FARMACOLOGIA DOS CORTICOIDES

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CORTICÓIDES
Nós produzimos corticóide
Os produtos da secreção do córtex adrenal humano são hormônios esteróides chamados “corticoesteróides”, e incluem:
Cortisol (análogo estrutural da hidrocortisona): tem ação glicocorticóide
Androgênios 
Aldosterona: aumenta a retenção de sódio. Estimulada por angiotensina 2. Interfere no mecanismo mineralocorticoide.
O córtex da adrenal produz testosterona.
Cortisol interfere fortemente no metabolismo do ponto de vista hormonal.
	Efeitos Fisiológicos dos Corticosteróides
	Tipo de Hormônio 
	Tipo do Efeito
	Descrição do Efeito 
	Cortisol (Hidrocortisona)
	Glicocorticóide
	Aumento nos níveis plasmáticos de glicose, proteínas e ácidos graxos
	Aldosterona
	Mineralocorticóide
	Retenção de sódio e líquidos e eliminação de potássio (organismo faz isso para compensar)*
	Androgênios
	Virilizante
	Desenvolvimento e manutenção das características sexuais masculinas 
Poupadores de potássio.*
Leva a hiperglicemia – vai aumentar os níveis glicêmicos: ele cataboliza o conteúdo proteico.
Além das funções fisiológicas, tem ação antiinflamatória, ação antialérgica e imunossupressora. Ou seja, nos utilizamos os glicocorticoides farmacologicamente por conta dessas 3 ações. 
Fisiologicamente uso o anti-inflamatório e antiinflamatóriopara minimizar os danos. 
Imunossupressora: para evitar doenças autoimunes. 
Hormônios esteroidais derivados do colesterol. 
Corticóide = ciclo circadiano = atividades. É bom. Mas é ruim pra diabético!!! ele pode descompensar porque mexe com o metabolista de carboidratos. 
Usado em cirurgias também. 
hipertrigliriceridemia
*******COMO OCORRE A REGULAÇÃO 
Controle neuronal do cortisol:
Hipotálamo (glândula superior) libera CRH (hormônio liberador de corticotrofina) estimula a hipófise a liberar o ACTH (hormônio adrenocorticotrófico – tem tropismo pelo córtex adrenal). 
O ACTH estimula o córtex adrenal a produzir cortisol.
O cortisol aumentado vai fazer um feedback negativo tanto sobre a hipófise quanto no hipotálamo na liberação do CRH. 
Isso regula o nível de corticoide que nós temos fisiologicamente.
Quando faz uso do corticóide endovenoso ou via oral eleva o cortisol e faz uma inibição na síntese endógena (para de produzir endogenamente) dos corticóides. Enquanto estiver tomando vai manter constante - o eixo esta inibido e vai exercer todas as ações fisiológicas e farmacológicas (mexe com carboidrato, proteína, lipídeos, ação antiinflamatória, ação antialérgica e ação imunossupressora) – tem efeitos desejados e muitos efeitos indesejados. Depois de um tempo para de tomar, começa a ser metabolizado e vai desinibir o córtex adrenal. Quando desinibe começa a produzir muito. Por isso essa droga deve ser feita com ***ESQUEMA DE RETIRADA / DESMAME. Maior dose = maior o tempo de desmame.
Não pode suprimir de uma vez, pois se fizer isso vai ter um aumento da produção endógena de cortisol e vai ter a manutenção dos efeitos indesejados. A atrofia do córtex é reversível. 
RITMO CIRCADIANO se secreção de cortisol ao longo do dia em indivíduos normais:
Cortisol é um hormônio que fisiologicamente é produzido e o pico máximo de secreção esta por volta de oito horas da manha. Por quê? Somos mamíferos diurnos e depois das 18 horas tende a cair/diminuir e as ações sobre o metabolismo de carboidratos, lipídeos e proteínas estaria relacionada com a ativação da atividade do mamífero diurno. 
*se for pedir cortisol em rato tem que ser depois das 18:00
Secreção nas primeiras horas da manhã = estimula energeticamente o metabolismo. 
1 - MINERALOCORTICÓIDES:
Praticamente não tem atividade glicocorticóide. 
A aldosterona não se mete com cortisol (não tem atividade dele – antiinflamatória, antialérgica, imunossupressora, tem apenas a retenção de sódio), mas o cortisol se mete no trabalho da aldosterona (tem a ação do mineralocorticóide).
O glicocorticoide tem atividade mineralocorticoide, enquanto o mineralocorticoide não tem atividade glicocorticoide. = retenção de líquido é um exemplo dessa ação. 
2 – GLICOCORTICÓIDES = CORTICOSTEROIDES
Principal efeito indesejado do cortisol: EDEMA (retenção de líquido): ocorre pois ele retém liquido devido à atividade mineralocorticóide.
Apresentam graus variados de atividade mineralocorticóde.
Hidrocortisona
Prednisolona (80%<)
Betametasona (isenta de atividade de mineralocorticoide)
FARMACOCINÉTICA
Bem absorvidos por via oral
Transportado por globulina fixadora do cortisol (CBG) ou transcortina É fisiologicamente produzido então tem um próprio sistema transportador
Apenas 5% é transportado pela albumina. Por quê? Se ele é insolúvel, ele tem que se ligar a alguém
6% do cortisol circulante apresenta-se sob a forma livre. Vantagem de ser ligado = não vai ser excretado tão rápido, mas o início da ação é maior. 
Metabolizados nas células dos tecidos-alvo ou inflamados (destruídos), principalmente no fígado e em um curto período de tempo (dentro de 1 ou 2 horas)
Para os derivados sintéticos:
	Variáveis 
	Prednisona 
	Betametasona 
	Pico Plasmático 
	60 - 180 minutos 
	10 - 30 minutos (EV) 
	½ Vida Eliminação 
	9 horas 
	5 horas 
	Ligação Proteica 
	70% 
	64% 
MECANISMO DE AÇÃO FARMACOLÓGICO DOS CORTICÓIDES
Dentro da célula/ do tecido alvo: 
Passa a membrana biológica (passa com facilidade, pois é derivado do colesterol e tem natureza lipofílica) transporte no citoplasma se liga a receptores existentes dentro do núcleo da célula (são receptores intranucleares) transcreve genes levando a uma alteração na síntese proteica. 
O mecanismo de ação é nuclear. 
C= 
costicoesteroide
.
R = receptor Altera a Síntese protéica no músculo diminui (atrofia muscular) e no fígado aumenta. Aumenta síntese de triglicérides = ganha adipócito. 
CORTICÓIDE E RESPOSTA INFLAMATÓRIA
Estabiliza a membrana do lisossomo (impede que o lisossomo se rompa liberando suas enzimas – bloqueia a autólise da célula inflamada)
Inibição da formação das cininas = citocinas = como a bradicinina. 
Bloqueio da via do ácido aracdônico. 
****** 2 AÇÕES: 
 Age bloqueando a cox 2 genomicamente – bloqueia o gene que codifica a síntese da cox 2; 
2 aumenta a síntese da lipocortina 1 – que inibe a fosfolipase a2
Inibem a proliferação de fibroblastos que diminuem a produção do colágeno. Se tomar corticóide a pele fica flácida – pergaminácea. Depende se é bom ou ruim = importante em artrite reumatóide. Interfere em processos de cicatrização = bom pra usar em quelóide. 
Diminui interfeton gama, CSF (fator estimulador de colônias = substância leucogênica = estimula produção de granulócitos e mastócitos leucócitos células brancas) GM (que estimula a medula vermelha a produzir leucócitos), interleucina (IL1 IL2, IL3, IL6) e TNFalfa tem ação imunossupressora. 
Ele interfere na cox 1? 
Não, porque não ocorre 100% do bloqueio de fosfolipase a2.
A fosfolipase a2 que não está bloqueada produz um pouquinho de ácido aracdônico e ele sobra para a cox 1 (se transformando em PgE1 e PgE2) pois a cox 2 está bloqueada. 
Como tem o duplo bloqueio do outro lado, vai para a Cox 1.
O corticoide não age diretamente na síntese da PgE1 e PgE2, ou seja, não traz ação direta sobre o muco protetor gástrico e nem sobre o fluxo sanguíneo renal. (porém aumenta a secreção de gastrina que estimula a secreção do suco gástrico) = NÃO TIRA A PROTEÇÃO MAS AUMENTA A SECREÇÃO = NÃO PREJUDICA TANTO QUANTO TIRAR A PROTEÇÃO, ENTÃO é ok. PROVAAAA
MECANISMO INFLAMATÓRIO E INFLAMATÓRIO ALÉRGICO:
 
AÇÕES SOBRE OS SISTEMAS ORGÂNICOS 
1 – SISTEMA ENDÓCRIO-METABÓLICO:
Efeito hiperglicemiante, devido à redução da utilização da glicose pelas células, levando a intolerância à glicose (resistência periférica a insulina) e à estimulação da gliconeogênese (fígado). 
Impede a entrada da glicose na célula e ainda estimula a gliconeogenase (a síntese de glicose pelo fígado)
Redução do conteúdo proteico celular (exceto a nívelhepático onde ocorre um aumento da síntese proteica) através de síntese diminuída e carboidrato aumentado.
Diminui massa magra – diminui produção de proteínas
Mobilização de ácidos graxos, aumentando sua concentração a nível plasmático Aumento dos ácidos graxos livres na corrente sanguínea (não fica por muito tempo livre na corrente sanguínea, pois forma triglicérides, que fica circulando ou se deposita no abdome)
Aumento do apetite 
Inibe a secreção do hormônio de crescimento (GH). Criança que usa muito corticoide por problema alérgico, reumático ou autoimune, tem déficit na secreção de GH, ou seja, déficit no crescimento.
2 - SISTEMA CARDIOVASCULAR
Sensibiliza os vasos sanguíneos para a ação vasoconstritora das catecolaminas e da angiotensina Ele potencializa a ação vasoconstritora leva a um aumento da pressão. Corticóide aumenta sensibilidade dos receptores alfa à ação das catecolaminas. CONTRA-INDICADO PARA HIPERTENSOS. 
Aumento nos níveis pressóricos de característica predominantemente volume-dependente por uma serie de efeitos. Como retém sódio e retém água (ação mineralocorticoide), ele aumenta volume = aumenta ainda mais a resistência. 
Aumenta a pressão do paciente 
Tem que tomar cuidando quando prescrever corticoide para pacientes diabéticos e hipertensos. 
3 - SISTEMA MUSCULAR ESQUELÉTICO:
Efeito catabólico muscular, devido à redução das reservas de proteínas = atrofia muscular. 
4 - SISTEMA ÓSSEO
Promoção de redução da massa óssea, por inibição da atividade osteoblástica, catabolismo da matriz proteica dos ossos e pela redução da reabsorção de cálcio. CONTRA INDICADO COM HISTÓRICO DE OSTEOPOROSE. REDUZ MUITO A MASSA ÓSSEA. 
Modelo experimental em ratos: tira os ovários de uma ratinha e administra corticoide com ela = dá osteoporose. 
5 - SISTEMA GASTROINTESTINAL:
Redução da absorção de cálcio pelo trato gastrintestinal.
Aumento da absorção de sódio pelo intestino (mineralocorticoide)
Estímulo de ácido clorídrico pelas células parietais. Não mexe com a proteção, mas aumenta a produção de ácido. Menos provável que tenha um problema gástrico. 
6 - SISTEMA HEMATOPOIETICO E LINFÁTICO:
Efeito trófico dos eritrócitos na medula óssea = aumento na produção de hemácias. 
Aumento no número dos neutrófilos circulantes e uma redução na contagem de eosinófilos, monócitos e basófilos = estimula CSF. 
Redução na contagem de linfócitos periféricos. 
7 – SISTEMA NERVOSO:
Aumento da excitabilidade do córtex cerebral = sensibiliza catecolaminas. Ruim para quem tem epilepsia. 
Isso pode aumentar o risco de convulsão
Ação sobre os mecanismos da dor e do vômito (de forma não totalmente esclarecida) = zona de disparo do vômito = receptores dopaminérgicos = anti emética. 
Ação sobre o mecanismo da dor (inibição da prostaglandina) e do vômito (dopaminérgico)
INDICAÇÕES CLÍNICAS PRINCIPAIS E MAIS COMUNS DE USO DOS CORTICOSTERÓIDES
REUMATOLOGIA: artrite reumatóide, lupus eritematoso sistêmico, doença reumática, vasculites, polimiosite, esclerodermia 
NEUROLOGIA: esclerose múltipla, edema cerebral, miastenia gravis, convulsão, tumor cerebral ou metastático, neurite 
PNEUMOLOGIA: asma, bronquite, bronquiolite, aspergilose pulmonar, hemossiderose, sarcoidose 
ALERGIA – IMUNOLOGIA: rinite, anafilaxia, urticária, dermatites, edema angioneurótico, reações medicamentosas, picada de insetos
ENDOCRINOLOGIA: insuficiência adrenal = produz pouco cortisol daí suplementa, hiperplasia adrenal congênita = daí bloqueia, crise tireotóxica, tireoidite subaguda, hipoglicemias, hipercalcemias = porque diminui reabsorção de cálcio. Nas hipercalemias = aumenta excreção de potássio. 
ONCOLOGIA: linfomas, leucemias
HEMATOLOGIA: púrpura trombocitopênica idiopática, anemia hemolítica auto-imune, anemia aplástica, trombocitopenia, reações transfusionais 
GASTROENTEROLOGIA: doença de Crohn, retocolite ulcerativa, hepatite crônica, necrose hepática subaguda, hepatite alcoólica 
INFECTOLOGIA: meningite bacteriana, tuberculose.
NEFROLOGIA: síndrome nefrótica, nefrite 
CARDIOVASCULAR: cardite reumática, miocardite, pericardite, choque hemodinâmico, choque endotóxico, arterite temporal 
DERMATOLOGIA: eczema, dermatite, neurodermite, pênfigo. 
OFTALMOLOGIA: conjuntivite = não pode ser bacteriana = porque pode facilitar uma infecção secundária, uveíte, discinesia ocular, endoftalmite, ceratite, úlcera marginal, coroidite, oftalmia, retinite.
OTORRINOLARINGOLOGIA: rinite, otite, sinusite, epiglotite, laringite, estenose traqueal, polipose 
ORTOPEDIA: bursite, sinovite, tendinite, osteoartrite, osteoartrose.
TRANSPLANTE: ação imunossupressora. (os outros imunossupressores usados têm mais efeitos indesejados que o corticoide)
GINECOLOGIA-OBSTETRÍCIA: Prevenção da síndrome da angustia respiratório mulher com risco de prematuridade, se tratar com corticoide diminui o problema respiratória no bebê – estimula via transplacentária a maturação da respiração no feto. O último sistema a ser maturado no feto é a respiração, pois não tem função dentro do útero. 
****TABELA DE EQUIVALÊNCIA DOS GLICOCORTICÓIDES
	Duração da Ação Terapêutica 
	Fármaco 
	Potência Anti-inflamatória Relativa(*) 
	Dose Equivalente
(mg) 
	Retenção Relativa de Sódio(+) 
	Meia-vida Plasmática (minutos) 
	Meia-vida Biológica
(horas) 
	CURTA 
	Hidrocortisona (cortisol) 
	1 
	20 
	1 
	90 
	8 -12 
	CURTA 
	Cortisona 
	0,8 
	25 
	0,8 
	30 
	8 -12 
	INTERMEDIÁRIA 
	Prednisona 
	4 
	5 
	0,8 
	60 
	12 - 36 
	INTERMEDIÁRIA 
	Prednisolona 
	4 
	5 
	0,8 
	200 
	12 - 36 
	INTERMEDIÁRIA 
	Metilprednisolona 
	5 
	4 
	0,5 
	180 
	12 - 36 
	INTERMEDIÁRIA 
	Triamcinolona 
	5 
	4 
	0 
	300 
	12 - 36 
	PROLONGADA 
	Betametasona 
	20 - 30 
	0,75 
	0 
	100 - 300 
	24 - 72 
	PROLONGADA 
	Dexametasona 
	20 - 30 
	0,75 
	0 
	100 - 300 
	24 - 72 
******ESQUEMA DE RETIRADA:
	DOSE 
	CURTO
Até 2 semanas 
	INTERMEDIÁRIO
Entre 2 semanas e 2 meses 
	LONGO (CRÔNICO)
Mais de 2 meses 
	ALTA
40-100 mg 
	Reduzir 1/2 da dose a cada 3-4 dias 
	Reduzir 1/3 da dose cada semana
Usar apenas uma dose matinal
Tentar dias alternados após 1 mês 
	Reduzir 1/5 da dose cada 2 semanas
Usar apenas uma dose matinal
Tentar dias alternados após 2 meses 
	MÉDIA
15-40 mg 
	Não há necessidade de redução gradual: pode ser abrupta 
	Reduzir 1/3 da dose cada semana
Usar apenas uma dose matinal o 
Tentar dias alternados após 1 mês 
	Reduzir 1/4 da dose cada 2 semanas
Usar apenas uma dose matinal 
	BAIXA
5-15 mg 
	Não há necessidade de redução gradual: pode ser abrupta 
	Reduzir 1/3 da dose cada 3-4 dias
Usar apenas uma dose matinal 
	Reduzir 1/3 da dose cada semana
Usar apenas uma dose matinal
Tentar dias alternados após 1 mês 
DOSE BAIXA:
Se a dose é baixa por um curto período de tempo (até 2 semanas) não ha necessidade da redução gradual. 
Se for entre 2 semanas a 2 meses usa a matinal para mimetizar a ação fisiológica
Quanto maior a dose e maior o tempo mais lentamente vai fazer o esquema de retirada.
****QUAL A FINALIDADE DO ESQUEMA DE RETIRADA? 
Impedir uma hipersecreção endógena (para evitar um quadro de Síndrome de Cushing)
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Apesar de não ser transportado pela albumina, as interações são de maioria farmacodinâmicas. 
Fenitoína, carbamazepina (anticonvulsivantes) e rifampicina (antibiótico utilizado em TB) – aumento do metabolismo hepático, pois tem efeito indutivo positivo e diminui o efeito farmacológico;
Antiácidos – diminui a biodisponibilidade altera absorção
Insulina - corticoide aumenta muito a taxa de glicose
Digitálicos - Aumenta a retenção de sódio e o organismo elimina potássio para compensar como elimina o potássio aumenta o efeito
AINEs – O AINE inibe a proteção e o corticoide aumenta a secreção gástrica
Diuréticos depletadores de potássio (furozemida, tiazidicos, de alça) 
E o poupador de potássio? O problema é que a potência diurética dele é baixa. Se você játem que usar um tiazídicos ou furozemida já está muito avançado e o poupador serve para associar.
	Fármaco 
	Interação 
	Consequência 
	Fenitoína,
carbamazepina, rifampicina 
	 metabolismo hepático dos glicocorticóides 
	 o efeito farmacológico glicocorticóide 
	Antiácidos 
	 biodisponibilidade dos glicocorticóides
	Efeito farmacológico reduzido 
	Insulina, hipoglicemiantes orais, anti-hipertensivos, medicações para glaucoma, hipnóticos, antidepressivos 
	Têm suas necessidades aumentadas pelos glicocorticóides 
	Alterações relacionadas com o nível glicêmico, pressão arterial, pressão intraocular, entre outros 
	Digitálicos (na hipocalemia) 
	Glicocorticóides podem facilitar a toxicidade associada à hipocalemia 
	Pode haver acentuação da toxicidade digital devido à alteração eletrolítica 
	Estrogênios e contraceptivos 
	Aumentam a meia-vida dos corticosteróides 
	Efeito farmacológico realçado 
	Antiinflamatórios não esteróides(AINEs) 
	Aumento da incidência de alterações gastrintestinais 
	Aumento da incidência de úlcera gastrintestinal 
	Diuréticos depletadores de potássio 
	Acentuação da hipocalemia 
	Repercussão clínica devido à hipocalemia 
PRINCIPAIS EFEITOS COLATERAIS DA CORTICOTERAPIA:
Supressão da resposta à infecção ou lesão O individuo que faz uso de corticoide fica mais susceptível à infecções
Supressão da capacidade do paciente de sintetizar corticoesteróides inibe o eixo hipotálamo- hipófise- adrenal
Efeitos metabólicos: síndrome de cushing iatronênica)
Diferente da doença de Cushing
Fácies pletórica e em “lua-cheia” 
Obesidade predominantemente central ou troncular 
Presença de giba dorsal (“corcunda de búfalo”) - deposito de gordura na “corcunda”
Deposição de gordura na fossa supra-clavicular 
Estrias cutâneas purpúreas ou vinhosas acometendo regiões de maior tensão (como porção inferior do abdome, mamas, nádegas, raiz das coxas e dos braços) 
Fragilidade vascular resultando em hematomas e equimoses 
Pele fina e frágil (dita “pergaminácea”) 
Miopatia principalmente proximal (cinturas pélvica e escapular) 
Atrofia muscular com fraqueza e cansaço 
Redução da tolerância à glicose e diabetes mellitus manifesto 
Hipertensão arterial 
Osteoporose e fraturas ósseas 
Interrupção do crescimento em crianças 
Maior suscetibilidade a infecções 
Diminuição da libido e impotência 
Irregularidade menstrual 
Alterações psiquiátricas, etc.