TEXTO 01 Desenvolvimento de farmacos KOROKOVAS

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Desenvolvimento de Fármacos
I. FONTES DE FÁRMACOS
A. Introdução
A saúde, "estado de completo bem-estar fí-
sico, mental e social- e não apenas a ausência de
desconforto ou de enfermidade", é uma das ne-
cessidades básicas do homem e tem sido sua cons-
tante preocupação. Para conservá-Ia ou restaurá-
Ia vem o homem, desde priscas eras, lançando
mão dos mais variados recursos, mormente aque-
les destinados a evitar e combater as doenças,
sobretudo por meio de drogas e medicamentos.
O enorme progresso no setor de fármacos de
origem sintética, que se verificou nos últimos
trinta anos, tende a fazer olvidar o extraordinário
papel que as drogas de origem natural desempe-
nharam, desempenham e desempenharão na tera-
pêutica. Séculos antes que se cogitasse de prepa-
rar por via química compostos úteis no tratamento
e profilaxia das mais variadas doenças, já se usa-
vam extensivamenfe inúmeros produtos biológi-
cos. Outros foram introduzidos no século passado
e neste, contemporaneamente com o notável de-
senvolvimento das ciências biológicas - como a
Medicina - e principalmente da Química, em
especial no campo de síntese de substâncias orgâ-
nicas. É de se presumir que, com o prossegui-
mento das pesquisas, dezenas ou centenas de
princípios ativos extraídos de microrganismos,
plantas e animais irão enriquecer o arsenal tera-
pêutico e, por sua vez, estimular os químicos a
sintetizar produtos iguais ou análogos, sobretudo
considerando-se que até agora apenas menos de
10% das plantas terrestres foram estudadas sob o
ponto de vista fitoquímico e que a flora e fauna
marinhas só recentemente estão recebendo, sob o
aspecto químico, a atenção que merecem.
B. Fontes antigas de medicamentos
Analogamente ao que ocorre hoje em dia,
em que, ao lado de uma elite esclareci da coexis-
tem massas profundamente ignorantes, as cama-
das incultas de alguns dos povos antigos tinham
opiniões extravagantes e absurdas sobre a etiolo-
gia das moléstias. Acreditavam, por exemplo, que
a doença fosse causada por espíritos maus, ou
demônios, e que o único meio de eliminá-Ia era
submeter a habitação do demônio - o corpo do
paciente - a toda sorte de desconforto e sofri-
mento; o demônio, não suportando os maus tra-
tos, abandonaria o corpo do doente e este ficaria
são. Para isto untavam-no com substâncias de
odor e aparência repugnantes, tais como urina,
fezes, plantas malcheirosas; ou então usavam
fumigações nauseativas.
Apesar dessa e de outras terapêuticas arrai-
gadas no misticismo, em que entravam amuletos e
encantamentos, exorcismo e danças cerimoniais,
a base do tratamento das doenças consistia em
drogas de origem vegetal e animal. Desconhe-
cendo, porém, tanto a causa da doença como a
maneira pela qual essas drogas faziam desapare-
cer os seus sintomas e procurando estabelecer
uma relação entre ambas, alguns estudiosos -
entre eles o famoso Paracelso, que viveu de 1493a
1541 e foi o pai da farmacoquímica ou iatroquí-
mica e fundador da medicina moderna - acaba-
ram adotando a "doutrina da assinatura", se-
gundo a qual Deus indicara qual o agente medici-
nal adequado para o tratamento do órgão afetado
ou dos sintomas de uma certa doença conferindo-
lhe um "sinal", na forma de uma semelhança,
ainda que superficial, daquele agente com este
órgão ou sintomas. Em conformidade com essa
doutrina, os talos da hepática, cuja forma é seme-
lhante à do fígado, seriam úteis no tratamento de
doenças hepáticas; o açafrão e a celidônia, por
terem cor amarela, curariam a icterícia; as raízes
vermiformes seriam eficientes medicamentos
contra vermes intestinais; a flor de verônica, que
se assemelha a um olho, debelaria as doenças
oculares; a sanguinária, devido à sua cor verme-
lha. estancaria as hemorragias: a sagitária, mercê
de seu formato característico, medicaria os feri-
mentos causados por flecha: as folhas de erva-
cidreira, cordiformes, ajudariam nas moléstias
cardíacas; a mucosa do estômago de carneiro eli-
minaria as perturbações gástricas.
A "doutrina da assinatura", embora fundada
em crenças populares e na superstição, contri-
buiu, de certa forma, para o progresso das ciên-
cias médicas. Observando casualmente os efeitos
curativos produzidos por partes de determinadas
plantas ou certos órgãos animais, o homem com-
provou que as raízes do ruibarbo tinham ação
purgativa: que a mandrágora possuía proprieda-
des analgésicas: que o fígado de peixe fazia desa-
parecer a cegueira noturna; que as glândulas
adrenais preveniam as hemorragias; que se-
mentes de determinadas plantas - café, chá,
mate, noz, cola, guaraná, cacau - eram estimu-
lantes psíquicos. Selecionando racionalmente os
remédios para seus males, foi ampliando paula-
tina, mas constantemente, o número de medica-
mentos naturais à sua disposição.
Não obstante, foi só com a descoberta de
alcalóides, entre 1803 e 1920, que o estudo das
drogas recebeu grande impulso, passando os far-
macêuticos - pioneiros no progresso da Química
Farmacêutica - a preocupar-se menos com as
plantas e as drogas brutas e mais com os seus
constituintes químicos. Concomitantemente, a
adoção de métodos cada vez mais racionais de
seleção de medicamentos biológicos enriqueceu e
continua a enriquecer o arsenal terapêutico. De
fato, até 1930as drogas usadas na Medicina eram,
em sua maioria, de origem natural: vegetal, ani-
mal e mineral.
A descoberta acidental de que determinados
fungos e outros microrganismos produzem subs-
tâncias - ditas antibióticos - que podem inibir
processos vitais de outros organismos, mesmo em
concentrações diminutas, levou os pesquisado-
res, sobretudo depois de 1940, a uma busca inten-
siva de novos antibióticos. Ora se procuram anti-
bióticos não só entre microrganismos, mas tam-
bém entre vegetais e animais superiores. Essa
investigação resultou na descoberta, isolamento e
identificação de mais de 3.100 antibióticos, dos
quais, entretanto, menos de cem são empregados
na terapêutica, pois os outros são demasiada-
mente tóxicos.
Por outro lado, graças ao enorme progresso
da Química Orgânica a partir do fim do século
passado, no arsenal terapêutico predominam
atualmente os fármacos de origem sintética. A
síntese química vem contribuindo cada vez mais
com novos fármacos, mormente depois que pas-
sou a aplicar os conhecimentos dos mecanismos
de reações químicas e bioquímicas e dispor de
eficientes e rápidos métodos analíticos, princi-
palmente cromatografia, espectrofotometria, es-
pectroscopia e difração de raios X.
Ao lado dos produtos de origem microbiana
(antibióticos e vitaminas principalmente), de
novos alcalóides e daqueles obtidos totalmente
por síntese química, o arsenal terapêutico foi
também enriquecido por muitos fármacos semi-
sintéticos, introduzidos mediante modificação
química de produtos vegetais, animais ou micro-
bianos, como alcalóides, hormônios e antibióti-
cos, respectivamente.
Outrossim, o progresso EiaMicrobiologia e
da Imunologia possibilitou,. já desde o fim do sé-
culo passado, a fabricação de soros e vacinas.·
Esses imunoterápicos são armas eficientíssimas e
não raro únicas ou na profilaxia ou no tratamento
de determinadas doenças, sobretudo aquelas de
etiologia vira!.
Calcula-se que atualmente se conhecem
aproximadamente 5.000.000 de substâncias quí-
micas, perfeitamente identificadas e caracteriza-
Fig. 2.1 Percentagens das fontes dos medicamentos
mais usados atualmente.
l:aS ...A. este número se acrescentam anualmente
::::::-:'"de 100.000 compostos novos. São de uso
.:;~a:um aproximadamente 63.000 substâncias
m::=i.::as. das quais 4.000 são fármacos e 2.000
iiK ",ditivos de medicamentos: outras 2 .500 a
~ ))1) são aditivos alimentares e mais 1.500 se em-
::r~m como ingredientes em agrotóxicos (tam-
~ denominados, embora erroneamente. pesti-
.::~. praguicidas e defensivos agrícolas).
.-\ percentagem de medicamentos de origem
1a:LI!ldl(vegetal+ animal - mineral - micro-
:"I;}"";1,' vem declinando paulatinamente. ao passo
JIlr a daqueles de origem sintética aumenta cons-
:a.r:!:emente.A situação hoje em dia. grosso modo.
:::~ :iepresentada na Fig. 2.1. isto é. dos medica-
DeDJtosmais usados na terapêutica 509é são de
r~m sintética, 189é de origem vegetal. 109é de
Jr~m animal, 99é de origem mineral. 5,59é de
r~m rnicrobiana, 3.59é de origem semi-sinté-
10..Yé são vacinas e 19é soros.
11. CUSTO E LOCAL DE
DESENVOLVIME:\"TO DE FÁR.'IACOS
'" os últimos anos. o arsenal terapêu tico foi
lre.::o enriquecido. De 1940 a 1975. no mercado
lICr...e-americano, foram introduzidos 971 fárma-
.:~ :]ovos (Tabela 2.1). sendo estes os mais utili-
.:::a:.oshoje em dia na terapêutica. Os países que
na:5 .::oncorreram para isso foram: Estados Uni-
Il:-s. com 622 (64,09é do total): Suíça. com 68
" -:-C-c do total); Inglaterra. com 51.5 (5.49é do
~":l:::"~': Alemanha, com 48 (4,99é do total): e
:=:-:l::ça.com 27 (2.9o/c do total) (Tabela 2.2). O
hsiJ. infelizmente. não contribuiu. neste pe-
o P& D PARA PRODUTOS ÉTICOS HUMANOS
O P& D ADICIONAIS PARA PRODUTOS
ÉTICOS VETERINÁRIOS...i '""l1-
<
815
62
677 753
48
629
351
238 282 ;~
11 15
197 m 1fJ7
540
34
447 506
35
412
ríodo. com nenhum fármaco novo.
A introdução de novos fármacos é atual-
mente muito onerosa. Na década passada custava
6.000.000 de dólares na França e 8.000.000 na
Inglaterra. Os Estados Unidos, por sua vez, vêm
despendendo cada vez mais em suas pesquisas.
Com base nos dados da Fig. 2.2, poder-se-ia afir-
mar que. em 1975, a introdução de cada fármaco
n01·o. desde a sua concepção até a comercializa-
ção, custou cerca de 60.000.000 de dólares, pois
naquele ano a indústria farmacêutica norte-
americana só introduziu 15 fármacos novos, em-
bora tiHsse investido cerca de 1.000.000.000 de
dólares em pesquisas e desenvolvimento. Toda-
via. nesse total estão incluídos os gastos com
todas as pesquisas da indústria. Conseqüente-
mente. é mais prudente considerar que o desen-
volvimento de um fármaco novo custa, nos Esta-
dos ·Cnidos. cerca de 12 milhões de dólares.
É fácil entender o motivo desse alto custo
quando se consideram as várias e dispendiosas
fases compreendidas na gênese de um medica-
mento (Fig. 2.3), gênese esta que leva em média 7
a 10 anos.
Há ainda outras razões para a introdução de
um novo fármaco na clínica médica ser tão cara.
Uma delas é o fato de ser cada vez mais difícil
desenvolver novos fármacos. Em 1958, das
14.600 substâncias sintetizadas e ensaiadas como
fármacos potenciais, 47 encontraram emprego
clínico. Hoje em dia, calcula-se que é necessário
sintetizar ou extrair de fontes naturais e ensaiar de
3.000 a 5.000 compostos químicos para que, desta
triagem longa e onerosa, resulte um fármaco de
uso terapêu tico.
1.0"..s'
84
944
Fig. 2.2 Despesas com pesquisa e desenvolvimento
CP & D) para produtos éticos no período de 1951 a
1975nos Estados Unidos (Pharmaceutical Manufac-
turers Association. Factbook 76, Washington,
D.e.. 1977).
Tabela 2.1 Novos fármacos introduzidos no mercado norte-americano
1940-1975
Número de
70 fármacos
i
1940 11111111111111111111 14
1941 111I1111111111111111111 17
1942 11111111111111111111 13
1943 111111111111111 10
1944 11111111111111111111 13
1945 11111111111111111111 13
1946 111111111111111111111111111 19
1947 111111111111111111111111111111111111 26
1948 111111111111111111111111111111111111111111 29
1949 1111111111111111111111111111111111111111111111111111 38
1950 1111111111111111111111111111111111111111111 32
1951 11111111111111111111111111111111111111111111111111111 .38
1952 11111111111111111111111111111111111111111111111111111111 40
1953 111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111 53
1954 1111111111111111111111111111111111111/1111111111111111/111 42
1955 1111111111111111111111111111111111111111111111111 36
1956 111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111 48
1957 11111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111 52
1958 1111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111 47
1959 1111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111 65
1960 111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111 50
1%1 111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111 45
1962 1111111111111111111111111111111111 24
1963 11111111111111111111 16
1964 1111111111111111111111 17
1965 11111111111111111111111111111111111 25
1966 11111111111111111111 13
1967 11111111111111111111111111111111111 25
1968 1111111111111111 12
1969 11111111111111 9
1970 11111111111111111111111 16
1971 1111111111111111111 14
1972 111111111111111 10
1973 11111111111111111111111 17
1974 11111111111111111111111 18
1975 111111111111111111111 15
Total 971
Tabela 2.2 Novos fármacos introduzidos no mercado dos Estados Unidos no período de
1940 a 1975, segundo o país de origem
Origem
unicamente
nacional
(A)
Produtos
partilhados
(B)a
Número
equivalente Crédito
(C)b (Cal. A+C)
Percentagem
do total de 971
fármacos novos
Estados Unidos
Suíça
lJJgIaterra
Alemanha
França
Dinamarca
Bélgica
Suécia
Bolanda
Japão
México
lIáIia
Áustria
Canadá
Austrália
Bungria
Tcheco- Eslováquia
Argentina
Índia
Europa (desconhecido o país específico)
Fonte indeterminada
622,0 64,0%
68,0 7,0
51,5 5,4
48,0 4,9
27,0 2,9
14,5 1,5
12,0 1,2
12,0 1,2
10,0 1,0
10,0 1,0
10,0 1,0
5,0 0,5
3,0 0,3
3,0 0,3
2,0 0,2
2,0 0,2
1,5 0,1
1,0 0,1
1,0 0,1
0,5 c
67,0 7,1
971,0 100,0%
-A coluna B arrola o número de fármacos pelos quais um pais partilhou o crédito com um ou mais paises na geração de um composto químico,
"Para fins de "crédito", a coluna C representa o crédito equivalente a um produto único atribuído a um país pelo papel que desempenhou na
Fação do composto quínúco (isto é, a coluna B dividida por 2).
<"Menosde 0,1O/C.
Fonte: Pharmacy Times, março de 1976 (com base nos dados de Paul de Haen, Inc.).
Nos últimos vint~anos, 90% dos novos fár-
macos foram desenvolvidos em firmas indus-
triais, 9% nas universidades e outras instituições
acadêmicas e 1% nos laboratórios de pesquisas
oficiais. Estes dados contrastam com os das dé-
cadas anteriores, quando as universidades contri-
buíam com cerca de 50%.
Com o objetivo de descobrir novos agentes
terapêuticos úteis, muitas substâncias estão
sendo sintetizadas e ensaiadas todos os anos.
Calcula-se que até hoje foram ensaiadas mais de
15.000 sulfas, 40.000 tuberculostáticos poten-
ciais, 220.000 antimaláricos potenciais, 50.000
compostos organofosforados como inseticidas
potenciais, 250.000 esquistossomicidas poten-
ciais e, só nos Estados Unidos, mais de 300.000
antineoplásicos potenciais.
O arsenal terapêutico está agora relativa-
mente bem suprido com diversos tipos de medi-
camentos, tais como anti-histamínicos, anties-
pasmódicos. ganglioplégicos, miorrelaxantes e
barbitúricos. Por esta razão, novos fármacos per-
tencentes a um destes tipos atraem pouco inte-
resse.
Por outro lado, devido à situação atual da
terapêutica, grande esforço está sendo efetuado
para introduzir novos agentes antiinfecciosos,
agentes antineoplásicos, agentes cardiovascula-
res, fármacos para sistemas endócrinos e fárma-
cos que atuem no sistema nervoso central.
Os fármacos são introduzidos na terapêutica
principalmente por um dos seguintes processos:
acaso, triagem empírica, extração de princípios
ativos de fontes naturais, modificação molecular
de medicamentos conhecidos e planejamento ra-
cional.
I Recognição do Problema
Programação da Pesquisa
PLANEJAMENTO
QUÍMICO
..•_---- --- ... -- .... -----
PESQUISA BIBLIOGRÁFICA
Desenvolvimento de Desenvolvimento
métodos de e avaliação de
síntese técnicas de ensaios
I I
Síntese de análogos .--------- ------PATENTE ----- ------ -- -. Triagem preliminar
I
Ensaios pormenorizados
Seleção de compostos
mais promissores
I _
Desenvolvímento Pesquisas Farmacologia -
do processo --------- ------- bioquí~cas ----- - --- -- ---(i;cfu~~~~~~~i~o~~gia)
I i ---------_ I
Produção : --- FI' r'semí-industrial Estudos físico-químicos - -. armaco ogia c lruca
Controle analítico
e desenvolvimento
farmacotécnico
Estudos farmacocinéticos Ensaios clínicos gerais
Mcr~doto."',com",/
Informação médica
Fig. 2.3 Gênese planejada de medicamentos (adapta-
ção de R. Slack & A. W. Nineham, Medical and Vete-
rinary Chemicals, Pergamon, Oxford, 1968).
Alguns fármacos ou empregos novos de fár-
macos conhecidos foram descobertos em labora-
tório ou clínica por farmacêuticos, químicos, mé-
dicos e outros pesquisadores por mero acidente.
Foi a observação alerta que resultou, por exem-
plo, na introdução, na prática médica, da acetani-
lida e fenilbutazona como antipiréticos, da penici-
lina como agente antibacteriano, do dissulfiram
para o tratamento de alcoolismo crônico, da pipe-
razina como anti-helmíntico, da imipramina e ini-
bidores da amino oxidase (tais como ipronia-
zida) como antidepressivos, da clorotiazida como
diurético, da mecamilamina como o primeiro
agente anti-hipertensivo de um novo grupo, das
sulfoniluréias como hipoglicemiantes por via oral,
das benzodiazepinas (tais como clordiazepóxido)
como ansiolíticos.
As propriedades antipiréticas da acetanilida
foram descobertas por dois médicos de Stras-
bourg, Cahn e Hepp, em 1886, quaI1do se cometeu
um erro numa farmácia que aviou sua receita: em
vez do receitado naftaleno, o paciente tratado de
parasitose intestinal recebeu acetanilida e este
medicamento causou abaixamento na sua tempe-
ratura elevada. As atividades antiinflamatória,
analgésica e antipirética da fenilbutazona foram
encontradas enquanto ela estava sendo utilizada
unicamente como agente solubilizante da amino-
fenazona. A ação antibacteriana da penicilina foi
primeiramente notada por Fleming, em 1929,
numa cultura de bactérias que estava contami-
nada por um fungo. A atividade hipoglicemiante
de uma sulfa foi observada primeiro por Janbon e
colegas, em 1942. e a utilidade da carbutamida no
tratamento de diabetes mellitlls conduziu ao de-
senvolvimento das sulfoniluréias. nova classe de
agentes hipoglicemiantes por via oral.
A eficácia do dissulfiram no tratamento do
alcoolismo foi vislumbrada por Hald e Jacobsen.
em 1948, durante uma pesquisa de novos anti-
helmínticos. A ação anti-helmíntica da piperazina
foi descoberta pela primeira vez por Boismaré.
farmacêutico de Rouen. que a usou para o trata-
mento da gota. antes de 1949. As propriedades
antidepressivas da iproniazida foram observadas
por Fox, em 1952. durante seus ensaios deste
composto como agente tuberculostático: esta
descoberta resultou no desenvolvimento dos ini-
bidores da MAO.
A mecamilamina foi planejada para ser medi-
camento hipertensor, mas verificou-se que. em
vez disso, apresentava atividade hipotensora,
primeiramente observada por Stone e colabora-
dores, em 1955. O benéfico efeito antidepressivo
da imipramina foi notado casualmente por Kuhn,
em 1958, durante uma investigação clínica de
t,lIOVOS hipnóticos potenciais da classe de análogos
~tia fenotiazina.
A clorotiazida foi produto inesperado da sín-
lese orgânica planejada por Sprague e Beyer, em
1958, para obter novos compostos relacionados
com a diclorfenamida (1). potente inibidor da ani-
*ase carbônica usado como diurético. Tentativas
para formilar um derivado aminado da diclorfe-
-.nida, a saber, 5-cloro-2,4-dissulfamoilanilina
(11), não lograram êxito. mas conduziram direta-
mente à clorotiazida (lII). o primeiro membro das
liazidas e hidrotiazidas. duas novas classes de
diuréticos administrados por via oral (Fig. 2.4).
O clordiazepóxido, primeiro membro dos
agentes ansiolíticos benzodiazepínicos. foi obtido
por Sternbach e colaboradores, os quais estavam
empenhados num programa de pesquisa cujo pro-
pósito era preparar um composto químico dife-
rente. tendo tipo diverso de ação. Eles estavam
realmente tentando sintetizar 3,1 ,4-benzo-
xadiazepinas, tais como a representada pela
fórmula 11. como anticonvulsivantes potenciais.
Na síntese planejada desta nova classe de subs-
tâncias surgiram dois resultados inesperados: (a)
a desidratação de o-acilaminoaldoximas ou ceto-
ximas (1) não forneceu 3,1 ,4-benzoxadiazepinas
(II). conforme eles queriam e esperavam que for-
necesse, mas sim quinazolina-N-óxidos (lU), que
eles confirmaram; (b) a aminação por metilamina
de 6-cloro-2-clorometil-4-fenilquinazolina-N-
óxido (lV) não ocorreu como eles desejavam, mas
resultou na expansão do anel, dando um
benzodiazepina-N-óxido (V), que foi chamado
clordiazepóxido e cujas propriedades sedativas,
miorrelaxantes e anticonvulsivantes semelhantes
às dos barbitúricos são agora utilizadas para o
aiívio da tensão, apreensão, ansiedade, angústia e
outros sintomas das neuroses (Fig. 2.5). .
Neste processo de descobrir novos fármacos
todas as substâncias químicas disponíveis são
submetidas a uma variedade de ensaios biológicos
na esperança de que algumas manifestem ativi-
dade útil. Sendo essencialmente método empí-
rico, não é de se surpreender que esta maneira de
descobrir novos fármacos não seja muito recom-
pensadora. Calculou-se que um fármaco novo re-
sulta. em média, de 200.000 compostos novos.
Estimou-se também que, para introduzir na tera-
pêutica um novo anticonvulsivante mediante este
processo. seria preciso submeter à triagem
Cl'rAfO N]~
~/NHHoNOoS S- - ,... ....••
(IlI)O O
500.000 compostos químicos. A introdução de um
antineoplásico, por sua vez, exige, segundo
Spinks, 400.000.000 de compostos, isto é, cerca
de 80 vezes o número de substâncias conhecidas.
À primeira vista isto parece absurdo, já que na
clínica se usam cerca de 40 compostos como anti-
neoplásicos; entretanto, nenhum deles é tão efi-
ciente como o são os antibióticos nas infecções
bacterianas. Portanto, a estimativa de Spinks não
deixa de ter a sua lógica.
Uma variante deste método é a triagem empí-
rica racionalmente dirigida. Ela foi usada durante
a Segunda Guerra Mundial para descobrir novos
antimaláricos: de mais de 14.000 compostos e
produtos químicos preparados e ensaiados por
diversas instituições em onze países, apenas pou-
cos - todos eles já conhecidos - foram selecio-
nados para ensaios clínicos. Outro exemplo é a
procura de novos antibióticos oriundos de diver-
sos microrganismos e plantas superiores. Desde
1940, tão logo a comunidade científica ficou ciente
(111)
ICICH,C~CI
da ação antibacteriana da penicilina, esta ampla
triagem empírica em grande escala resultou na
descoberta de muitas centenas de antibióticos,
mas somente menos de cem são usados em medi-
cina humana ou veterinária.
Um terceiro exemplo de triagem empírica
racionalmente dirigida é o isolamento e identifica-
ção de produtos do metabolismo de medicamen-
tos. Verificou-se que diversos fármacos são em si
mesmos inativos, mas devem a sua ação aos me-
OH oJ
y .- o~
~°YH °iNH °iNH
acetanilida paracetamol fenacetina
Fig. 2.6 Paracetamol e seus precursores.
tabólitos. Tal é o caso. por exemplo. da acetani-
lida e fenacetina: estes dois fármacos são metabo-
lizados a paracetamol. que exerce a principal ação
analgésica. Por esta razão o paracetamol foi in-
rroduzido na terapêutica. ao lado da acetanilida e
fenacetina. há muito conhecidas. mas hoje pouco
usadas (Fig. 2.6).
Produtos de metabolismo de medicamentos
são também diversos outros fármacos. tais como:
oxofenarsina. da arsfenamina: oxifembutazona.
da fenilbutazona: desipramina. da imipramina:
bicantona, da lucantona: cicloguanila. da progua-
nila.
Durante séculos a humanidade usou extratos
de partes vegetais ou de órgãos animais para o
tratamentode várias doenças. Devido aos bons
efeitos produzidos por estes e semelhantes remé-
dios, a medicina folclórica em todo o mundo tem
sido extensivamente explorada. Diversos medi-
camentos usados hoje em dia - especialmente
alcalóides, antibióticos. vitaminas e hormônios-
resultaram da purificação destes extratos e do
isolamento e identificação de seus princípios ati-
vos: Cento e setenta drogas que são (ou eram)
oficializadas na United States Pharmacopoeia ou
DO National Formular:; eram empregadas pelos
índios norte-americanos. Em 1960. 47lfr dos
&nnacos receitados pelos médicos nos Estados
Unidos provinham de fontes naturais. sendo, em
sua maioria. antibióticos. Em 1973, 25,2% dos
produtos medicamentosos que apareceram, quer
por nome genérico. quer por nome comercial, nas
1.532.000.000 de receitas aviadas nos Estados
Unidos continham um ou mais princípios ativos
extraídos de plantas superiores, isto é, plantas
que produzem sementes. Alguns destes fármacos
estão arrolados na Tabela 2.3.
Todavia. quão fidedigna é a medicina folcló-
rica no que diz respeito a ser fonte de novas dro-
gas? O seguinte fato ilustrará a questão. Os nati-
vos de determinadas ilhas do Pacífico afirmam
que cerca de 200 plantas locais diferentes apresen-
tam propriedades anticoncepcionais. Pesquisa
cientificamente orientada de extratos de 80 dessas
plantas. contudo. deu resultado completamente
negativo.
Entretanto. considerando que na Terra exis-
tem aproximadamente 600.000 espécies vegetais
(das quais 250.000 a 500.000 são plantas superio-
res) e que somente cerca de 5% foram investiga-
das especificamente sob os aspectos químico e
farmacológico. é de se esperar que o arsenal tera-
pêutico irá paulatinamente enriquecendo-se com
novas drogas de origem vegetal.
Ressalte-se que. segundo Gottlieb e Mors,
das 120.000 espécies vegetais brasileiras até hoje
foram estudados somente alguns dos constituin-
tes químicos de cerca de 470 (0,4%) dessas plan-
tas. nada se sabendo sobre a constituição química
dos 99.6lfr restantes da flora nacional.
- Tabela 2.3 Exemplos de fármacos extraídos de fontes naturais
Fármaco Isolado por Ano Sintetizado por Ano
.,rfina Sertürner 1805 Gates e Tschudi 1956
anetina Pelletier e Magendie 1817 Evstigneeva et ai. 1950
.uni na Pelletier e Caventou 1820 Woodward e Doering 1944
lIIIropina ~lein 1831 Ladenburg 1883
papaverina 'vIerck 1848 Pictet e Gams 1909
axaína Wóhler 1859 Willstatter e Iglauer 1901
fisostigmina Jobst e Hesse 1864 Julian e Pikl 1935
JiIocarpina Gerrard 1875 Preobrashenski et ai. 1933
escopolamina Ladenburg 1881 Fodor et ai. 1956
áedrina Nagai 1885 Schmidt 1908
~urarina Boehm 1895 Veronin et ai. 1958
cpinefrina Takamine 1901 Stolz 1903
azotamina Stoll 1918 Hofmann et ai. 1961
illsulina AbeI 1926 Wang et ai. 1965
~cilina Fleming 1929 Sheehan 1957
azometrina Stoll e Burckhardt 1935 Kornfeld et ai. 1954
6:umarol Link et ai. 1941 Link 1943
alreptomicina Waksman et ai. 1943 Umezawa et ai. 1974
cIoranfenicol BurkhQlder 1947 Controu1is et aI. 1949
RSerpina Müller et ai. 1952 Woodward et ai. 1956
fIOStaglandinas Bergstróm et ai. 1962 Corey 1969
llasfomicina Hendlin et ai. 1969 Christensen et ai. 1969
--=efalinas Hughes et ai. 1975 Voelter et ai. 1976
Outrossim, os animais marinhos foram, até
agora, pouco explorados como fontes potenciais
de novas drogas. É provável que deles também se
possam extrair princípios ativos de interesse tera-
pêutica.
o
II
HO-As-OH
/~'-
NH2
Este método de obter novos fármacos, tam-
bém chamado manipulação molecular, método
da variação, método mecanístico eprocesso sele-
o Cl /Cl
II "-
~N~~N~
OH OH
arsanilato sódi co
(1905)
l
~.... As=As
/HNyNH, H'~ ~NH'
HO OH
oxofenarsina
(1908)
+
diclorofenarsina
(1921)
carbarsona arsfenarnina
T 'T
O ~..... As As
H,NJv-NH H'N~ Ql~~SO'-Na'
tnparsarnlda HO OH
(1919)
~ ....O
~~A
OH
acetarsol
(1920)
rnelarsen
(1944)
r-r0H
S s
"'-/
As
6 NH,Y N~HN-<ON
N~ NH2
rnelarsoprol
(1947)
l-
r-r--0H
S S" ,/
As
Ql~~
OH
arstinol
(1952)
----
As=As
Na'-O.S/'-N 6 6 N/'o,. SO-N +
3 HAf ~H 3 a
HO OH
O
" /OH
HO~_O-Bi"OH
HN
~OH
I1
O
sulfarsfenamina
(1919)
glicobiarsol
(1928)
Fig.2.7 Modificação molecular de arsenicais com vis-
tas a obter novos e melhores agentes quimioterápicos.
Iiro. é o mais usado e. até agora. o mais recom-
pensador. Constitui um desenvolvimento natural
•• química orgânica. Basicamente consiste em
lDmar uma substância química bem determinada e
• ação biológica conhecida. como modelo ou
potótipo e daí sintetizar e ensaiar novos compos-
lDs que sejam congêneres. homólogos ou análo-
&OS estruturais do fármaco matriz. Exemplos dos
n:sultados da aplicação deste método estão ex-
postos nas Figs. 2.7 a 2.10.
Schueler indicou as diversas vantagens deste
/
I
O~N",-
método:
1. Maior probabilidade de os congêneres,
homólogos e análogos apresentarem proprieda-
des farmacológicas semelhantes às do protótipo
do que aqueles compostos selecionados ou sinte-
tizados a esmo;
2. Possibilidade de obter produtos farmaco-
logicamente superiores;
3. Probabilidade de a produção dos novos
fármacos ser mais econômica;
4. Síntese semelhante à do protótipo, com
derivado do benzodioxano (1937)
I
h1. I
~o~N",-
©{""
J~j
\
2325 RP (1942)
economia de tempo e dinheiro;
5. Os dados obtidos poderão elucidar a rela-
ção entre estrutura e atividade;
6. Emprego dos mesmos métodos de ensaios
biológicos utilizados para o protótipo.
São dois os objetivos deste método: (a) des-
cobrir o grupamentofarmacofórico essencial, isto
é, a característica da molécula que confere ação
farmacológica ao medicamento (Tabela 2.4); (b)
obter fármacos que apresentem propriedades
mais desejáveis que o protótipo em potência, es-
pecificidade, duração de ação, facilidade de apli-
cação ou administração ou manejo, estabilidade
e custo de produção.
1. PROCESSOS GERAIS
Dois processos gerais podem ser utilizados
no método da modificação: (a) disjunção, dissec-
~~N
CI ) H
Fig.2.9 Variação estrutural feita na molécula da fisos-
tigmina. Isolada de uma planta como alcalóide puro, em
1864, por Jobst e Hesse, a estrutura química da fisos-
tigmina foi elucidada somente em 1925, por Stedman e
Barger. A dissociação e a associação de seu grupo
farmacofórico resultaram em diversos novos e melho-
res agentes anticolinesterásicos, alguns dos quais são
mostrados acima.
~SÔL~(_
H ~ H ---
derivado pirimidínico 119461 ~
j C'lêJr61ôí /
Cl 61 ~ONH :\ (H:\ :\ .'©-NJl.NJ..Q ,~'V' ~ l..
H H H mepacrina (193~)
;'~rls'rAr-'hy
~N~ ~N-"'-
derivado do cloreto de metiltionínio l
\ (
HN~N •••••••.•:------------~-~13'1§---i
I~O/I
I-. ...J
_~T~'êY'~~
·~OH
til. 2.10 Gênese dos fármacos antirnaláricos através
• modificação rnolecular do cloreto de rnetiltionínio e
•. incorporação de gruparnentos da quinina e de
e-dialquilarnino-o-cresóis.
pamaquina (1927)
t
HN~N~~ro-~lH
L JL..J
~N-
~
o l"
R N
R' rO
Antiinflamatórios
pirazolônicos
Z-Ar
>-X~jR"
Ar \
R'"
x = 0, NH, CH2
Anti-histamínicos H,
x~
I
R'
Salicilatos
~OHAr---\
R
6-1::(~6Ácidos arilalcanóicosantiinflamatórios
Antiinflamatórios
pirazolidinodiônicos
~~;~_R
R /fi
Neurolépticos
fenotiazínicos
R'
~-(Or-R"
N
~0~A;}J
X=N,CH ~N/
R = H, CH3 I
R
Ansiolíticos
benzodiazepínicos
Antidepressivos
tricíclicos
R"ror--< \-R'
\::::J Oro\.-!
O
f
Ar-S-NH2
!
O
O
t H R
Ar-S-N /! L0i
O rH
O
OHH@-)-l
R'
Hipoglicemiantes
biguanídicos
Nitrofuranos
quimi oterápicos
R'
(
02N-CNyR
N
Tricomonicidas
nítroimidazólicos
R@-t...-~" /'\l(N\ ' H
y ""P";
OH
Ot RH,N-@-j-1
O .
I:;I H
Arn~+-rX:l.
0rN...... R
OH
OR'
I
R- P-+o
I
OR'
Inseticidas
organofosforadosI
° ° \<O>--(~
\ I
o°L:)
O-(~
a-eucaína (1897)
1
oJ j
~o~\
°H2N-O--<OJ
~
° I
H N---fi ///1 N
2 ~O-.r- "-
Fig. 2.11 Gênese dos anestésicos locais através da
simplificação da molécula da cocaína. siste na síntese e ensaio sistemáticos de análogos
cada vez mais simples do composto modelo.
Estes análogos são réplicas parciais ou virtuais de
fármaco protótipo. Este protótipo é geralmente
um produto natural de estrutura química muito
complexa. Como exemplos deste processo de dis-
ção ou simplificação ou dissociação molecular;
(b) conjunção ou associação molecular.
O processo de dissociação molecular con-
IH~:
N~
HO
HO~
~N~
N~
1iK·2.12 Gênese de novos hipnoanalgésicos e antago-
.astas mediante modificação molecular da morfina. pamentos diferentes mediante forças fracas (tais
como atração eletrostática e ponte de hidrogênio);
2. Replicação molecular - associação de
grupamentos idênticos através de formação de
ligação covalente; se a associação for de dois gru-
pos. teremos duplicação molecular; se for de três,
triplicação molecular; e, de maneira análoga, te-
remos tetraplicação, pentaplicação e hexaplica-
/ ção moleculares;
3. Hibridação molecular - associação de
grupamentos diferentes ou mistos através de for-
mação de ligação covalente.
jlmção citam-se as variações estruturais indicadas-.s Figs. 2.11 a 2.14.
O processo de associação molecular consta
• síntese e ensaio de análogos cada vez mais
complexos do protótipo. Esses análogos incorpo-
am determinadas características do composto
8Odelo ou todas elas. Distinguem-se três tipos
Iriocipais de associação:
I. Adição molecular - associação de gru-
I
~ElJ_ N//
!
o \
I o o \ElJ ~.. \~/
............ElJ! ~O~ElJ/ N~O O~\
N~O N _/\ I
-.J O -I I suxame~nio (1940)
Fig. 2.13 A simplificação gradativa da molécula da tu-
bocurarina resultou em novos bloqueadores neuromus-
culares (adaptada de Schueler).
Alguns dos muitos compostos de adição mo-
lecular usados na terapêutica aparecem na Fig.
2.15. Outros exemplos podem ser citados: acetil-
triptofanato de cafeína (N-acetiltriptofano + ca-
feína), dibunato de dextropropoxifeno (dibunato
sódico + dextropropoxifeno), fembutamidol (oxi·
fembutazona + feniramidol), fitato de colina (fos-
fato de inositol + colina), guaitilina (guaiacolato
de glicerila + teofilina), naftoclizina (dibunato Só-
dico + clorciclizina), orotato de carnitina (ácido
orótico + carnitina), piprinidrinato (cloroteofilina
I estradioll1933JOH
FIg.2.14 O processo de disjunção no método da varia-
ção aplicado à molécula do estradiol resultou no trans-
lietilestilbestrol. que apresenta a mesma potência es-
Irogênica que o seu protótipo estradiol e pode ser admi-
listrado por via oral (adaptada de Schueler).
+ difenilpiralina). piridofilina (piridoxina + sul-
fato de etofilina). prednazato (succinato de pred------
llÍsolona + perfenazina). quinalbital (hidroquini-
dina + amobarbital).
Exemplos de duplicação molecular podem
ser encontrados entre vários princípios ativos na-
IDrais: actinorodina. cactinomicina. j3-caroteno.
carpaína, cinarina. coumetarol. dicumarol. espar-
leína, hipericina. índigo, isocondodendrina. lobe-
lanina, pantetina, xantocilina. xantofila. A Fig.
2.16 mostra exemplos de produtos de replicação
molecular obtidos por síntese. Outros exemplos
já foram vistos: (a) arsfenamina. constituída pela
condensação de duas moléculas de oxofenarsina
com a retirada de um átomo de oxigênio de cada
qual (Fig. 2.7): (b) demecário, produto de asso-
ciação de duas moléculas de neostigmina através
de ponte decametilênica (Fig. 2.9); (c) suxametô-
nio. formado por conjunção de duas moléculas de
acetilcolina (Fig. 2.13). A dapsona é também
exemplo deste processo porque pode ser conside-
rada como produto de condensação de duas molé-
culas de sulfanilamida com a perda da sulfamida
(Fig. 2.17). Entre muitos outros exemplos de re-
plicação molecular contam-se os seguintes: (a)
duplicação: adipiodona. alverina. bialamicol, bi-
clotimol. bisbentiamina. bisobrina, bitionol, ci-
clarbamato. clofibrato de magnésio, cloreto de
bisdequalínio. diclorofeno. dilazep, dimorfola-
mina. dipiridamol. dissulfiram, distigmina, esti-
bocaptato. estilbamidina, fenticloro, forbiseno,
hexaclorofeno. hexadistigmina, hexaflurônio,
hexobendina. hexoprenalina, hidrargafeno, iosu-
o
o~
OH
o
o~
~
Cl
OH
Io-p o
I
OH
Fig. 2.15 Exemplos de fármacos obtidos por adição
molecular: (a) mandelato de metenamina (metenamina
+ ácido mandélico); (b) xantifibrato (xantinol + ácido
clofíbrico); (c) prednazolina (prednisolona + fenoxazo-
lina); (d) aminoclotenoxiciclina (tetraciclina + amino-
clortenoxazina) .
lamida, rnetazida, nafiverina, obidoxima, oxeta-
caína, pentamidina, salsalato, sinfibrato" teclo-
zan, terizidona, tiofanato; (b) triplicação: hepro-
nicato, tribenósido; (c) tetraplicação: manossul-
fano, niceritrol, nicofuranose, nicofurato, nico-
moI; (d) hexaplicação: polimelfalano; (e)
n-plicação: policarbofila cálcica, resina de coles-
tiramina.
Há, também, diversos exemplos de hibrida-
ção molecular, alguns dos quais aparecem na Fig.
2.18. Entre muitos outros citam-se os seguintes:
acetaminossalol (ácido salicílico com paraceta-
mol), cloracetadol (clorálio com paracetamol). co-
limeciclina (colistina com três moléculas de tetra-
ciclina), diniprofilina (etofilina com duas molécu-
las de ácido nicotínico), estramustina (estradiol
com agente alquilante), febarbamato (fenobarbi-
tal com meprobamato), fenetilina (cafeína com
metanfetamina), nicodicodina (ácido nicotínico
com codeína), nicotinato de etofilina (ácido nico-
tínico com etofilina), nifenazona (ácido nicotínico
com aminofenazona), penimociclina (ampicilina
com tetraciclina), tecofenoxato (ácido clofíbrico
com vitamina E).
2. PROCESSOS ESPECIAIS
Além dos dois processos gerais, o método da
modificação molecular utiliza diversos processos
especiais, que Schueler agrupou em duas classes:
(a) alterações que aumentam ou diminuem as di-
mensões e a flexibilidade de uma molécula: (b)
alterações de propriedades físicas e químicas
@-N
\
N
r6J
o o'N.7'
o '
\_o~l
/1 O
O O-N/? ~
N OO--? ......•0
ig.2.16 Exemplos de fármacos obtidos por replicação
IOlecular: (a) fentic1oro (duplicação da molécula do
arac1orofenol): (b) tripirafeno (triplicação das mesmas
aracterísticas estruturais da fenilbutazona): (c) tetrani-
rato de pentaeritritila (tetraplicação do nitrato): (d)
imeticona (dimetilpolissiloxana. em que n = 200 a
50); (e) sorbinicato (hexaplicação da molécula do
rido nicotínico).
-----
ilravés da introdução de novos grupos ou substi-
uição de determinados grupamentos por grupos
Iiferentes.
A primeira classe compreende processos
:orno: fechamento ou abertura de anel; formação
Iehomólogos mais baixos ou mais altos; introdu-
;ão de ligações duplas; introdução de centros op-
ticamente ativos: introdução, retirada ou substi-
tuição de grupos volumosos.
A segunda classe inclui substituição isosté-
rica, mudança de posição ou orientação de deter-
minados grupos. introdução de grupos alquilantes
e modific, ;ões visando à inibição ou promoção de
estados eletrônicos diversos.
Fechamento ou abertura de anel
Encontram-se vários exemplos de novos
fármacos planejados. quer por fechamento, quer
por abertura de anel. Alguns são vistos nas Figs.
2.9 (fisostigmina e neostigmina), 2.10 (cloroquina
e amodiaquina, amodiaquina e amopiroquina,
proguanila e cicloguanila), 2.1) (cocaína e a maio-
oH'N-o-i-NHz
o
Fig.2.17 Dapsona como produto de duplicação da mo-
lécula da sulfanilamida.
ria dos anestésicos locais sintéticos), 2.14 (estra-
diol e dietilestilbestrol). Outros exemplos são in-
dicados na Fig. 2.19.
Formação de homólogos mais baixos ou mais
altos
Podem ser facilmente formadas séries alcâ-
nicas,polimetilênicas e ciclopolimetilênicas de
homólogos. Infelizment~, não é possível estabe-
lecer regras rígidas para as propriedades farmaco-
o
~ó-{---o-~
Ca) )=o
Fig. 2.18 Exemplos de fármacos planejados por asso-
ciação molecular de grupos mistos: (a) benorilato (hi-
bridação do ácido acetilsalicílico com paracetamol); (b)
etofibrato (hibridação da etofilina com ácido clofíbri-
l OHzN-Q-{-{}-NH2
O dapsona
+ O
tH?N-S-NH?- I .•
O
lógicas de compostos homólogos. Contudo, nas
séries alcânicas e polimetilênicas Ing encontrou
os seguintes tipos gerais de alterações:
1. A atividade aumenta regularmente, até
atingir um máximo, sendo os membros mais altos
quase ou totalmente inativos. Isso se observa es-
pecialmente nos fármacos estruturalmente ines-
pecíficos, tais como alguns hipnóticos, anestési-
cos gerais, inseticidas voláteIs e desinfetantes. O
mesmo fenômeno também ocorre, ainda que ra-
ramente, em compostos estruturalmente específi-
cos, como é o caso dos anestésicos locais e dos
espasmolíticos;
O
CO/0
N
co); (c) salicilamidofenazona (hibridação da salicilami-
da com fenazona); (d) nicomorfina (hibridação de duas
moléculas de ácido nicotínico com morfina).
O~ ~
\.-ó i\\
o \
~NH'
lfK. 2.19 Exemplos de novos fármacos obtidos por
~ra ou fechamento de anéis.
~t.
I
l.. 2. A atividade aumenta irregularmente,
....-ioge um valor máximo e, em seguida, diminui,
: _bém irregularmente. Exemplo típico é forne-
; cído pelos ésteres benzílicos com propriedades
...-opínicas;
3. A atividade aumenta (ou diminui), atinge
•• valor relativamente alto (ou baixo) e, então,
..-manece mais ou menos constante para alguns
_ muitos dos membros superiores. Um exemplo
i fornecido pelos homólogos muscarínicos de
liinnula geral RNMe3' cujas propriedades farma-
. GlIógicas são maiores quando o número de áto-
, ~ na cadeia R é igual a 5. Em compostos gan-
+ -:-
·lIIioPlégicos de fórmula geral R3N(CH2)nNR3, a
~.widade é maior naqueles em que n é 4, 5 ou 6.
; Na_série polimeti~ênica correspondente à fórmula
'; "NC6H4(CH2)nNR3, a atividade é máxima nos
GJIJlpostos em que n = 2;
4. A atividade alterna, sendo os membros~..-e têm número par de átomos de carbono consis-
IaItemente mais ativos que os membros vizinhos.-e têm número ímpar de átomos de carbono, ou
W:e-versa. É o que se observa com os anti-
,~áricos derivados da 6-metoxi-8-aminoqui-
_inf e nos esquistossomicidas da série dos
.4".'-dimetilaminodifenoxialcanes;
0---." 1\
"-O N,
O (\
5. A atividade se modifica, tendo os membros
mais baixos um tipo e os mais altos outro tipo de
ação ~dominante. Não raro, os membros mais
altos são antagonistas do efeito farmacológico dos
membros mais baixos, e vice-versa. Isso ocorre
na série dos derivados N-alquilados do levartere-
nol, em que a alquilação reduz a atividade hiper-
tensora da molécula na ordem -NH2, -NHMe,
-NHEt, NHPr-n, aparecendo os efeitos hipo-
tensores quando o grupo terminal é -NHPr-í ou
-NHBu. Essa anomalia se deve à complexação
desses compostos com receptores diferentes: no
primeiro caso, tanto com os a quanto com os {3;no
segundo, principalmente com os {3.
Introdução de ligações duplas
Pode causar dois efeitos principais:
I. Modificando a estereoquímica do
fármaco, poderá dar origem a composto de ativi-
dade diferente daquela apresentada pelo com-
posto saturado. Isso sucede no ácido cis-
cinâmico; ao contrário do que ocorre com seu
diidroderivado, ácido {3-fenilpropiônico, exerce
atividade reguladora no crescimento de plantas;
2. Alterando as propriedades físico-
químicas, pode modificar a atividade biológica.
Observa-se isso nos hipnóticos: os hidrocarbone-
tos etilênicos são ligeiramente mais ativos que os
saturados.
Quanto ao grupo vinila e sistemas poliviníli-
cos, eles estão presentes em vários fármacos que,
não raro, foram introduzidos a fim de obter novos
fármacos pela aplicação doprincípio da vinilogia.
Por exemplo, alguns derivados da procaína com
atividade anestésica local semelhante foram pre-
parados pela aplicação daquele princípio (Fig.
2.20).
A vinilogia tem sido aplicada também no sen-
tido inverso. Assim, a retirada do anel benzênico
da dulcina, que é edulcorante, resultou na etoxiu-
réia, substância igualmente doce.
Introdução de centros opticamente ativos
Modificando-se a estereoquímica da molé-
cula do fármaco, esta mudança pode alterar, às
vezes drasticamente, sua atividade farmacóló-
gica. Por exemplo, dos quatro isômeros do clo-
ranfenicol, somente a forma D-( - )-treo é ativa; a
D-( - )-isoprenalina é 50 a 800 vezes mais ativa
como broncodilatadora que a L-(+)-isoprenalina;
o (- )-levarterenol é 70 vezes mais ativo como
broncodilatador do que o (+ )-levarterenol; a
L-(+)-acetil-,8-metilcolina é cerca de 200 vezes
mais ativa no intestino do que a L-( - )-acetil-,8-
metilcolina; a (- )-hiosciamina é 15 a 20 vezes
mais ativa como midriático que a (+)-
hiosciamina; a (+ )-muscarina tem 700 vezes a
atividade muscarínica da (- )-muscarina; o ácido
L-( - )-ascórbico apresenta propriedades anties-
corbúticas, ao passo que o ácido (+ )-ascórbico
não; os (- )-aminoácidos são ou insípidos ou
amargos, mas os (+ )-aminoácidos são doces; a
(+ )-cortisona é ativa, mas a (- )-cortisona é ina-
tiva.
Introdução, retirada ou substituição de grupos
volumosos apoiares
Este processo especial é usado principal-
mente para converter agonistas em antagonistas,
e vice-versa. Observando-se a Fig. 2.21 pode-se
notar que a diferença entre agonistas e antagonis-
tas é a presença de grupos volumosos apoIares
nos antagonistas.
Outro exemplo interessante encontra-se nas
penicilinas resistentes à,8-lactamase. Sabe-se que
as penicilinas perdem atividade quando se rompe
o anel ,8-lactâmico. Esta ruptura do anel pod
ocorrer pela ação catalítica da ,8-lactamase, ant
gamente chamad~penicilinase. Grupos volume
sos introduzidos na proximidade daquele anel irr
pedem por obstrução estérica a!aproximação d
enzima, tornando as penicilinas assim formada
resistentes a ela (Fig. 2.22).
Substituição isostérica
Grupos isostéricos e bioisostéricos são eJ!
tensivamente aplicados no planejamento d
fármacos, não apenas na modificação molecula
de medicamentos conhecidos, mas também nl
planejamento racional de antimetabólitos.
Em 1919, Langmuir definiu isósteros com
sendo compostos ou grupos de átomos que têm I
mesmo número e disposição de elétrons. Po
exemplo, N2 eCO, N20 e CO2, N3- e NCO-. O
isósteros caracterizam-se por propriedades fisi
cas semelhantes.
Ao introduzir a sua lei relativa ao desloca
mento de hidreto, em 1925, Grimm ampliou.(
conceito de isosterismo. A adição de um átomo di
hidrogênio com o seu elétron solitário a outn
átomo resulta no que se convencionou chama
"pseudo-átomo". Algumas das propriedades fi
sicas deste pseudo-átomo são análogas às de
átomo que apresenta um elétron mais do qw
aquele do qual o pseudo-átomo proveio.
Mais tarde, Erlenmeyer redefiniu isóstero
como sendo "átomos, íons ou moléculas em qut
as camadas periféricas de elétrons podem ser con
sideradas idênticas" (Tabela 2.5).
Atualmente, consideram-se como isóstero:
também os grupos que possuem configuraçõe~
estéricas e eletrônicas semelhantes, a despeito de
número de elétrons compreendidos. É o caso do~
seguintes grupos:
carboxilato,-COO-, e sulfamido,-S02NR-
cetônico, -CO-, e sulfônico, -S02~
cloro, -Cl, e trifluormetila, -CF3•
Por exemplo, a estrutura geral dos anti
histamínicos é a seguinte:
R'---R - X - CH2 - CH2 - N ~R'
em que X pode ser qualquer dos grupos isásteros
a saber, O, -NH ou -CH2. Outro exemplo é e
dos agentes anticolinérgicos, cuja fórmula geral {
a mesma acima, mas X pode ser um dos seguinte~
grupos: -COo-, -CONH-, -COS-.
Devido à grande aplicação do conceito dE
isosterismo em planejar fármacos, Friedman in·
TOla! de elé- 6 7 8 9 10 11
bUns C :\ O F :\e :\a-CH :\H OH FH
CH, :\H, OH, FH,-
CH3 :\H3 OH3-
CH4 :\H4-
..\.tomos e grupos de átomos com o mesmo número de
détrons periféricos
&trons perifé- 4 5 6 7 8
DooS N- P S CI CIR
P+ As Se Br BrH
S~ Sb Te I IR
Aç PH SH SH,
Sb~ PH, PH3
troduziu O termo bioisósteros para significar
-·compostos que preenchem a mais ampla defini-
ção de isósteros e têm o mesmo tipo de atividade
IIiológica", mesmo que antagônica.
No sentido mais amplo. portanto. o termo
ãósteros pode ser aplicado a grupos que apresen-
tam meramente semelhança nas camadas eletrô-
lIÍCas externas ou. mais restritamente. a grupos
axn localização semelhante de regiões de densi-
dade eletrônica alta ou baixa em moléculas de
tamanho e formato semelhantes. De acordo com
este critério há, no mínimo. dois tipos de isóste-
105:
y.x-b
x-{H}-Y
!j ~
~. 2.20 Derivados da procaína obtidos pela aplicação*» princípio da vinilogia.
I. !sósteros clássicos - aqueles abrangidos
pela definição de Erlenmeyer, vale dizer, os re-
presentados na lei de deslocamento de hidreto, os
elementos de cada um dos grupos da classificação
periódica e equivalentes anelares como -S- e
-CH=CH- (Tabela 2.6);
2. !sósteros não-clássicos - os que, substi-
tuídos numa determinada molécula, dão origem a
um composto com disposição estérica e configu-
ração eletrônica semelhantes às do composto ma-
triz: exemplos de pares desses isósteros são: H e
F. -CO- e -S02-' -S02NH2 e
-PO(OH)NH2 (Tabela 2.7).
Ainda que não seja possível o isosterismo
puro. os princípios do isosterismo e bioisoste-
rismo são muito empregados para modificar a es-
trutura de compostos biologicamente ativos. Me-
diante essa subStituição obtêm-se não só produtos
de ação idêntica à dos compostos que serviram de
modelo. mas também antagonistas. Podem ser
citados vários exemplos de equivalentes de pro-
dutos naturais. parametabólitos, paravitaminas,
para-hormônios e miméticos, bem como seus an-
tagonistas específicos, antimetabólitos, antivita-
minas, anti-hormônios e líticos, obtidos
aplicando-se o conceito de isosterismo (Fig.
2.23).
Ultimamente, está sendo estudada a possibi-
lidade de substituir o C por Si em alguns fárma-
coso Os resultados foram promissores em muitos
casos. como nos derivados de colina, barbitúri-
x-o- Y X --(HC=CH)n-Y
Colinérgicos
o I
-{ r-~-
0-/ I
HO
H- B jNH2
~OH
H0-)Q>-{~
HO isoprenalina 'I-
HO~NH'
HO
HN~NH2
'=N
HO~
H
~O
O
0-0 OH<O "-(~
propranolol r-
Q
s N~Q l-
eI
o
~ N-
I
HN~OH
Fig. 2.21 A introdução de
grupos volumosos pode
converter agonistas em an-
tagonistas.
Atomos Equivalentes
Monovalentes Bivalentes Trivalentes tetrassu bstituídos anelares
F, OH, NH2, CH3 -o- -N= =C= -CH=CH-
=Si=
CI, SH, PH2 -S- -P= =N-= -S-
Br -Se- -A= =P7= -0-
I -Te- -S\= =As-= -NH-
-CH= =Sb~=
Tabela 2.7 Isósteros não·clássicos
-CO- -COOH -S02NH2 H Estruturas O -OH
anelares I1
-o-C-
-S02- -S03H -PO(OH)NH2 F Estruturas O -NH2
abertas II
-C-O-
somente o o-hidroxi é ativo, porque pode formar
ponte de hidrogênio intramolecular e, deste
modo, agir como quelante (Fig. 2.25).
Outro exemplo ocorre nos monoclorofenóis.
Eles têm propriedades anti-sépticas diferentes: o
p-clorofenol é o mais ativo, em conseqüência da
posição do átomo de cloro que, por estar adequa-
damente situado, pode exercer seu efeito indutivo
cos, penicilina, cloranfenicol, meprobamato e in-
seticidas (Fig. 2.24).
Mudança de posição ou orientação de certos
,upos
A posição de certos grupos é às vezes essen-
cial para uma dada atividade biológica. Por exem-
Po, dos três isômeros do ácido hidroxibenzóico
Ri()+(H j ~s CH3
a I N CH3
I
I
: aH
a
z~
CH3%:}-
(o (yCl Cl
oxacilina cloxacilina dicloxacilina
__ 2.22 Penicilinas resistentes à beta-lactamase obti-
65 pela anexação de grupo volumoso nas proximida-
tII:s do local de ação da enzima.
negativo no sentido de realçar a acidez do fenol
(Fig. 2.26).
Introdução de grupamentos alqui/antes
Quando adequadamente situados, estes gru-
pos podem conferir ação prolongada aos fármacos
H Oo~t5
Hisóstero trimetilsilílicoda colina (hipotensor)
sialbarbitúricos
(hipnótico) "'"
Fig. 2.24 Exemplos de fármacos em que o carbono foi
substituído pelo isóstero silício.
devido à formação de ligação covalente com um
grupamento apropriado no local de ação (DNA
ou enzima, por exemplo). Eles são empregadJs
/
Fig. 2.25 Ação quelante do ácido salicílico. em decor-
rência da posição adequada dos seus grupos funcionais.
0-<-, O(O; H
•••.• :;.' 2
especialmente em alguns agentes antineoplásicos.
Recentemente, foram introduzidos em determi-
nados agentes farmacodinâmicos. Estes grupos
são indicados na Tabela 2.8. Formam um íon car-
bônio, que pode sofrer ataque nucleofílico por
parte de tióis, aminas, fosfatos e ácidos carboxíli-
cos (Fig. 2.27).
Modificações no sentido de inibir ou promover
estados eletrônicos diversos
Determinados grupos químicos produzem
dois efeitos eletrônicos importantes: indutivos e
conjugativos. Estes efeitos podem alterar profun-
damente as propriedades físicas e químicas e, ipso
facto, a atividade biológica.
Os efeitos indutivos (ou eletrostáticos) resul-
tam de migrações eletrônicas ao longo de ligações
simples, em virtude da atração exerci da por de-
terminados grupos, em razão de sua eletronegati-
vidade. Assim, os grupos que atraem elétrons
mais fortemente que o hidrogênio exercem efeitos
indutivos negativos (- I), ao passo que aqueles