Revisão de Imunolohia

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PROVA 1 IMUNO
Capítulo 1- INTRODUÇÃO À IMUNOLOGIA
HISTÓRICO: 
Na Idade Média, a imunidade refere-se á resistência (proteção) contra doenças infecto contagiosas. A Varíola era uma das doenças mais temidas pela humanidade. Ela manifestava-se por febre súbita, fortes dores de cabeça vômitos, delírios com manchas avermelhadas no corpo e que se transformavam em bolhas cheias de pus (pústula), a Varíola levava as pessoas ao óbito, e as que sobreviviam ficavam desfiguradas ou até cegas.
No entanto curandeiros da China e da Índia observavam as pessoas que sobreviviam á um ataque de Varíola permaneciam resistentes a essa doença. Então, os chineses começaram a deliberadamente infectar as pessoas (incluindo os recém-nascidos) com material obtido das lesões de pessoas doentes. Então pegaram crostas de varíola de uma pessoa doente eram moídas até virar pó e posteriormente o pó era introduzido através de um cano de prata, nas narinas das pessoas, os quais desenvolviam uma forma suave da varíola e estavam ‘protegidas’ pelo resto da sua vida, esse processo passou a se chamar de variolação.
Na Arábia a variolação era praticada inserindo-se material extraído nas pústulas em pequenos cortes no antebraço das pessoas, a variolação não teve ampla aceitação. 
Edward Jenner, um cirurgião inglês, deduziu que pessoas infectadas pela Varíola Bovina ‘desenvolviam alguma forma de resistência’ contra a Varíola Humana, para provar sua hipótese, Jenner inoculou o material proveniente de uma pústula de Varíola Bovina no antebraço das pessoas. Algumas semanas depois, Jenner inoculou essas pessoas com materiais provenientes de Varíola Humana. As pessoas não adoeceram, ou seja, estavam protegidas, e o procedimento por utilizar materiais procedente de uma vaca passou a ser denominada de vacinação.
OQUE É IMUNOLOGIA?
Imunologia é o estudo do sistema imunológico, ou seja, sistema que confere proteção (imunidade) ao organismo contra doenças infecto-contagiosas.
TIPOS DE IMUNIDADE
Existem dois tipos de imunidade: Imunidade natural e a imunidade Adquirida.
A Imunidade Natural (inata) está presente mesmo antes da exposição aos microrganismos ou outras substancias estranhas (antígenos). Ela é rápida e constante e consegue de forma rudimentar mas muito precisa, diferenciar componentes do próprio organismo (self) daqueles que não pertencem ao próprio organismo (nonself). Essa capacidade de diferenciar entre o próprio e não próprio depende basicamente de dois fatores: 
As células do sistema imune natural possuem receptores germinativos, denominados de Receptores de Reconhecimento Padrão=PRR.
MO (procariotas) possuem Padrões Moleculares exclusivos= PAMP’s, que os distinguem dos seres eucariotas. Essas células conseguem fazer fagocitose entre outas funções, removendo exclusivamente patógenos e preservando os componentes do próprio organismo. Fazem parte do sistema imune natural mecanismo de defesa externos e mecanismos de defesa internos.
Mecanismos de defesa externos: PELE E MUCOSA, SECREÇÕES, FLORA MICROBIANA DE OCORRENCIA NORMAL.
Mecanismo de defesa internos: INFLAMAÇÃO, FEBRE, CÉLULAS , SUBSTANCIAS SOLÚVEIS.
Imunidade Adquirida (específica), ocorre de forma lenta, é estimulado pelos MO, é extremamente antígeno-específica e aumenta em magnitude após subsequentes exposições ao mesmo antígeno. É constituída por órgãos, células e moléculas. Nesse caso, a presença do antígeno no organismo é que vai estimular uma série de eventos, celulares e moleculares, os quais tornarão o organismo resistente á esse antígeno.
A imunidade específica pode ser classificada em ATIVA ( aquela produzida pelo próprio organismo) e PASSIVA ( aquela que o organismo recebe pronta). Tanto a imunidade específica Ativa ou Passiva pode ser NATURAL ou ARTIFICIAL. A resposta IMUNE ESPECÍFICA ATIVA NATURAL é quando um individuo entra em contato com um MO. Já a IMUNE ESPECÍFICA ATIVA ARTIFICIAL pode ser induzida através da inoculação do antígeno no individuo, podendo dizer que a imunidade desenvolve-se a partir de um procedimento artificial (ou seja, a vacinação).
A imunidade específica pode ser transferida de um indivíduo imunizado para um individuo não imune através da transfusão de células do sistema imunológico, ou do soro sanguíneo, ao que denominado de IMUNIDADE PASSIVA. A transferência de imunidade da mãe para o filho através do colostro e leite, é denominado IMUNIDADE ESPECÍFICA PASSIVA NATURAL, enquanto que a imunidade induzida em um animal pela administração de soro hiperimune com o soro antitetânico é considerada IMUNIDADE ESPECÍFICA PASSIVA ARTIFICIAL.
IMUNIDADE ESPECÍFICA (ADQUIRIDA)
	 ATIVA PASSIVA
NATURAL ARTIFICIAL NATURAL ARTIFICIAL
(infecção) (vacinação) (anticorpos (administração
 maternos) de soro imune)
IMUNIDADE HUMORAL, é constituídas de substancias solúveis denominadas anticorpos, presentes no soro (ou plasma) e que são responsáveis pelo reconhecimento e eliminação do antígeno. Além disso contribuem para esse tipo de imunidade todas as outras substancias solúveis como as citocinas e o sistema de complemento.
IMUNIDADE CELULAR, é mediada pelas células.
Característica da resposta Imune Humoral e celular:
ESPECIFICIDADE: A resposta imune é específica para antígenos distintos. Cada região de um antígeno reconhecido pelos Linfócitos (e pelos anticorpos) é dominada de epítopo. Existe porque os Linfócitos B e T, que reconhecem antígenos, contém receptores em sua superfície capazes de reconhecer pequenas diferenças entre os antígenos.
DIVERSIDADE: o sistema imunológico específico tem capacidade de reconhecer praticamente todos os tipos de antígeno que um indivíduo possa eventualmente encontrar durante sua vida.
MEMÓRIA: a exposição de organismos á um determinado antígeno gera a produção de células de memória e aumenta a capacidade do organismo em responder aquele antígeno em exposições subsequentes.
FASES DA RESPOSTA IMUNE:
Toda a resposta imunológica inicia pelo reconhecimento de uma substancia estranha (antígeno) pelo organismo agredido. Isso leva a ativação de células (linfócitos) que especificamente reconhecem esse antígeno, e culmina com o desenvolvimento de mecanismos que mediam a eliminação do antígeno. Dessa forma são dividas em 3 fases: 
FASE COGNITIVA:
Consiste na ligação do antígeno aos receptores específicos de linfócitos maduros, existentes no organismo.
Os Linfócitos B (responsáveis pela imunidade humoral-mediada por anticorpos) reconhecem os antígenos solúveis através de moléculas de imunoglobulina em sua superfície.
Os Linfócitos T (imunidade celular) reconhecem e respondem somente a antígenos protéicos ligados a superfície de outras células (células alvo).
FASE DE ATIVAÇÃO:
É a sequencia de eventos induzida nos linfócitos como consequência do reconhecimento do antígeno. Na fase de ativação, há necessidade de haver dois sinais: antígeno e células acessórias. Na fase de ativação ocorrem dois eventos: proliferação e diferenciação. 
Proliferação: é a expansão dos clones de linfócitos que reconhecem o antígeno. Nesse período ocorre intensa proliferação das células
Diferenciação: é a transição de células de reconhecimento, para células que eliminam o antígeno. Nesse período as células sofrem profundas alterações morfológicas principalmente no citoplasma. Nessa fase, os linfócitos B que reconhecem os antígenos se diferenciam em células secretoras de anticorpos, e os anticorpos produzidos se ligam aos antígenos, desencadeando os mecanismos que eliminam os antígenos. Os linfócitos T tem duas funções, dependendo do tipo. Linfócitos Th (helper) produzem citocinas as quais ativa os macrófagos e células B e T. Linfócitos Tc (citotóxicos) destroem células que estão produzindo antígeno (ex: células infectadas por vírus).
FASE EFETORA:
É a fase da resposta imune na qual os linfócitos que foram especificamente ativados eliminam antígenos. As células que atuam nessa fase são chamadasde células efetoras e atuam em conjunto com outros mecanismos.
Ex: anticorpos (produzidos pelas células B)
Fagocitose (mediadas por anticorpos)
Complemento (ativado por bactérias e também por anticorpos)
Degranulação de mastócito (mediadores da inflamação)
Citocinas (produzidas por células Th, B, e macrófagos)
Linfócitos Tc ( eliminam células com antígenos)
HIPÓTESE DE SELEÇÃO CLONAL
Teoria instrucional: preconizava que células imunocompetentes e anticorpos adquiriam sua especificidade após o contato com o antígeno.
Hipótese da seleção clonal: sugerida por Niels Jerne em 1955 e apresentada em sua forma final. É a teoria correta e aceita atualmente.
Capítulo 2-ORGÃOS E CÉLULAS DO SISTEMA IMUNOLÓGICO
ORGÃOS PRIMÁRIOS E SECUNDÁRIOS
Para dinamizar as interações celulares necessárias ás fases cognitiva, de ativação e efetora da resposta imune, a maioria das células do sistema imune estão concentrados em órgãos e tecidos específicos. Os Tecidos Linfoides podem ser classificados em dois tipos:
ORGÃOS PRIMÁRIOS: são os órgãos onde os linfócitos são produzidas e diferenciados (maturação). Os órgãos primários dos mamíferos são a medula óssea (onde todos os linfócitos se originam), e o timo, onde ocorre a diferenciação dos linfócitos T. Nas aves há também a Bursa de Fabricius, onde ocorre a maturação dos linfócitos B. Nos mamíferos, os linfócitos B maturam na própria medula óssea. Nos bovinos, no final da vida fetal e até aproximadamente aos 6 meses de idade, as Placas de Peyer íleo-cecais também funcionam como órgãos linfoides primários.
ORGÃOS SECUNDÁRIOS: são os órgãos onde os linfócitos já diferenciados (maduros) encontram os antígenos. Esses órgãos são os linfonodos, baço, tecidos linfoides associados a mucosa, e tecidos linfoides cutâneo.
ORGÃOS LINFÓIDES PRIMÁRIOS:
MEDULA ÓSSEA: durante o desenvolvimento do feto, as células sanguíneas são geradas (hematopoieses) principalmente no fígado e baço sendo que, posteriormente, a hematopoiese ocorre principalmente na medula óssea dos ossos longos (esterno, vértebras, ossos ilíacos e costelas). Após a maturação deixam a medula através dos sinusóides vasculares entrando na corrente sanguínea. Todas as células sanguíneas originam-se de um precursor comum (célula tronco). A diferenciação ocorre principalmente devido a ação de substancias denominadas de fatores de crescimento de citocinas.
TIMO: é um órgão lobulado situado na região anterior do mediastino. Cada lobo é subdividido em vários lóbulos pelo septo. Cada lóbulo contem um córtex (região periférica), e uma medula (região interna). No córtex encontram-se grandes quantidades de linfócitos. Por todo o Timo encontra-se células epiteliais e células dendríticas. Os linfócitos do Timo são chamados de Timócitos e se encontram em diversos estágios de diferenciação. Os precursores celulares (imaturos) que já vem destinados a serem linfócitos T entram no córtex do Timo pelos vasos sanguíneos, migram pelo córtex até a medula entrando em contato com células epiteliais, macrófagos, células dendríticas e outras células epiteliais (Nurse Cells). Durante o trajeto do córtex até a medula, o timócitos começaram a expressar moleculares de superfície que servem para sua caracterização e função como célula madura. Processo de maturação por um processo denominado de apoptose.
BURSA DE FABRICIUS: é um órgão encontrado somente nas aves, é uma estrutura esférica situado sobre a cloaca. A Bursa é formada por pregas de epitélio que se projetam para dentro do lúmen. Dentro das pregas localizam-se os folículos linfoides. Cada folículo é dividido em um córtex e medula. No córtex encontram-se linfócitos, células sanguíneas e macrófagos. Na junção do córtex com a medula existe uma membrana basal e uma rede de capilares, seguida da medula, onde estão localizados os linfoblastos e linfócitos. Na Bursa de Fabricius ocorre a maturação e diferenciação dos linfócitos B. Além disso, a Bursa também pode funcionar como um órgão de reconhecimento de antígeno e produção de anticorpos (órgão secundário).
ORGÃOS LINFÓIDES SECUNDÁRIOS:
BAÇO: durante a vida fetal o baço serve como órgão hematopoiéticos. Nos adultos, o baço filtra o sangue removendo antígeno e células sanguíneas velhas servindo como depósito de eritrócitos. O baço é dividido em 2 compartimentos, Polpa Vermelha, que serve para estocar eritrócitos e apanhar antígenos. O outro compartimento é Polpa Branca a qual é rica de linfócitos. O baço é suprido pela artéria esplênica (hilo) a qual se divide progressivamente em arteríolas. As arteríolas muito pequena encontram-se cercadas por agrupamento de linfócitos denominados de Lençóis Linfóides Periarteriolares, aos quais estão conectados os folículos linfoides, sendo que muitos desses folículos contem os centros germinativos. Os lençóis contém linfócitos T, os folículos linfoides e os centros germinativos contem linfócitos B. 
LINFONODOS: Os linfonodos (LN) são pequenas estruturas nodulares situadas ao longo do sistema linfático. A pele, as mucosas dos diversos tratos e a maioria dos órgãos contem um sistema linfático de drenagem. Os antígenos que entram em qualquer um desses sistemas são drenados pelo sistema linfático e retido nos LN. Cada LN é cercado por uma cápsula. Os vasos linfáticos aferentes ( que chegam até o LN) entram em qualquer região da cápsula e desembocam nos sinos subcapsulares. Os LN consistem de um córtex onde há agragados de células formando folículos, muitos dos quais com centros germinativos. A medula contém poucos linfócitos e células mononucleares distribuídas ao longo dos sinusóides. A linfa que entra nos sinos subcapsulares percorre através do córtex e a medula, saindo por um único vaso linfático aferente localizado no hilo. Os folículos desprovidos germinativos (folículos primários) contém principalmente linfócitos B em repouso e que aparentemente não foram ainda estimulados por antígenos. Os centros germinativos que de se desenvolvem em consequência da estimulação por antígeno, contem linfócitos B grandes ativados. Nos centros germinativos, os linfócitos B proliferam e se diferenciam em linfócitos produtores de anticorpos. Os folículos linfoides que funcionam como células apresentadoras de atígeno aos linfócitos B. Os linfócitos T localizam- se principalmente na área interfolicular (entre os folículos) do córtex e na zona paracortical da medula, sendo que a maioria é linfócitos Th. Nessa região também são encontradas em grandes quantidades células dentríticas. A medula dos LN contém poucos linfócitos, grande número de macrófagos, células dendríticas, e em alguns casos, células plasmáticas (produtoras de anticorpos, principalmente em LN que drenam áreas onde houver penetração de antígeno.
 Região do Linfócitos B
 Região dos Linfócitos T
SISTEMA IMUNE DA MUCOSA: Este sistema consiste em agregados de linfócitos, magrófagos e outras células acessórias localizadas abaixo das mucosas, bem como de linfócitos intraepiteliais esparsamente distribuídos. Os agregados de células anatomicamente bem definidos denominados de tecidos linfoides associados ao intestino (GALT) são as Placas de Peyer da lâmina própria do intestino, os folículos linfoides do Apêndice, as Tonsilas na faringe e as Adenóides; agregados de células linfóides também são encontrados revestindo o epitélio respiratório e são denominados de tecidos linfoides associados aos brônquios (BALT). Os tecidos linfoides mucoso mais difuso é denominado de tecido linfoide associado ás mucosas (MALT).
SISTEMA IMUNE CUTÂNEO: É constituído de linfócitos intraepiteliais, linfócitos e células acessórias da derme. É o local da resposta imune de antígeno aplicados topicamente. Células importantes da pele, apresentadoras de antígenos são as células de Langerhans. 
TECIDOS LINFÓIDES ECTÓPICOS: Podem se desenvolver em locais errados, como nos casos de atrite reumatoide, onde a resposta imune que ocorre nas sinovias pode destruir a cartilagem das articulações.CÉLULAS DO SISTEMA IMUNOLÓGICO: 
Todas as células do sistema imunológico originam-se na MEDULA ÓSSEA, passando por uma fase de amadurecimento ou transição no TIMO (originando os linfócitos T) ou na BURSA DE FABRICIUS ( nas aves, originando os Linfócitos B). Nos mamíferos, não há um órgão equivalente a Bursa, sendo que os linfócitos B amadurecem na medula óssea. Esses 3 primeiros órgãos (medula óssea, timo e Bursa de Fabricius) constituem os órgãos primários ( de geração e maturação das células), e o restante constituem os órgãos secundários. Na medula óssea, há uma linhagem de células PLURIPOTENTES que dará origem a todas as outras células sanguíneas, as quais se formam a partir de 5 linhas. As células são cometidas a determinada linhagem por fatores de crescimento e diferenciação, produzidos na própria medula por outras células.
CÉLULA TRONCO: 
Progenitor Mielóide:
Eritrócitos
Plaquetas
Granulócitos (basófilos, eosinófilos e neutrófilos)
Monócitos
Progenitor Linfóide: 
Linfócitos B (única células produtoras de anticorpos)
Linfócitos T (Th, Tc e Ts)
Células NK
As células do sistema imunológico estão presentes em vários locais: circulando no sistema linfático e na corrente sanguínea; aglomeradas nos órgãos linfoides; espalhadas em vários órgãos e tecidos.
O sistema imunológico deve ter a capacidade de responder a uma grande variedade de antígenos introduzindo em qualquer locar o corpo, e somente um número pequeno de linfócitos reconhece e responde aos antígenos. Vários mecanismos permitem que o sistema imune desempenhe suas funções de maneira apropriada:
Interação bidirecional entre os linfócitos e outras.
Circulação e migração de linfócitos (principalmente linfócito T) entre a corrente sanguínea linga, e tecidos e a capacidade de ficar retidos nos tecidos. 
Múltiplas fases de amplificação.
Organização anatômica das células em órgãos onde há um ambiente favorável a proliferação dos linfócitos que reconhecem um antígeno.
PROGENITOR LINFÓIDE: A partir do progenitor Linfóide da medula óssea originam-se os Linfócitos (B e T) e as células NK.
Linfócitos: São as únicas células que especificamente reconhecem os antígenos. Células acessórias reconhecem antígenos de forma inespecífica. Os linfócitos tem de 8 a 10 micrômetros de diâmetro, possuem núcleo grande (se cora intensamente com hematoxilina – vermelho), pouco citoplasma. Baseado nas funções e produtos finais, os linfócitos constituem 3 grupos: Linfócito B, Linfócito T e células NK.
Linfócito B: Originam-se na medula óssea a partir da célula tronco, e são assim chamados porque nas aves, amadurecem na Bursa de Fabricius. Nos mamíferos não há um equivalente da Bursa, e os linfócitos que amadurecem na medula óssea são denominadas linfócitos B. As células mais iniciais identificáveis como linfócitos B, são denominadas de pró-célula B, as quais possuem capacidade limitada de auto-renovação, dividindo-se para produzir mais pró-celula B e também células que continuarão a se desenvolver. As pró-celulas B podem ser subdivididas em pró-celula B precoce e pró-celula B tardia. No processo de desenvolvimento a pró-celula B tardia torna-se pré-celula B grande, e posteriormente em pré-celula B pequena. Seguindo o processo de desenvolvimento, a pré-celula B pequena torna-se uma célula B imatura e posteriormente uma célula B madura, a qual estão apta a reconhecer um antígeno. Esses diferentes estágios no desenvolvimento dos linfócitos B são marcados por etapas sucessíveis no rearranjo e expressão dos genes que formam o receptor dos linfócitos B (BCR), os quais nada mais que são do que moléculas de imunoglobulinas do tipo IgM e IgD inseridas na membrana citoplasmática da célula B. Os componentes que formam o BCR formam-se nos diferentes estágios mencionados acima e acumulam-se no citoplasma da célula B. Na célula B imatura é possível identificar a IgM na superfície da célula; na célula B madura encontram-se a IgM e a IgD. O desenvolvimento de células B na medula óssea depende das células estromais nãolinfóides, as quais propiciam um ambiente adequado para os vários estágios de desenvolvimento dos linfócitos B. As células estromais têm duas funções básicas: a) fazem contato de superfície com as células B em desenvolvimento, através de receptores de superfície e, b) produzem fatores de crescimento que atuam nas células B, como a Interleucina 7 (IL-7) e o fator de célula tronco ligado à membrana (SCF). As células B mais imaturas situam-se no subendósteo (região adjacente á superfície interior do osso) e, a medida que maturam, movem-se assumindo uma posição mais central na medula óssea de onde saem através dos capilares. O processo de maturação pode ocorrer tanto na medula óssea ou em órgãos linfoides secundários como o baço. A célula B madura (ou célula B virgem – pois ainda não foi exposta á um antígeno) contém receptores de células B (BCR – IgM e IgD). As células B maduras reconhecem antígenos em soluções e, após a fase de ativação (diferenciação e proliferação) dos linfócitos B, secretam as imunoglobulinas extracelularmente, as quais circulam no organismo (anticorpo). Visto que o processo de formação do BRC (IgM e IgD) é aleartório (por rearranjamento de genes) existe a possibilidade de que muitos células B tenham um BCR que reconheça substancias do próprio organismo (antígeno próprios). Dessa forma quando o IgM de uma célula B imatura sofre ligação cruzada com antígeno próprios presentes na superfície de qualquer célula, ocorre a deleção clonal, que é um processo de suicídio ou morte celular programa (apoptose). A célula B apoptótica (ou seja, morta) é então removida pelos macrófagos. Estima-se que entre 95 a 99% das células B produzidas na medula óssea sofrem apoptose em função da presença de um BCR com potencial de reagir contra componentes do próprio organismo, o que induziria doenças autoimune. Quando o IgM de uma célula B imatura encontra antígenos próprios solúveis (proteínas presentes no plasma sanguíneo) ela não morre, mas é inativa e não responde mais aqueles antígenos (processos denominados de anergia). Além de produzirem imunoglobulinas (anticorpos), os linfócitos B são excelentes células apresentadoras de antígenos (descrito adiante). 
Linfócitos T: Originam-se na medula óssea, a partir da célula tronco, e amadurecimento no Timo. A descoberta dessa via de desenvolvimento levou denominação de linfócitos timo-dependentes, que logo foi abreviado para linfócito T. O processo de maturação é complexo e envolve o rearranjamento de diversos genes que darão origem á diversas moléculas presentes na superfície do linfócito T. Entre as principais moléculas estão os receptores dos linfócitos T (TCR).
As células progenitoras entram no Timo na região subescapular do córtex, e não possuem as glicoproteínas de superfície características dos linfócitos T maduros. No entanto, na interação com as células dos estromas do timo, as células progenitoras começam a proliferar e em uma semana já apresentam marcadores de superfície (glicoproteínas) características dos linfócitos T, como o CD2. Como essas células ainda não expressam nenhumas das moléculas dos receptores dos linfócitos T (TCR) ou dos coreptores CD4 e CD8, são denominadas de timócitos duplo-negativos. Á medida que essas células amadurecem inicia a expressão das moléculas CD44, CD35 e de um receptor para a Interleucina 2 (IL-2). Com o tempo, a expressão do CD44 diminui e inicia o arranjo dos genes do TCR, CD4 e CD8. Após complexos rearranjamentos de genes e uma bem sucedida expressão do TCR, os timócitos apresentam tanto o CD4 e CD8 (timócitos duplo-positivos). Nesse estágio de desenvolvimentos, é preciso selecionar os timócitos que apresentam especificidade para antígenos não próprios, caso contrário o TCR de muitos linfócitos poderá reconhecer substancias do próprio organismo e mediar reações autoimunes. O processo de seleção de timócitos ocorre no estroma do timo e é intermediado pelo TCR dos timócitos e as moléculas do Complexo de Histocompatibilidade Principal, presentes nas célulasepiteliais córtex tímico. O processo tudo de seleção é dividido em seleção positiva e seleção negativa.
Durante o processo de seleção positiva, somente sobrevivem os timócitos que possuem um TCR que reconheça moléculas de MHC próprias. Nesse processo, todos os timócitos que possuem um TCR que não reconhecem moléculas próprias são eliminados (apoptose). Esses timócitos são eliminados visto que eles seriam incapazes de reconhecer um antígeno associado ao MHC das células apresentadoras de antígeno, como os macrófagos, linfócitos B e células dendríticas. Após a seleção positiva, os timócitos duplo-positivos amadurecem em células que expressam somente um ou outro dos marcadores (CD4 ou CD8), sendo estão denominadas de timócitos monopositivos.
A seleção negativa é intermediada pelo TCR e MHC dos macrófagos e das células dendríticas (célula apresentadora de antígeno). Nesse processo, todos os timócitos que contem um TCR que reconheça antígenos próprios associados ao MHC das células apresentadoras de antígenos, presentes no timo, são eliminados (deleção clonal) ou inativados (anergia clonal).
Dessa forma, os timócitos resultantes ( que sobreviveram á seleção positiva e negativa, e que serão liberados na corrente sanguínea) são aqueles que possuem um TCR que reconhece moléculas de MHC próprias somente na presença de antígenos não próprios (ou seja, são tolerantes aos componentes do próprio organismo). Esses processos de seleção ocorrem em toda a população de Linfócitos T em desenvolvimento, sendo que aproximadamente 95% dos timócitos são eliminados por serem potencialmente autoreativos. 
Os linfócitos que deixam o timo e circulam no sangue podem ser classificados em 3 grupos: linfócito Th (helper-auxiliadoras), linfócitos Tc (citotóxicas) e linfócitos Ts (supressoras).
Linfócitos Th: quando estimulados por antígenos apresentados pelas células apresentadoras de antígenos (CAA), os linfócitos Th produzem citocinas, as quais promovem a proliferação e/ou diferenciação dos linfócitos T e B, e atraem e ativam os macrófagos. Linfócitos Th são identificados por uma molécula de superfície denominada CD4. Os linfócitos Th se subdivide em Th1 e Th2, dependendo principalmente do tipo de citocinas que produzem. 
Linfócitos Tc: tem a finalidade de destruir (lisar) células que albergam antígenos ou expressam antígenos estranhos em sua superfície, como no caso de uma célula infectada por um vírus ou uma célula tumoral. Linfócitos Tc são identificados pelo marcador de superfície CD8.
Linfocitos Ts: parecem suprimir (inibir) a resposta imune contra certos antígenos. Não possuem marcadores específicos e sua existência e até contestada por alguns pesquisadores.
As células T não possuem anticorpos e somente reconhecem os antígenos quando estes estiverem na superfície de uma CAA ou célula alvo, associados a proteínas do complexo de histocompatibilidade principal (MHC, major histocompatibility complex).
 Células Nulas (NK): São células morfologicamente distintas que não expressam nem o TCR ou o BCR e, consequentemente reconhecem antígenos de outra forma. A teoria é de que células NK destroem, seletivamente, qualquer célula que expresse pouco ou não expresse as moléculas de MHC. As células NK são capazes de destruir uma grande variedade de células tumorais e/ou células infectadas por vírus, sem querer estimulação pelo antígeno. Isso ocorre desde que as células alvos tenham pouco ou nenhuma expressão das moléculas do MHC. Além disso, as células NK possuem receptores para a região Fc da molécula de imunoglobulina, o que permite que a mesma destrua uma célula através de um processo denominado de citotoxidade mediada por células (ADCC). 
PROGENITOR MIELÓIDE:
Células Mononucleares: O sistema fagocitário mononuclear consiste de células denominadas de macrófagos, as quais se originam na medula óssea, a partir da célula tronco. A célula tronco origina os monoblastos, os quais evoluem para promonócitos e posteriormente em monócitos (presentes no sangue onde circulam por mais ou menos 3 dias). Essas células tem morfologia e função similar. Os macrófagos possuem em sua superfície moléculas capazes de reconhecer outras estruturas bacterianas, possuem também receptores para a região Fe da molécula da imunoglobulina, lhes permitindo fagocitar antígenos recobertos por anticorpos.
Os macrófagos possuem núcleo arredondado (as vezes tem a semelhança de um grão de feijão), não lobulado, e tem grande atividade fagocitaria. Os macrófagos se espalham pelos tecidos, onde recebem denominações diferentes e tem vida relativamente longa. Quando inferem material estranho, sua longevidade pode ser afetada.
Os principais tipos de macrófagos são:
Monócito: forma imatura, presente no sangue
Histiócitos: presente no tecido de sustentação (tecido conjuntivo)
Células de Kupffer: ao redor dos vasos sinusóides do fígado
Célula de Microglia: no cérebro
Macrófagos alveolares: nos alvéolos dos pulmões
 Uma grande quantidade de macrófagos também é encontrada no Baço, Medula óssea e Linfonodos.
Macrófagos: Funções
Fagocitose: É a principal função dos macrófagos, são atraídos por produtos bacterianos e os componentes do sistema complemento, por resíduos celulares e por neutrófilos destruídos durante o combate as bacerias invasoras. Apesar de sua capacidade natural de realizar fagocitose, os macrófagos podem ser ativados de tal forma a aumentar ainda mais sua capacidade fagocitária. Quando os macrófagos entram em um tecido inflamado ocorre: aumento de capacidade fagocítica, aumento de números de receptores para anticorpos e componentes do Complemento, aumento da secreção de enzimas lisossomais.
Com isso, os macrófagos se tornam Macrófagos Inflamatórios. Estes, por sua vez, podem ser ativados mais ainda, pela ação de Interferons, citocinas (produzidas pelos próprios macrófagos e pelos linfócitos Th) e por produtor bacterianos. Em alguns casos, durante o processo de fagocitose, o antígeno a ser removido resiste a fagocitose, persistindo no local de infecção. Com isso, os macrófagos são chamados de células epitelióides. Essas células podem fundir-se uma das outras para formar células multinucleadas gigantes para englobar antígenos muito grandes ( os quais não poderiam ser fagocitados por um macrófago apenas). As células epitelióides e células gigantes são características de tubérculos, que são lesões que se desenvolvem a partir da infecção pelo Mycobacterium tuberculosis.
Secreção: os macrófagos sintetizam e secretam diversas proteínas: 
Citocinas: Interleucina (IL)-1, IL-6, IL-12, fator alpha de necrose em tumores.
Enzimas: Lisosima, proteases, colagenases e ativadores do plasminogênio. 
Outros fatores: componentes do sistema de Complemento, fatores de coagulação e fibronectina.
Apresentação do antígeno: Os macrófagos fagocitam antígenos e os processam em organelas intracelulares para depois apresenta-los de forma conjugada ao complexo de histocompatibilidade principal classe II (MHC II), os linfócitos Th (CD4 +)
Cicatrização: Pela remoção de bactérias de um processo infeccioso e pela liberação de proteases que atuam sobre os tecidos conjuntivo, os macrófagos estimulam a cicatrização de lesões. Os macrófagos produzem colagenases, elastase, ativador do plasminogênio, fator de crescimento para fibroblastos e auxilia na síntese de proteínas do tecido conjuntivo.
Granulócitos: São células que possuem citoplasma cheio de grânulos, tem o núcleo lobulado, irregular. Os granulócitos são divididos em 3 grupos, de acordo com a afinidade de seus grânulos para certos corantes. Assim os granulócitos são divididos em neutrófilos, eosinófilos e basófilos.
Neutrófilos: não se coram com corantes básicos ou ácidos. São as principais células do sistema mieloides e compõem de 60-70% dos leucócitos dos carnívoros, de 20 a 30% dos ruminantes e 50% dos leucócitos dos equinos. OBS: leucócitos incluem todas as células brancas do sangue. Os neutrófilos originam-se na medula óssea, migram para a corrente sanguínea onde permanecem poraproximadamente 12 horas e se deslocam para os tecidos. Sua estrutura é células arredondadas, núcleo segmentado (lobulado), citoplasma com grânulos de dois tipos (primários e secundários).
Os grânulos contem enzimas que auxiliam na destruição dos antígenos após a fagocitose que é a principal função dos neutrófilos. Os grânulos primários contem enzimas bactericidas como as defensinas, mieloperoxidase e lisozima, proteases neutras e hidrolases ácidas. Os grânulos secundários contem enzimas como a lisozima, colagenase e a proteína de ligação do ferro (lactoferrina). Neutrófilos maduros tem pouco reticulo endoplasmático, mitocôndrias e ribossomos.
O processo de fagocitose dos neutrófilos são divididos em 4 fases: 
Quimiotaxia: é a migração direcionada dos neutrófilos para locais de inflamação. Nesses locais ocorre a liberação de substancias químicas que induzem as células epiteliais a expressarem receptores na superfície celular e, simultaneamente aumentam a permeabilidade dos vasos propiciando a saída de células e liquido dos vasos para os tecidos inflamatórios. O neutrófilos, ao passarem por esses locais ligam-se aos receptores e atravessam os capilares ate o tecido adjacente, num processo chamado de diapedese. Dessa forma, os neutrófilos atingem os tecidos e combatem os focos de infecção e/ou inflamação.
Aderencia: os neutrófilos se aderem firmemente aos antígenos, principalmente se eles estão recobertos por anticorpos ou componentes do sistema complemento. Os anticorpos e componentes do sistema de complemento chegam até o local da infecção graças a secreção de citocinas pelos macrófagos teciduais. As citocinas aumentam a permeabilidade vascular e induzem a expressão de moléculas que permitem a adesão dos neutrófilos.
Ingestão: o antígeno é ingerido (incorporado) pelos neutrófilos, que lançam pseudopodos (projeções, alongamentos de citoplasma) os quais internalizam os antígenos e os processam em vesículas intracitoplasmáticas chamadas de fagossomos.
Destruição: a destruição dos antígenos ocorre em dois mecanismos diferentes: *explosão respiratória: aumenta o consumo de oxigênio e a produção de radicais tóxicos que inativam os antígenos; *digestão enzimática: os grânulos primários dos neutrófilos (contendo enzimas bactericidas) se fundem ao fagossomos liberando suas enzimas sobre o antígeno
Embora os neutrófilos sempre estão dispostos a atacar material estranho sua atividade pode ser aumentada sob influencia de citocinas como o Interferon gama. Devido sua limitada capacidade de sintetizar proteínas e componentes vitais, os neutrófilos morrem após exaustão de seus componentes.
Eosinófilos: grânulos se coram com corantes ácidos (eosina). Migram da medula óssea para o baço onde amadurecem. Circulam por um período curto e migra para os tecidos. Estima-se que para cada eosinófilo presente no sangue há 500 eosinófilos nos tecidos. Eles contém dois tipos de grânulos (primários e cristaloides). Os grânulos primários contem enzimas como a peroxidade e fosfatase ácida, os grânulos cristaloides contem a proteína principal, proteína catiônica dos eosinófilos, peroxidade dos eosinófilos e a neurotoxina derivada dos neutrófilos. Na superfície os eosinófilos possuem lisofosfatase e receptores de Fe. A função dos eosinófilos é a fagocitose, mas são especialmente eficientes nas destruições extracelulares de parasitos (helmintos), através da excreção do conteúdo nos grânulos sobre os parasitas coberto por anticorpos, os eosinófilos liberam o conteúdo de seus grânulos sobre o parasito causando a morte ou invasão do parasita no tecido.
Basófilos: grânulos se cora com corantes básicos. São as células menos numerosas do sistema mieloide. Sob influência dos linfócitos, os basófilos podem penetrar nos tecidos. Nos tecidos os basófilos podem mediar a inflamação visto que eles possuem grânulos com substancias vasoativas. Expressam receptores para os anticorpos da classe IgE os quais tem importante papel nos casos de hipersensibilidade imediata.