6 BIOTRANSFORMAÇÃO DE DROGAS

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Biotransformação e excreção 
das drogas 
Profª.Cristiane Raquel Dias Francischini 
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 Biotransformação: série de reações químicas que visam favorecer a 
eliminação da droga; 
 
 Porções consideráveis podem ser eliminadas de forma intacta; 
 
 Geralmente:atividade farmacológica é perdida ou reduzida; 
 
 
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 As drogas são, na sua maior parte, removidas do corpo 
através da urina, na forma inalterada ou como metabólitos 
polares (ionizados). 
 
 As substâncias lipofílicas (apolares) não são eliminadas 
suficientemente pelo rim. 
 
 As drogas lipofílicas são metabolizadas, em sua maioria, em 
produtos mais polares, que são então excretados na urina. 
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 Entretanto alguns metabólitos podem apresentar atividade; 
 
 Mecanismos enzimáticos localizados no fígado: 
 Retículo endoplasmático liso → enzimas metabolizadoras; 
 
  Fígado não é o único local: 
- Rins, pulmões, pele; 
 
  Toda substância absorvida pelo TGI  via porta hepática  efeito 
de primeira passagem; 
 
 As modificações químicas resultam de transformações enzimáticas 
seqüenciadas reação de fase I e reação de fase II; 
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REAÇÕES DE FASE I 
 
- Converte o medicamento original em um metabólito mais polar por: 
 - Oxidação; 
 - Redução; 
 - Hidrólise; 
 
- O metabólito pode ser mais ativo que a molécula original (pró-
fármacos); 
 
- Essas reações ocorrem nas células hepáticas (retículo 
endoplasmático liso); 
 
- Das enzimas que compõem este sistema a mais importante é o 
citocromo P-450; 
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- Prepara a droga para sofrer a reação de fase II; 
 
- Deixam a molécula mais reativa para uma posterior conjugação; 
 
REAÇÕES DE FASE II 
 
- É o acoplamento do metabólito a um substrato endógeno (ácido 
glicurônico, aminoácidos); 
 
- O conjugado é quase sempre inativo e pouco lipossolúvel; 
 
- São reações catalisadas por enzimas citoplasmáticas e citocrômicas; 
 
- Excretado na urina ou bile; 
 
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METABOLISMO DAS DROGAS 
Representação esquemática 
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INDUÇÃO ENZIMÁTICA 
 
- Algumas drogas quando administradas repetidamente, podem 
estimular a atividade enzimática do sistema microssomal hepático; 
 
- Aumento da síntese; 
 
- Ex.: Etanol, Fenobarbital; 
 
- Mecanismo: 
 Droga + Receptores intracelulares → estímulo da transcrição 
 ↓ 
 Produção das Enzimas 
- Meia vida e tempo de ação reduzidos; 
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- Muitos fatores podem afetar as vias de biotransformação; 
 
 - Fatores internos: 
 Espécie animal 
 Fatores genéticos 
 Sexo 
 Idade 
 Gravidez 
 Doenças 
 
 - Fatores externos: 
 Dieta 
 Meio ambiente 
 
- Gatos têm deficiência em conjugar medicamentos com glicuronídeos; 
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METABOLISMO DE PRIMEIRA 
PASSAGEM (ou pré-sistêmico) 
O fígado (ou, às vezes, a parede intestinal) extrai e 
metaboliza algumas drogas com tanta eficiência 
que a quantidade que chega à circulação sistêmica 
é consideravelmente menor do que a quantidade 
administrada. 
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Porque na prática, o metabolismo de 1a 
passagem é inconveniente? 
 É necessária uma dose muito maior do fármaco quando é 
administrado por VO, do que quando é administrada por outras 
vias. 
 Ocorrem variações individuais acentuadas na extensão do 
metabolismo de primeira passagem de determinado fármaco, 
resultando numa situação imprevisível quando administrados por 
via oral. 
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METABÓLITOS ATIVOS 
 
- Em alguns casos os fármacos tornam-se ativos somente após a 
metabolização; 
 
- A forma original é chamada de pró-farmaco; 
 
- Ex.: Enalapril (antihipertensivo)  atua através de um metabólito ativo; 
 
- Metabólitos que perdem a ação: 
Ácido acetilsalicílico (atividade antiinflamatória/antiagregação plaquetária); 
 ↓ 
 Ácido salicílico (somente atividade antiinflamatória); 
EXCREÇÃO DAS 
 DROGAS 
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 Um medicamento pode ser excretado após sua 
biotransformação ou mesmo em sua forma inalterada. 
 
 Vias de Eliminação 
 
 Excreção Renal- principal via 
 Excreção pelo sistema hepatobiliar 
 Excreção pulmonar ( anestésicos gasosos) 
 Suor, saliva, lágrimas, leite materno, fezes e 
secreção nasal. 
 
 
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 Existem três processos básicos na excreção 
renal: 
 
1. Filtração glomerular; 
 
2. Secreção ou reabsorção tubulares 
ativas; 
 
3. Difusão passiva através do epitélio 
tubular. 
 
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CÁPSULA DE BOWMAN 
Filtração de todas as 
substâncias de baixo 
peso molecular 
ALÇA DE HENLE 
Reabsorção de água 
TUBOS COLETORES 
Reabsorção de água 
TÚBULO PROXIMAL 
Secreção ativa de algumas drogas. 
Reabsorção de água/inesp/satur. 
TÚBULO DISTAL 
Excreção passiva e 
reabsorção 
de drogas lipossolúveis. 
URINA 
Esquema de um néfron localizando filtração glomerular, reabsorção e secreção tubulares 
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 Os fármacos penetram nos rins através das artérias renais, as quais se 
dividem para formar o plexo capilar glomerular; 
 
 Os fármacos livres (não-ligados a albumina) atravessam a rede capilar 
tornando-se parte do filtrado glomerular; 
 
 Cápsula de Bowman – substância de baixo peso molecular. Retém alto PM ex: 
Albumina 
 A taxa de filtração glomerular (125 ml/min) é, habitualmente, cerca de 20% do 
fluxo plasmático renal (FPR=600 ml/min). 
 
 A lipossolubilidade e o pH não influenciam a passagem dos fármacos para o 
filtrado glomerular. 
Filtração Glomerular 
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Secreção em túbulos proximais 
 Se 20% do FPR são filtrados através do glomérulo, 80% do 
fármaco podem passar para os capilares peritubulares do túbulo 
proximal. 
 
 Neste local, as moléculas da droga são transferidas para a luz 
tubular através de dois sistemas transportadores independentes 
e dependentes de energia. 
 
 Sistemas transportadores – Drogas ácidas : Penicilinas, 
diuréticos tiazídicos, etc... 
 
 Sistemas transportadores – Drogas básicas: Dopamina, 
histamina, etc... 
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 Como pelo menos 80% do fármaco que chega ao rim 
são apresentados ao transportador, a secreção 
tubular constitui o mecanismo mais eficaz para a 
eliminação de drogas pelo rim; 
 
 Ao contrário da filtração glomerular, o transporte 
mediado por transportadores pode efetuar uma 
depuração máxima do fármaco, mesmo quando a 
maior parte está ligada às proteínas plasmáticas: 
 
 A célula renal é capaz de separar a droga da 
proteína plasmática – excreção. 
 Ex.: Penicilina; 
 
Secreção em túbulos proximais: 
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 Exemplo: Cerca de 80% da penicilina está ligada a proteínas 
plasmáticas, sendo portanto depurada apenas lentamente por 
filtração, ela é quase totalmente removida por secreção tubular 
proximal, com taxa global de eliminação muito alta. 
 
 Muitos fármacos secretados pelos rins compartilham o mesmo sistema 
de transporte, e pode ocorrer competição entre eles, resultando em 
interações farmacológicas. 
 Ex.: Probenicida, foi desenvolvida com o propósito de prolongar a 
ação da penicilina ao retardar sua excreção. 
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Difusão através do Túbulo renal: Quando o filtrado glomerular atravessa o túbulo, a água é 
reabsorvida, sendo o volume de urina apenas cerca de 1% 
daquele do filtrado. 
 
 Se o túbulo for livremente permeável a moléculas de drogas, a 
concentração da droga no filtrado irá permanecer próxima 
daquela no plasma pois a droga filtrada será reabsorvida 
passivamente. 
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- Fármacos com alta lipossolubilidade, com alta 
permeabilidade tubular, são lentamente excretados, 
por sofrerem reabsorção passiva. 
 
- Fármacos altamente polares, de baixa 
permeabilidade tubular, uma vez filtrado 
permanecerão no túbulo; 
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Destino dessa droga 
 
 Excreção ou reabsorção no ducto coletor – depende da ionização da 
droga: 
 
 maior ionização => excreção 
 menor ionização => reabsorção 
 
 
• Drogas ácidas tendem a ser eliminadas com maior facilidade quando 
a urina se encontra alcalina, e aquelas que são bases fracas se 
comportam de forma contrária. 
 
 Urina de Carnívoros x Herbívoros; 
 
 Medicamentos Básicos e Ácidos; 
 
 
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 As drogas são, na sua maior parte, removidas do corpo através 
da urina, na forma inalterada ou como metabólitos polares 
(ionizados); 
 
 As substâncias lipofílicas (apolares) não são eliminadas 
suficientemente pelo rim; 
 
 As drogas lipofílicas são metabolizadas, em sua maioria, em 
produtos mais polares, que são, então, excretados na urina; 
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Representação esquemática da 
 reabsorção e secreção no néfron. 
Características da droga (lipossolubilidade, 
peso molecular), reabsorção e secreção. 
FARMACOCINÉTICA - EXCREÇÃO 
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EXCREÇÃO BILIAR 
 Alguns medicamentos e seus metabólitos são eliminados pela via 
hepática (bile); 
 
 Fatores importantes: 
 
 Medicamento: TAMANHO e Polaridade da molécula do 
medicamento; 
 
 Animal: A excreção biliar pode, para um determinado 
medicamento, ter ou não importância, dependendo, em parte, da 
espécie animal: 
 
 Ratos e cães: boa capacidade excreção via bile; 
 Gato e ovino: moderada; 
 Cobaias, coelhos e primatas: má excreção; 
 
 
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 Para moléculas maiores, como aquelas conjugadas com 
glicuronídeos, em todas as espécies consideradas a excreção é 
preferencialmente via bile. 
 
 Células hepáticas transferem as drogas do plasma para a bile – 
transportadores e glicoproteína P. 
 
 
Ciclo êntero-hepático: 
 
 Lipossolubilidade (podem ser reabsorvidas); 
 
 Hidrólise por beta glicuronidase sintetizada por 
microorganismos da flora intestinal; 
 
 
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EXCREÇÃO PELO LEITE 
 O epitélio secretor da glândula mamária têm característica de uma 
membrana lipídica e separa o sangue do leite. 
 
 pH sangue (7,4) e pH leite (6,4 - 6,8); 
 Facilidade de excreção de drogas de caráter básico; 
 
 Medicamentos administrados sistemicamente à mãe poderão estar 
contidos no leite e provocar problemas aos filhotes (baixo 
desenvolvimento do sistema de biotransformação hepático); 
 
 Humanos: praguicidas e antibióticos: 
 Contaminantes cancerígenos; 
 Reações de hipersensibilidade e Resistências; 
 
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Tempo de meia vida (t ½) 
 É o tempo necessário para que a concentração 
plasmática de determinado fármaco seja reduzida 
pela metade;