático, temos a transformação da noradrenalina em adrenalina, pela ação da N-metil- transferase, a etapa subsequente é a N-metilação onde um CH3 se transfere e forma adrenalina a partir do precursor imediato que é a noradrenalina, ocorre essa reação na medular da glândula adrenal (acúmulo de adrenalina).
Metildopa
inibidor da liberação/síntese de noradrenalina
A metildopa tem um grupamento metil no final, que vai impactar na biossíntese do neurotransmissor final que vai ser a metildopamina, invés de ser a dopamina. E por consequência vai gerar a metilnoradrenalina. Utiliza as mesmas enzimas utilizadas pelos precursores da noradrenalina. Quando esse neurônio for estimulado, as vesículas estarão cheias de metilnoradrenalina, invés de noradrenalina.
A metilnoradrenalina atua em receptores α pós sináptico promovendo vasocontrição periférica, logo, ↑PA e pré sináptico, gerando inibição do fluxo simpático centralmente (↓PA) e consequente inibição da liberação da noradrenalina.
Características: usado na hipertensão 
Jovens hipertensão essencial: diminui resistência vascular sistêmica e não altera o debito cardíaco 
Idosos diminui o débito cardíaco, diminuição da frequência cardíaca e pré-carga.
Retenção gradual de Na+ e H2O: “pseudotolerância” que é atenuada com uso associado de diuréticos 
Diminui a vigília/alerta (depressão), libido, pode causa também “boca seca”. 
Peferido o seu uso em casos de gestação, devido aos baixos efeitos colaterais já que os demais anti- hipertensivos podem interferir diretamente no desenvolvimento fetal.
Clonidina, Guanabenzo
agonista α2 adrenergico e inibidor da liberação de noradrenalina.
A clonidina é do grupamento das imidazolinas/imidazóis, e em baixa dose consegue ultrapassar a barreira hematoencefálica e tem alta afinidade pelo receptor α2A, ↓ o fluxo simpático, ↓ o débito cardíaco e a resistência vascular sistêmica, tira a influência simpática dos órgãos. Em altas doses pode vir a agir também em receptor α2B, gerando intensa vasoconstricção e assim o ↑ da pressão arterial é consequente. O objetivo é diminuir a pressão arterial, porém em altas doses pode ter efeito oposto.
Efeitos adversos: -Sedação e xerostomia (boca seca) 
		 -Disfunção erétil 
	 -Distúrbios do sono, bradicardia, parada sinual, bloqueio átrio-ventricular
 	 -Efeitos centrais desabilitam como 1ª opção monoterápica (hipertensivo)
 	 -Considerar na ausência de efeitos de outros fármacos, muito pouco usada devido os efeitos 
		 indesejáveis.
Reserpina
Inibidor do armazenamento de noradrenalina
Atua no VMAT (que coloca a NOR para dentro da vesícula). Bloqueia o transportador vesicular (VMAT-2), a última etapa não ocorre (receptação), aumenta a concentração de NOR no citosol e assim a MAO é obrigada a degradar a NOR que ela recaptou. Além de bloquear o transportador VMAT-2 ela também bloqueia o transportador responsável pela captação de dopamina e serotonina. Depleta os conteúdos de NOR, ADR, dopamina, e rotonina, pois bloqueia os transportadores dessas moléculas, não havendo receptação. Faz uma simpatectomia bem drástica, praticamente não tem simpático por semanas.
Efeitos adversos: -Simpatectomia farmacológica por dias ou semanas 
		 -↓o débito cardíaco + ↓ da resistência vascular sistêmica + ↓ da liberação de renina (efeitos 
		 centrais e periféricos)
		 -Retenção gradual de Na+ e H2O: gerando pseudotolerância
		 -Efeitos centrais declinou seu uso. Não é usado devido aos grandes efeitos indesejáveis.
		 -Considerar em idosos + diurético, possui baixo custo. 
Neurofisiofarmacologia da dor – Aula 2 (Frederico)
*dor= fundamental para a manutenção dos sistemas biológicos no ambiente (sensação que pode envolver mecanismos físicos ou psicológicos)
*nocicepção= importante para termos mecanismos para fugir dos estímulos nocivos (resposta a esses estímulos)
Ex.: não se pode afirmar que animais sentem dor, apenas nocicepção.
Mecanismos envolvidos com a nocicepção e a neurotransmissão da dor
Via ascendente da neurotransmissão da dor (VAND)
nociceptores= ascendem ao SNC pelo corno posterior da medula, onde há uma despolarização desses nociceptores após uma estimulação, gerando um potencial de membrana que se propaga por ele e por fim ocorre a sinapse, que propaga a informação para o córtex. Todos os tecidos apresentam nociceptores.
Ao serem estimulados, despolarizam e transmitem o sinal para a área perceptora da dor (córtex). Este estímulo pode ser de origem química, física ou biológica. Com sua estimulação há uma ação de mediadores previamente sintetizados e armazenados, como:
-substância P: faz vasodilatação, como consequência ↑fluxo de sangue na região, gerando rubor, calor e edema devido ao ↑ da permeabilidade vascular.
-CGRP: ↑fluxo de histaminas para a região e também faz vasodilatação. 
Essas substâncias são responsáveis pela dor inicial (neurogênica, com mediadores que já foram sintetizados previamente). Mas depois de um tempo, dependerão de eventos que se iniciarão após a lesão, como:
-bradicinina e prostaglandina: síntese após a lesão. Há um extravasamento plasmático inicial para depois formar a bradicinina. Já a prostaglandina é sintetizada após o estabelecimento da lesão, a partir de fosfolipídeos de membrana.
Essas substâncias são responsáveis pela dor inflamatória (com mediadores sintetizados após a lesão).
*junto com os mediadores também são liberados íons H⁺.
Neurônio nociceptor: 2 tipos	Fibras C 	e 	Fibras Aδ
Fibra C= ↓velocidade de transmissão, ↓diâmetro, sem bainha de mielina. Dor de baixa intensidade e de longa duração.
Fibra Aδ= ↑velocidade de transmissão, ↑diâmetro, com bainha de mielina. Dor de alta intensidade e baixa duração.
Sinergismo da bradicinina e prostaglandina
-bradicinina (sozinha)= promove pouca despolarização do nociceptor
-prostaglandina (sozinha)= praticamente não altera a permeabilidade iônica do nociceptor
-bradicinina após síntese de prostaglantina= amplifica a capacidade da bradicinina de despolarizar. Gera hiperalgesia, aumentando a intensificação do estimulo que já causaria dor, aumentando a resposta dolorosa a esses estímulos. Decorrente da redução do limiar de excitação dos nociceptores.
Hiperalgesia x Alodinia
hiperalgesia= intensificação da resposta dolorosa a estímulos que normalmente causam dor, porque o limiar de excitação dos nociceptores está reduzido. 
alodinia= dor em resposta a um estímulo que normalmente não provoca dor
As fibras sensitivas a nível medular estão conectadas a fibras motoras, logo quando o nociceptor é acionado, as fibras motoras respondemantes mesmo da percepção da dor no córtex. Essa é uma resposta de preservação tecidual, por exemplo: resposta imediata ao encostar em alguma superfície muito quente.
Via descendente de modulação da dor (VDMD)
para redução da percepção da dor. Descende do córtex para a região do corno posterior da medula.
Há substâncias que fazem esse papel de redução da percepção da dor, são os anestésicos. 
Anestésicos Locais
Cocaína (Erythoroxylon coca)= primeira substancia com propriedades de anestésico local.
↑ atividade motora, dormência na boca e língua e no estômago (devido a ingestão da saliva), logo, ↓fome. Além disso, tem atividade vasoconstritora, pois inibe a recaptação ativa de noradrenalina, ela fica mais tempo no terminal exercendo atividade vasoconstritora (↓sangramento, ↑tempo de anestesia).
Mas a cocaína no SNC é muito estimuladora: também bloqueia recaptação de noradrenalina ali, em circuitos dopaminérgicos. Por isso foi abandonada como anestésico local. Além disso, causa dependência e sua comercialização é difícil. 
*necrose de septo= causada pela atividade vasoconstritora. Quem cheira cocaína acaba ↓ a oxigenação no local. 
Com base na estrutura química da cocaína, sintetizou-se drogas com mesmos usos, porém com ↓ dos efeitos colaterais: Procaína e Xilocaína
Ambos se comportam como bases fracas, devido ao grupamento éster e amida.
Relembrando:
Potencial de repouso= -60mV da membrana ( ↑Na⁺ extracelular e ↓K extracelular; ↑K intracelular e ↓Na intracelular) – faz com que, ao receber um estimulo, ocorra a despolarização.
Despolarização= entra Na para o meio intracelular. Vai para +20, +30, +40mV pelo influxo de Na.
Repolarização= saída de K para o meio extracelular. ↓ o potencial de membrana;
Hiperpolarização= saída muito grande K – diminui muito o potencial. 
*repolarização e hiperpolarização= canais de Na inativos. 
Exemplo: fármacos que ↑ tempo de repolarização. Se prolonga muito tempo a fibra ficará menos excitada. 
-Diazepínicos (↑tempo de recuperação) - ↑excitabilidade ↓tempo de recuperação (?????????)
Mecanismo de ação
Bloqueia a ação do nociceptor, impedindo a propagação do potencial de ação da periferia para a medula. A despolarização não propaga com qualquer/nenhum estímulo em células sensitivas. 
Bloqueiam canais de Na⁺ voltagem dependente, bloqueando a despolarização e consequentemente a propagação do potencial de ação. 
Drogas utilizadas na ICC I – Aula 3 (Emerson)
É uma síndrome, e não uma doença, isto é um conjunto de sinais e sintomas, que tem muitas causas e fatores etiológicos. Falência do coração que vai culminar em baixa do débito cardíaco, indicando insuficiência cardíaca, onde o débito cardíaco está incompatível com as necessidades do indivíduo, alem de baixa perfusão tecidual. 
A restrição de sódio, controle do peso, dieta rica em potássio, são mecanismos que auxiliam o tratamento da ICC.
síndrome da insuficiência cardíaca= acarreta em baixa do debito cardíaco (ejeta menos sangue), ↓ PA
Para compensar:
ativação de sistemas neurohumorais (SNA simpático e SRAA) para
↑pré carga e pós carga
↑contratilidade
remodelamento cardíaco
Pré carga (diástole)= pressão de enchimento ventricular, relacionado a volemia (conservação do volume) e ao tônus/retorno venoso (venoconstricção). Se ↑preenchimento, ↑pré carga, logo, ↑volemia e tônus venoso.
*obs.: SRAA ajuda muito aqui
A pré-carga é uma carga anterior à contração, que é representada pelo conceito de retorno venoso. A princípio o aumento da pré carga nos diz sobre o aumento da pressão de enchimento, que vai chegar aos cardiomiócitos, aumentando por conseguinte o estiramento cardíaco, e a tensão ativa, e isso tudo faz o coração ejetar mais sangue. O aumento da pressão de enchimento/pré carga, se dá pelo aumento da volemia (volume de sangue), pela retenção de sódio ou de água, ocorre a venoconstricção, assim pré carga se eleva, e ele ejeta mais, porém isso de fato não ocorre.
Pós carga= relacionada a PA, resistência vascular (vasoconstrição: ↑perfusão)
Já a pós carga, ocorre após a sístole, quando o coração contrai ele vai sofrer uma força que é contrária à essa contração, está relacionada à resistência vascular sistêmica. Com aumento da pós carga haverá vasoconstricção, pois estava ocorrendo hipotensão, ai a vasoconstricção vai tentar manter a perfusão fisiológica compatível, principalmente para órgãos nobres. 
Tanto na pré carga quanto na pós carga há atuação do simpático + SRAA. Ambos os sistemas são autolimitados. Bons num primeiro momento, mas depois acaba prejudicando o paciente. Só funciona a curto prazo.
-↑pré carga a longo prazo= pode causar edema pulmonar. Ao aumentar, compromete o fluxo (DC), favorece o edema/congestão nos capilares pulmonares, compromete tecidos edema pulmonar.
-↑pós carga a longo prazo= aumenta o trabalho cardíaco, e o consumo de O₂.
Remodelamento cardíaco
alteração no formato para se adaptar a um quadro fisiopatológico de insuficiência cardíaca. Não ejeta bem, acumula sangue nos ventrículos, ↑pressão diastólica, ↑estresse na parede. O coração então faz hipertrofia para normalizar esse estresse grande. É chama de fase compensada (assintomática). Porém fica ruim quando dilata, pois aumenta o estresse na parede de novo – fase descompensada.
Quanto ao remodelamento cardíaco, a princípio pensamos na hipertrofia cardíaca, o que teoricamente vai ser bom. Mas esses sistemas quando cronicamente ativados, vão fazer parte de um ciclo vicioso que culmina com a perda da função dos cardiomiócitos, daquele paciente.
Não há cura para a insuficiência cardíaca, e o prognóstico de morte é de 100%. Só podemos agir de forma a aumentar a sobrevida do paciente. ??????
Causas: doença degenerativa de válvula mitral, miocardiopatia dilatada idiopática em cães, miocardiopatia hipertrófica/restritiva em felinos, miocardites, endocardites e endocardioses, parasitoses, efusões pericárdicas, arritmias e tumores
Sinais: depressão, intolerancia ao exercício, fraqueza, colapso (síncope – convulsões epileptiformes), ICC (taquipnéia, desconforto respiratório, aumento do volume abdominal, edema subcutâneo – raro), tosse (edema pulmonar e/ou aumento do átrio esquerdo).
*tosse= com o problema na válvula, há um refluxo patológico e vai líquido para o alvéolo e AE perto do brônquio esquerdo. Com o ↑ do AE, encosta e irrita as vias aéreas, gerando tosse.
Evolução: predisposição doença estrutural cardíaca, sopro sinais de IC e estrutura estágio final, refratários a terapias.
Farmacologia da ICC
inotrópicos= via adenilato ciclase, que induz ao ↑Ca2+.
inodilatadores
β bloqueadores= via proteína Gs, que induz ao aumento do AMPc, que por conseguinte estimula a PKA, que ativa os canais para cálcio, permitindo o ↑Ca2+, proveniente do retículo sarcoplasmático.
vasodilatadores
diuréticos
Inotrópicos
↑força de contração para ejetar mais sangue, ↑DC perfusão boa
mecanismo de ação geral= num ciclo normal, nem todas as cabeças de miosinas estão interagindo com a actina na contração. Se elas interagissem mais, aumentaria a força de contração. Então o inotrópico eleva as concentrações de cálcio intracelular, recrutando ainda mais as cabeças de miosina, fazendo com que haja mais eficiência de interação e pontes cruzadas com a actina e assim aumentar a tensão e contractilidade do miocárdio.
Agonistas β adrenérgicos: Dopamina e Dobutamina
Seletividade: β1 > β2 > > > > > α
Mecanismo de ação: Sistema adenilato ciclase AMPc
Aumenta o influxo de Ca⁺² na célula. Via proteína Gs, que induz ao aumento do AMPc, que por conseguinte estimula a PKA, que ativa os canais para cálcio, permitindo o ↑Ca2+, proveniente do retículo sarcoplasmático. A fosfolambam é uma moduladora direta da atividade da serca II (inibe a serca II). A serca II é responsável por transportar cálcio do citosol para dentro do reticulo sarcoplasmático. Logo, com o uso de um β agonista, que estimula a PKA, a PKA vai assim fosforilar a fosfolambam, inibindo-a. Então a inibição da inibição, vai induzir a ativação da serca II.Assim a PKA aumenta indiretamente a captação de cálcio pela Serca II, por inibição da fosfolambam que é um modulator direto da atividade de Serca II. Esse aumento da concentração intracelular de cálcio estimula a contração.
Efeitos adversos: Dessensibilização (somente infusão IV durante 24-72 h), inviabilizando a utilização crônica desses βagonistas. Uso para emergências clínicas, por no máximo 2 dias.
Dobutamina	 x	 Dopamina
mais utilizada		menos utilizada (ICC + IR)
β1			D1/D2 > β1 > α
não altera FC		altera FC (↑)
menos arritmia		mais arritmia
Digitálicos: Digitoxina, Digoxina, Ouabaína
São os mais consensuais no tratamento crônico das arritmias, e são denominados também de glicosídeos cardíacos, pois são açúcares ligado à um anel esteróide ligados à lactose, essa é sua estrutura básica. 
A digoxina é a mais utilizada na medicina veterinária, e são retiradas das plantas Digitalia denalata cujas folhas tem aspecto de dedos, que são tóxicas em grandes quantidades.
Mecanismo de ação: Se liga no sítio do potássio na bomba, a bloqueia e reduz a sua atividade (↑ [ ] de cálcio na célula). Essa bomba é aquela presente no sarcolema da membrana plasmática do cardiomiócito. Com esse bloqueio a saída do Sódio para fora da célula por meio da bomba de sódio e potássio, não vai acontecer, logo haverá uma alta [Na+] dentro da célula, e assim o trocador de Na+ e Ca2+ não vai mais realizar a troca, impedindo assim que o gradiente de concentração de Na+ leve os íons Ca2+ para fora da célula. Ocorre a diminuição da atividade do trocador, menor liberação do cálcio de dentro para fora da célula, aumentando consequentemente a [Ca2+] também no meio intracelular, que induz a maior força de contração. 
Ou o segundo mecanismo que também pode ocorrer é que o trocador é promíscuo, ele respeita os íons que transporta, mas não o sentido de transporte. Sendo assim devido ao acúmulo de Na+ no citosol da célula, esse trocador vai passar a colocar o sódio para fora, e reabsorver os íons Ca2+ do meio extracelular.
	OBS.: Há alteração na concentração de sódio, principalmente peeeertinho da membrana, mecanismo de fuzzy space, como se fosse uma névoa perto do trocador, o que é suficiente pro transportador entender que a concentração de sódio estaria muito aumentada, mas não está em toda a célula, e sim muito concentrada ali perto do trocador para exercer esse “efeito enganoso”, esse efeito é que ativa o transportador para que ele comece a trabalhar no seu modo reverso.
Efeitos adversos: extracardíacos= náusea, vômito diarreia, confusão – cuidado com hipocalcemia! Potencialização dos efeitos tóxicos. Porque o digitálico é um competidor com o K. Sem o K ele não vai ter competição, então vai acabar se fixando muito mais facilmente, aumentando os efeitos adversos – tóxicos!!!! 
		 cardíacos= ↓FC e condução AV, ↑atividade ectópica (arritmias) – faz outros marcapassos funcionarem como principais
OBS.: na clínica, concentrações acima de 2,5 ng/dL: sintomas gastrointestinais, SNC e cardíacos!!
ATENÇÃO: Os diuréticos exercem uma ação que é muito ruim, que é a perda de potássio, assim a administração de diuréticos em pacientes que tenham hipocalcemia, o digitálico vai “fazer a festa” pois o potássio é um competidor natural pro digitálico os dois se fixam no mesmo receptor, eles disputam o sítio de ligação para a interação com a bomba de sódio e potássio. Assim quando ocorre a perda de potássio por diuréticos, diarreias intensas, e o paciente é tratado com digitálicos para o quadro de ICC, o efeito exercido pelo digitálico vai ser amplificado, devido à falta de K+ que exerceria uma competição com eles, assim o digitálico vai ter um potencial tóxico elevado.
O digitálico em doses tóxicas aumenta tanto a concentração de cálcio dentro da célula, que ele começa a escapar de forma randômica para os tecidos, fenômeno denominado sparks. E essa alta [Ca2+] acaba estimulado contrações prematuras, e alterando o ritmo dos batimentos cardíacos. 
Curva de função ventricular ou curva de Frank-Starling : 
Descreve os aumentos do débito sistólico e do débito cardíaco que ocorrem em resposta ao aumento do retorno venoso ou do volume diastólico final. Baseia-se na relação comprimento-tensão no ventrículo. Aumentos do volume diastólico final causam aumento do comprimento da fibra ventricular, o que provoca aumento da tensão desenvolvida.
É o mecanismo que compatibiliza o débito cardíaco com o retorno venoso. Quanto maior o retorno venoso, maior o débito cardíaco. Alterações da contratilidade deslocam a curva de Frank-Starling para cima (aumento da contratilidade) ou para baixo (diminuição da contratilidade).
O aumento da contratilidade causa aumento do débito cardíaco, seja qual for a pressão atrial direita ou o volume diastólico final.
A redução da contratilidade causa diminuição do débito cardíaco, seja qual for a pressão atrial direita ou o volume diastólico final.
- A curva normal nos mostra que aumentando o estiramento do cardiomiócito/pressão de enchimento/pré-carga/movimento diastólico, vai haver diretamente o aumento do enchimento sistólico.
Quando a pressão de enchimento é baixa, ele ejeta pouco também, porque ele não traduz a pressão de enchimento em força de contração.
Valores de pressão de enchimento/pressão ventricular diastólica críticas, causam ao paciente sintomas de congestão (ascites, anasarcas, tosses, etc). 
* Se apenas receitarmos os digitálicos para os pacientes, o digitálico aumenta o rendimento cardíaco, mas não retira os pacientes dos quadros de congestão. 
Inodilatadores
↑força de contração, ↑inotropismo, o coração ejeta +, faz venodilatação (↓ pré carga) e vasodilatação (↓ pós carga), assim, ↓gasto energético.
Inibidores da fosfodiesterase: Aminofilina e Teofilina – não seletivos) e Bipiridinas (Anrinona/Milrinona) – bloqueio específico do cardiovascular.
Mecanismo de ação: A FDE converte AMPc em AMP, inibindo-a. Aumentando a quantidade de AMP, aumenta também o Ca⁺² e portanto a contração cardíaca. 
Inibindo a FDE no vaso, os níveis de AMPc aumentam e há o relaxamento, ou seja, dilatação.
Efeitos colaterais:
-em humanos= não foram mais eficazes que a digoxina (ionotrópico) e ainda faz arritimia ventricular e supraventricular
-em cães= é eficaz: ↓sintomas de ICC sem efeito colateral milrinona. 
Potencia: anrinona 30-40 > milrinona. 
Toxicidade: anrinona >>> milrinona
*Pimobendana= Efeito inotrópico: inibe PDE – III no coração sadio e sensibilizador de cálcio em coração insuficiente – com exceção de inotrópico, porque não aumenta a concentração de cálcio.
		 Efeito vasodilatador: inibe PDE V e assim ↑AMPc.
		 Outros efeitos: antitrombótico, inibição NO, efeitos anticitocinas (↓TNF α)
β bloqueadores: Propanolol (β1=β2) e Atenolol (β1>>>β2)
Faz redução do trabalho cardíaco, é como se poupássemos a energia cardíaca. Pois o estímulo β é caro, aumenta frequência gasta energia, demanda mais oxigênio.
Mecanismo de ação= bloqueia ação simpática no coração, estimula SRAA. Com isso, ↓FC (mais tempo em diástole, onde entra sangue, aumentando a perfusão coronária), ↓força de contração, reduzindo gasto energético e trabalho desnecessário. 
Prolonga a vida do paciente porque reduz o remodelamento cardíaco. (humanos= IECA +β bloqueador= ↑sobrevida)
OBRIGATÓRIO em humanos, usar o mais rápido possível. Na veterinária ainda não se sabe o porquê de não se usar.
Vasodilatadores: Venosos, Arteriais e Mistos
Combatem os efeitos deteriorantes da vasoconstrição e melhora o desempenho cardíaco, ↓PA e a tensão na parede, reduzindo a pós carga e consequentemente garante menor congestão.
Venoso= ↓pré carga → ↓pressão de enchimento → ↓estresse diastólico → ↓congestão e ↑DC
Arterial= ↓RVS → ↓pós carga → ↓estresse sistólico → ↑DC
Fundamente a utilização de um vasodilatador na insuficiência cardíaca? Qual a vantagem do uso de um vasodilatador arterial? Qual a vantagem da queda na RVP ou RPS, que leva a uma queda da pós carga?	
A queda na resistência vascular periférica, ou sistêmica, vai levar umaqueda da pós carga, que vai diminuir o stress sistólico, e aumenta de forma dramática o débito cardíaco. A vasodilatação permite de forma mais prática o retorno venoso, o débito aumenta sem precisarmos interferir no coração em si. 
E como um venodilatador vai melhorar o problema de ICC?
O coração com ICC está congesto, e isso é um problema, assim a venodilatação vai aliviar a pressão que havia pela congestão, assim a venodilatação aumenta o rendimento cardíaco, porque o torna mais favorável o fluxo de sangue. 
Quem morro mais rápido é quem tem a pressão diastólica mais elevada, sendo mais grave o não relaxamento do que a hipercontração.
Nitrovasodilatadores= nitropussiato de sódio e nitratos orgânicos (mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosorbida, nitroglicerina)
Mecanismo de ação= oxido nítrico é produzido no endotélio, favorecendo a guanilato ciclase a formar GMPc, promovendo o fechamento dos canais de cálcio no músculo liso, portanto, o relaxamento. 
Efeitos adversos= hipotensão, tolerância (nitratos).
O nível de vasodilatação com o uso de NO é tão grande que não se deve usar, apenas em emergências. Já os nitratos orgânicos são basicamente vasodilatadores coronarianos usados na clínica normalmente.
Hidralazina
Mecanismo desconhecido. ↑prostaglandinas? Possui biotransformação hepática, ↓pós carga e ↑função cardíaca. 
É primeira escolha em tolerância a IECA
Efeitos adversos: hipotensão e taquifilaxia (tolerância)
Antagonistas dos canais para cálcio: Verapamil (mais antiarrítmico do que vasodilatador), Diltiazem, Anlodipina (único que não faz nada no coração – exerce mais a função vasodilatadora, abre canais para cálcio nas artérias). Mais efetivos em disfunção diastólica.
Mecanismo de ação= bloqueia influxo de cálcio, ocasionando relaxamento.
Efeitos adversos= hipotensão, estimulação cardíaca, comprometimento renal (uso com critério).
Inibidores da ECA= Captopril, Enalapril*, Benazepril* (único liberado para uso em cães e gatos), Lisinopril, Ramipril*
*pró drogas (ver se o paciente tem problema hepático, pois precisam ser biotransformados)
Mecanismo de ação= ECA converte angiotensina I em angiotensina II, gerando vasocontrição, ↑pré e pós carga, sendo ruim para cardiopatas. Inibe a ECA, deixa de converter, ↓angiotensina II, logo, ↓pré e pós carga.
*Bradicinina= vasodilatador (pelo óxido nítrico). ECA também inativa a bradicinina, que fazia vasodilatação.
Efeito diastólico > sistólico, ↓colágeno e inibe hipertrofia, ↑sobrevida de pacientes com ICC.
Efeito adverso= hipotensão, hipercalemia, tosse, fetopatias
Bloqueadores AT₁: Losartan (EXP-3174), Valsartan
Mecanismo de ação= impede que angiotensina II se ligue no receptor AT₁ (antagoniza)
Diuréticos: de alça, tiazídicos, poupadores de potássio
-de alça (furesemida)= bloqueia transporte de Na, K e Cl, ↑osmolaridade, excreta mais Na e água ↑ em 25% = mais potente
-tiazídicos= age no transporte de NaCl (↑em 10-15%)
-antagonistas: Aldosterona= aprisiona Na e Cl. 
 Esperonolactona= poupador de potássio. Porque os outros faziam perder muito potássio. Ele bloqueia os canais que captavam Na e tirava K. 
↓edema (felinos são muito sensíveis)
Efeitos adversos= hipocalemia (alça e tiazídico)
DESENHOS!!!!!
Analogia do coração doente com um cavalo doente, tendo que transportar ladeira acima galões de litros de leite.
Quem seria o ionotrópico nessa situação? É o chicote batendo no cavalo para encorajar o cavalo doente, a transportar a pré e pós carga, ladeira acima. Se por um lado o chicote é capaz de encorajar o cavalo a fazer o transporte de forma mais eficiente, por outro lado aumenta o risco de arritmias fatais e morte súbita aumentam. 
O β-bloqueador é como um cara impaciente, devido a jornada que é lentificada, com o uso do beta bloqueador a jornada se torna mais lenta, mas proporciona ao cavalo doente levando litros de leite, a possibilidade de pastejo/comer. 
O coração então pode “pastar”, ter suas coronárias perfundidas de sangue durante a diástole, o relaxamento permite o refluxo fisiológico do sangue, que perfunde as coronárias. Ora numa taquicardia, não haverá tempo suficiente para perfundir eficientemente as coronárias. O β bloqueador então reduz o trabalho necessário pelo coração, e também aumenta consideravelmente a perfusão sanguínea coronariana. 
 Vasodilatador
O vasodilatador faz a redução da carga, da pré e da pós carga. 
Trocar a bomba? 
Não é a melhor saída, o transplante tem muitas consequências que podem trazer mais prejuízos do que benefícios. 
Anestésicos Locais – Aula 4 (Fred)
1º anestésico local: cocaína. Ela possui propriedades vasoconstritoras (↑ tempo de permanência do anestésico no local). Noradrenalina – α adrenérgicos faz a manutenção do tônus vascular (???). Bloqueia a recaptação ativa do neurotransmissor.
Impedem a despolarização pelo bloqueio dos canais de Na⁺ voltagem dependente. 
Ele se apresenta em meio extracelular na sua forma lipofílica/hidrofóbica para através de um processo de lipossolubilização acessar o sítio de ligação e realizar o bloqueio di canal de Na⁺ bloqueio direto.
Há também o bloqueio uso dependente, onde há a necessidade de manipulação (estimulação) para que a anestesia local atue (exemplo: quando vamos tirar dente no dentista: no inicio estamos sentindo, mas depois da primeira manipulação deixamos de sentir). O anestésico local passa pelo processo de lipossolubilização e atinge o meio intracelular, onde se polariza (pois são bases fracas e em alta concentração de H⁺ eles se hidrolisam – na forma hidrofílica/lipofóbica). Essa forma só tem acesso ao sítio de ligação com a abertura do canal de Na⁺ e ele só abre tendo uma estimulação antes. 
Propriedades farmacocinéticas:
A sua absorção deve ser reduzida para aumentar o tempo de anestesia, pois o local de aplicação é o mesmo de ação. Todos podem atuar no SNC e gerar convulsão quando em grande quantidade, pois comprometem a ação do GABA. Deve-se tomar cuidado para não atingir vasos muito calibrosos.
Os anestésicos locais não possuem atividade vasoconstritora, por isso é comum associa-los com adrenalina, para que haja a ação vasoconstritora (↑tempo de duração da anestesia). Porém também pode dar efeitos indesejáveis, pois também vai ser absorvido, podendo levar a taquicardia, arritmia. 
-stress aumenta níveis de adrenalina plasmática, como no medo da agulha antes de uma anestesia por exemplo.
-Fibras C e Aγ são muito sensíveis ao bloqueio.
-As Aα são responsáveis pela propriocepção e não são muito sensíveis ao bloqueio. A fibra pós ganglionar do simpático (C) é muito sensível ao bloqueio de seus canais de Na bloqueio do vaso motor quando administrado o anestésico local (não preserva o tônus vascular – faz vasodilatação, causando problemas no procedimento cirúrgico e reduz o tempo de anestesia. Por isso é fundamental associar com substancias vasoconstritoras como a adrenalina (↓sangramento e ↑tempo de anestesia). 
-Mas quando a adrenalina é absorvida vai para o coração e pode gerar taquicardia e arritmias, infarto do miocárdio. Por isso deve-se avaliar se é hipertenso.
 para reduzir o risco de arritimias e taquicardia deve-se usar vasopressina!
Em casos de problemas no coração, exemplo: felipressina. Possui propriedades vasoconstritoras sem gerar cardioestimulação.
Em regiões inflamadas há ↓ do efeito anestésico, se tronando inefetivo. Isso ocorre porque o local fica muito acido e o anestésico local fica hidrofílico a nível extracelular e não produz bloqueio direto, nem o uso dependente, ou seja, sem bloqueio nenhum!
Há também em áreas inflamadas a ação da prostaglandina, que libera 7 mediadores que fazem vasodilatação, ocasionando na rápida absorção dos anestésicos locais.
O ultimo fator que atrapalha a anestesia local em regiões inflamadas é a ocorrência de hiperalgesia e alodinia, que ↓ o limiar de excitabilidade do nociceptor.
Anestésicos locais 	x	Hialurônicos
O acido hialurônico é responsável por manter a alta densidade e viscosidade do líquidointraceular. Uma enzima hidrolisa o acido e reduz a viscosidade intracelular e aumenta a difusão do anestésico local. Com isso aumenta o local/área da anestesia local: alcança mais áreas. 
Os amida são importantes por seus ésteres, como a procaína! A procaína sofre metabolização por esterases hepáticas e plasmáticas. E também sofre hidrólise que ira formar dietilaminoetanol e o PABA (acido paraminobenzoico).
A bactéria pega o PABA + resíduo pteridina + resíduo de acido glutâmico acido fólico! A sulfa parece o paba e forma um ácido fólico defeituoso e elimina a capacidade da bactéria de utilizar o PABA. 
Sulfonamida + anestésicos locais (ésteres) fornece PAB ao sistema. Ajuda a bactéria a reduzir a efetividade da sulfa no animal. 
Farmacologia da Tireóide – Aula 5 (Emerson)	
Muito vascularizada.
Captação de iodo. Pelo NIS passam iodetos (2Na + 1I-)
Iodeto transportado pelo PDS
Oxida o iodeto pelo H2O2
TPO tem sítio para iodeto e para resíduo tirosyl da tireoglobulina. Coloca iodeto nessa molécula de tireoglobulina (por isso teve que oxidar) = iodação
	1 iodo = monoiodotirosina (MIT)
	2 iodos = diiodotirosina (DIT)
Tem que acoplar MIT + DIT = Tiiodotrionina = T3
		 MIT +2DIT = Tetraiodotironina = T4 (tirosina)
 			Ficam acoplados a tireoglobulina
EIXO HIPOLÁLAMO – HIPÓFISE – TIREÓIDE (FEEDBACK -)
Hipotálamo (TRH) Adeno hipófise (TSH) Tireóide (favorece a síntese e liberação de T3 e T4)
 ← Feedback negativo ←Feedback negativo
*PRINCIPALMENTE O T4 = regulador do eixo
75% do T4 circulante é originado da tireoide, maior parte do T3 é originado do T4 por desiodização, pela enzima desiodase.
D1 (vias ativadoras e inibitórias) T4inativodesiodizaçãoT3Ativo
- No fígado tem MUITO
D2 (ativa hormônio tireoidiano (via ativadora) receptores)
- S. Nervoso (reg. Cerebrais)
- Musc esquelético
- Tec. Adiposo marrom Termogênese facultativa principalmente em roedores
D3
Desiodação (via inibitória – inibe o hormônio tireoidiano), porém forma T3r (reverso) sem função biológica.
COM TIREÓIDE = diferencia sem crescer
SEM TIREÓIDE = cresce sem diferenciar
Mecanismo de ação
- Diferenciação celular
- Raciocínio
- Ventilação Pulmonar
- Filtração glomerular
- T4 = vasodilatação (hipot = hipertenção)
T3 e T4
Entra em contato com os receptores da célula e é transportado para o núcleo da célula e fazem ação: ↑ou↓ expressão de RNA (síntese proteica) ou (inibição proteica)
↑ muito o metabolismo
↑Consumo de O2
Doenças – qualquer doença grave causa hipotireoidismo!
HIPERTIREOIDISMO: Doença de graves (autoimune), tireotoxicose, tumores (adenocarciroma) – gato; hiperplasia adenomatosa – gatos.
HIPOTIREOIDISMO : Miscedema (+grave), ingestão de iodo, tireoidite linfocítica (autoimune q destrói as grand, MT frequente) ou atrofia idiopática (cão) e remoção ou tratamento com iodo (gato)
*No slide há vários sintomas de hipo*
Uso terapêutico dos hormônios tireoidianos
- Reposição no Hipotireoidismo
- Terapia de supressão do TSH
Objetivo da terapia: normalizar níveis de TSH
↓T3/T4 ↑TRA ↑TSH
Dar hormônio tireoidiano: normaliza TSH
BÓCIO: ↑glândula tireoide mais evidente.
O clearance do T4 é menor
Meia vida do T4 é maior
- Melhorar t4!!!
OBS: Em gestação : elevar as doses
OBS2: Porque normalizar TSH e não T3 E T4?
	Ajustar a dose se baseando nos níveis de TSH pq qualquer mudança nos níveis de T3 E T4 afetam muito o nível de TSH
OBS3: Hipotiroidismo subclínico (↑TSH + T3 e T4)
	Feedback = T3 vindo de T4. Desiodação esta diferente. Não está ocorrendo feedback. Sempre a causa vai ser autoimune (Hashimoto). A glândula pode estar desensibilizada ( precisa de mt TSH para prod as mesmas quatidades de T3 e T4)
TRATAR OU NÃO TRATAR? Depende: do bócio, ou tem TPO e TGB, como está o colesterol.... o paciente vai se beneficiar?
Tem que avaliar muito bem. Qual a possibilidade de desenvolver manifesto. Quanto mais alto os níveis de TSH, aumenta a probabilidade de fazer manifesto, então trata que ele se beneficiará.
	
O que é TSH normal?
Idoso com subclínico tem risco negativo de morbidade
T4 cães = 20mg/kg 1xdia Meia vida
Neurofisiofarmacologia da dor e inflamação – Aula 6 (Fred)
Anti-inflamatórios não esteroides (AINE): amplamente utilizado
Anti-inflamatórios esteroidais (AIE): propriedades imunossupressoras
Anti-inflamatórios= inibir a dor decorrente da inflamação, ↓inflamação, antidiuréticos, inibir a agregação plaquetária (+ atividade imunossupressora pelos AIEs).
Inflamação= resposta protetora, multimediada. Para isolar e eliminar o agente agressor para neutralizá-lo e promover regeneração tecidual. Pode acontecer devido a agente químico (drogas), físico (queimaduras), biológico (bactérias) e necroses. Tudo isso estimula a liberação de mediadores que podem ser de origem celular ou plasmática que irão gerar alterações celulares e vasculares de forma a desenvolver uma resposta inflamatória.
Mediadores plasmáticos:
Fator 12A da coagulação (4 cascatas a partir dele) – proveniente do extravasamento de plasma
-cascata da coagulação
-cascata fibrinolítica (cicatrização)
-cascata das cininas= aqui forma bradicinina 
-cascata do complemento (eliminação do agente agressor) – apresenta vários componentes e fatores quimiostaticos (leucócitos se dirigem ao microrganismo para opsonização e digestão)
	●C5A (mais importante)= com atividade quimiotáxica para promover opsonização.
	●leucotrieno B4 (LTB4)= também é importante. Promove quimiotaxia. Leva a marginalização e extravasamentode leucócitos.
	●IL-1 e TNFα= pela ocorrência do leucócito no endotélio
adesão diapedese direcionamento ao agente fagocitose opsonização
*diapedese= saída dos leucócitos do vaso ao tecido lesionado
Formação das citocinas: IL1 e TNFα
Induz a síntese de eicosanoides
-LPS (??)= padrões moleculares de parede de bactéria. Isso desencadeia uma cadeia de formação pelo fator nuclear NF-Kβ, que produz as citocinas
Resposta febril
Garante atividade de diferentes mecanismos que, por sua vez, garantem a resposta imune.
Pirógenos
-endógenos= PGF₂
-exógeno= ativa pirógeno endógeno hipotálamo resposta de produção e retenção de calor (altera o set point de ajuste de calor) febre
A febre pode causar problemas quando não controlada.
Síntese de PGE₂
É produzida a nível hipotalâmico e desencadeia a febre.
A bradicinina ativa PLA₂, que mobiliza fosfolipídeo de membrana, formando ácido aracdônico. O ácido aracdônico vai promover a síntese de diferentes mediadores responsáveis pela inflamação. A partir dele irá ocorrer a cicloxigenase (COX), que forma PGE₂. A PGE₂ causa hiperalgesia, vasodilatação e febre. Há formação também de PGI₂, que causa hiperalgesia, vasodilatação e inibição da agregação plaquetária. Por último há a TXA₂ que faz vasoconstrição e agregação plaquetária e PGF₂α que promove contração do músculo do útero.
Outra via em que o aminoácido pode ser utilizado é a da 5-lipoxigenase (5-LIPO), formando:
LTB4= quimiotaxia e formação de LTC4, LTD4, LTE4 que terá resposta na inflamação aguda a nível pulmonar, ↑permeabilidade e broncoconstrição. 
COX: 5 tipos, mas os que iremos estudar é a:
-constitutiva= para a síntese desses mediadores para a resposta fisiológica diferente da inflamação. 
-induzida= pela presença de um agente agressor – caracteriza efeitos da inflamação
Drogas anti-inflamatórias
Inibição da inflamação, da dor, ↓temperatura corporal, inibição da agregação plaquetária, imunossupressão. 
A maioria é não seletivo, porem o ideal seria ser seletivo para a COX₂, porém estes apresentariam efeitos colaterais maiores do que os que não são seletivos já apresentam. 
*pacientes isquêmicos utilizam doses pequenas de aspirina para ↓a ação vasoconstritora da TXA₂.
Inibição da PLA₂= ira inibir a síntese de aminoácido e, consequentemente, dos mediadore₁₂s que o aminoácido produz. 
O 1º anti-inflamatório foi a Aspirina, proveniente dasfolhas e cascas do salgueiro. A partir dele é que foram criados outros anti-inflamatórios.
AINEs (Anti-inflamatórios não esteroides)
Inibidores não seletivos das COXs
-salicilatos: aspirina, diflunisal. Muito tóxico para gatos, pois estes não possuem glicolonil transferase.
-indólicos: indometacina, sulindaco
-propiônicos: ibuprofeno (ruim para pequenos animais – domésticos), atoprofeno (desfavorável para animais domésticos)
-antranílicos: ácido mefenamico, medofenamico (???)
-enólicos: dipoxicam, meloxicam (COX₂ preferencial)
-heteroaril ácido acético: tolmetina e cetorolaco
Efeitos indesejados:
Ulceração gastrointestinal (principalmente estômago). A PGE₂ e PGF₂α são fundamentais para liberação de muco e proteção da mucosa do TGI. Com a inibição da COX pelos anti-inflamatórios não esteroidais o muco não é secretado.
↑da pressão significativa, rofecoxib foi retirado do mercado. Gera insuficiência renal aguda: PGE₂ e PGI₂ 
Toxicidade renal. A inibição da Cox causa vasoconstrição, ↓ritmo de filtração e ↑ da reabsorção de sódio.
Efeito pró tombótico: PGI₂. Inibidores de COX₂ inibem a produção de PGI₂, mas não de TXA₂, pois só foi seletivo COX₂ e não a COX₁ que produz TXA₂ causando vasoconstrição e, consequentemente, hipertensão. O TXA₂ promove agregação plaquetária, causando trombose.
Acetilação irreversível da COX₁. A plaqueta para de produzir TXA₂, ou seja, não há efeitos dos trombos. Não pode ser muito grande a dose, pois ↓ a ação de formação de coágulos, por isso não pode tomar anti-infamatório quando for realizar cirurgia.

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