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Biossíntese e Degradação de Nucleotídeos Introdução Nomenclatura dos nucleotídeos Síntese “de novo”de nucleotídeos de purina Regulação Via de Salvação Síntese de nucleotídeos de pirimidina (UMP e CTP) Síntese de Timidilato Inibidores da síntese de nucleotídeos como quimioterápicos Degradação dos nucleotídeos Gota 1a e 2a 1 Papel no metabolismo energético: ATP . Unidades monoméricas dos ácidos nucléicos . Mediadores fisiológicos: AMPc, GMPc . Componentes de coenzimas: NAD+, FAD e CoA-SH . Intermediários ativados: UDP-glicose, CDP-colina e SAM . Função de precursor: GTP é precursor da tetra-hidrobiopterina Funções metabólicas dos nucleotídeos 2 Estruturas das Bases Nitrogenadas 3 4 Síntese de AMP e GMP 5 Síntese de AMP e GMP Síntese de AMP e GMP Adenil succinato sintase IMP desidrogenase 8 Origem dos átomos no anel das purinas Níveis de regulação: a) mais específico, inibindo diretamente a síntese de AMP ou GMP seletivamente; b) menos específico, em reações iniciais, comum às duas vias. Há apenas uma forma da enzima, porém com três sítios alostéricos de inibição, para os três moduladores: IMP, AMP e GMP. As enzimas (PRPP sintetase e glutamina-PRPP amidotransferase) podem operar em diferentes velocidades, de acordo com o número de sítios ocupados. Vantagem: a produção de intermediários ocorre na quantidade necessária de acordo com o número de vias funcionantes. Regulação da Síntese de AMP e GMP 10 Vias de Salvação Hipoxantina + PRPP IMP + PPi Guanina + PRPP GMP + PPi Adenina + PRPP AMP + PPi Hipoxantina-Guanina Fosforribosil-transferase Hipoxantina-Guanina Fosforribosil-transferase Adenina -Fosforribosil-transferase Deficiência parcial da hipoxantina-guanina-fosforribosil-transferase (Síndrome de Lesch-Nyhan) – Deficit no desenvolvimento mental e gota 11 Síntese “de novo” de nucleotídeos de pirimidina 12 Síntese de Timidilato e seus inibidores 13 Síntese de timidilato e metabolismo de folato como alvo de quimioterapia 14 Inibidores de glutamina-amido transferases como agentes terapêuticos 15 Degradação 16 Degradação de pirimidinas 17 Gota Inflamação das articulações desencadeada por deposição de cristais de urato de sódio. Gota Primária Possíveis causas bioquímicas: Excesso de PRPP por uma PRPP sintetase hiper-ativa. Deficiência de glicose-6-fosfatase. Deficiência parcial da hipoxantina-guanina-fosforribosil-transferase (Síndrome de Lesch-Nyhan). 18 Gota secundária Insuficiência renal crônica Quimioterapia Consumo excessivo de álcool Alimentos ricos em purinas 19 FATORES DESENCADEADORES da GOTA . A atividade muscular intensa leva à retenção renal de ácido úrico devido ao acúmulo de lactato e cetoácidos. . Obesidade: a manutenção do peso corporal nos obesos geralmente requer grandes quantidades de alimentos e isto contribui para uma elevação da uricemia. . Diabetes mellitus: Nos pacientes diabéticos dependentes de insulina descompensados, ocorre a cetoacidose . Os corpos cetônicos diminuem a excreção renal do urato devido a competição entre estes ácidos orgânicos nos túbulos renais, e isto aumenta a concentração do urato na corrente sangüínea. . Consumo excessivo de álcool: a metabolização do etanol contribui para o aumento de ácidos orgânicos como lactato, malato e acetato, os quais inibem a secreção tubular do ácido úrico, além das cervejas conterem quantidades apreciáveis de purinas. . Dieta rica em purinas: o ácido úrico é derivado do metabolismo das purinas. 20
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