Resumo P1

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PATOLOGIA GERAL – BP058
PROVA 1 – AULA 01
ADAPTAÇÕES CELULARES
INTRODUÇÃO
Célula normal encontra-se em homeostasia, ou seja, em equilíbrio. A célula pode sofrer Stress celular ou estímulos nocivos, o que leva a uma adaptação celular, em resposta às injúrias sofridas pela célula. 
A célula pode sofrer lesões reversíveis, as quais podem voltar ao estado de homeostasia ou podem sofrer lesões irreversíveis, levando à morte celular, ou por necrose ou por apoptose.
Hipóxia: lesão por hipóxia implica dano às células resultante unicamente da diminuição da tensão de oxigênio. Resultante da dimunuição do oxigênio atmosférico, funcionamento pulmonar anormal e diminuição da capacidade de transporte de oxigênio no sangue (anemia grave).
Isquemia: a lesão isquêmica é causada pela diminuição ou ausência de fluxo sanguíneo. O mecanismo principal dessa lesão é a hipóxia, mas ela também resulta em acidose celular, pois a ausência de fluxo sanguíneo resulta em acúmulo de metabólitos celulares (ácido lático). Pode ser relativa ou completa.
Isquemia relativa: pode ocorrer devido a perda da pressão sanguínea, aumento demasiado no metabolismo celular e estenose vascular (estreitamento do vaso).
Isquemia completa: bloqueio de um ramo arterial que causa infarto do tecido suprido por esse vaso sanguíneo. Se um vaso sanguíneo ocluído é reaberto logo após a lesão isquêmica, as células lesadas reversivelmente podem se recuperar. Situação chamada de reperfusão.
HIPERTROFIA
Aumento no tamanho das células. Não existem células novas. A hipertrofia ocorre devido aumento da demanda funcional e aumento no estímulo hormonal.
Exemplos: crescimento do útero (gravidez); hipertrofia das mamas durante a lactação e hipertrofia pelo aumento da carga de trabalho (fisiculturismo).
O que desencadeia a hipertrofia no coração? R: Estímulos mecânicos, ou seja, estiramento do músculo, aumento da sobrecarga hidrodinâmica. Estímulos tróficos como: fatores de crescimento IGF-1, fatores vasoativos – Ang II, alfa adrenérgicos.
ATROFIA
É o oposto da hipertrofia, resultando na diminuição do tamanho da célula. No interior das células atrofiadas é comum encontrar um número diminuído de organelas celulares e serem menos capazes que as células normais. 
Ocorre como consequência do envelhecimento normal e diminuição dos níveis tróficos de hormônios. A inatividade ou a exposição a pouca gravidade causa uma atrofia significativa do sistema músculo-esquelético que pode resultar em disfunção grave.
Na aula, a professora colocou uma imagem de um rim atrofiado e outro hipertrofiado. Dizem que cai na prova pra explicar o porquê. DISSERAM.
O que acontece? Notem que no círculo, o vaso está obstruído, impedindo a irrigação do rim direito, não recebendo nutrientes. As células do rim direito necessitam se adaptar ao meio com baixos nutrientes, levando a atrofia das suas células. Já o rim esquerdo tem que compensar a queda da função do rim direito, logo, o rim esquerdo hipertrofia e suas células aumentam de tamanho.
HIPERPLASIA
Aumento no número de células em resposta a vários estímulos. Produção local de fatores de crescimento, aumento nos receptores de fatores de crescimento e ativação de vias de sinalização intracelular. Pode ser fisiológica ou patológica.
Fisiológica: ocorre na gravidez, aumentando a capacidade hormonal do tecido. Há também hiperplasia compensatória do fígado, onde há aumento da massa tecidual após dano ou ressecção parcial.
Patológica: ocasiona em disfunção significativa, como por exemplo, a hiperplasia nodular da próstata, que tende a bloquear o fluxo de urina, levando a retenção urinária e infecção da bexiga. A exposição excessiva ao estrogênio pode ocasionar no aumento da espessura do tecido que reveste internamente o útero.
METAPLASIA
É a conversão de um tipo celular adulto normal em outro tipo celular adulto normal. Da mesma forma que a hiperplasia, pode ocorrer de forma fisiológica e de forma patológica.
Fisiológica: A resposta metaplásica fisiológica mais comum é a metaplasia escamosa, que ocorre na cérvice uterina durante o ciclo menstrual em que as junções escamocolunares migram através da zona de transformação.
Patológica: A displasia do esôfago distal induz a conversão da mucosa escamosa inflamada para mucosa granular em resposta ao refluxo do ácido do estômago. Essa é uma metaplasia permanente. A metaplasia escamosa do epitélio respiratório se desenvolve em consequência do tabagismo resulta na perda da camada mucociliar normal (barreira contra infecções e substâncias tóxicas). Essa metaplasia é reversível se o estímulo é removido, neste caso, o tabagismo.
DISPLASIA
Proliferação celular com redução ou perda na diferenciação celular. Ocorre crescimento imperfeito e/ou irregular da célula e seu crescimento é desordenado, ocorre perda da uniformidade e orientação arquitetural. A displasia é quase sempre associada a alterações genéticas somáticas nas células afetadas que podem, por fim, resultar na formação de tumores malignos.
O vírus HPV16 induz a displasia da cérvix do útero, como mostrado na figura abaixo. Exame do papa Nicolau é importante no diagnóstico.
ANAPLASIA
Falta de diferenciação celular, as células anaplásicas são extremamente distintas das células do tecido de origem na neoplasia.
Em geral, tumores benignos são bem diferenciados. Ausência de diferenciação celular é característica de tumores malignos.
Quanto mais anaplásico, maior é a agressividade da neoplasia.
PROVA 01 – AULA 02
MECANISMOS DE LESÃO CELULAR
ALTERAÇÕES MORFOLÓGICAS
Homeostasia: célula encontra-se em equilíbro
Lesão reversível: Ocorre inchaço do retículo endoplasmático e das mitocôndrias. Ocorre também aglutinação da cromatina, porém, na lesão reversível, há chance da célula retornar ao estado de Homeostasia. A cromatina condensada é uma respota ao meio ácido, tentando proteger o DNA do meio ácido.
Lesão Irreversível: Inchaço do retículo endoplasmático e perda dos ribossomos, ruptura dos lisossomos e bolhas membranares. Mitocôndrias inchadas com densidades amorfas, condensação nuclear. Célula caminhando para morte celular (necrose) onde ocorre fragmentação da membrana celular e do núcleo.
PRINCÍPIOS COMUNS A MAIORIA DAS LESÕES CELULARES
A resposta celular a um estímulo nocivo depende do insulto e as consequências a esse estímulo depende da célula afetada.
A lesão celular resulta de alterações funcionais e bioquímicas em um ou mais componentes celulares essenciais:
Mitocôndrias
Membranas celulares
Maquinaria de síntese e empacotamento de proteínas
DNA celular
DIMINUIÇÃO DA FOSFORILAÇÃO OXIDATIVA
Uma isquemia, por exemplo, afeta primeiramente a mitocôndria, reduzindo a fosforilação oxidativa, reduzindo a formação de ATP. Com redução na fosforilação oxidativa, há aumento de glicólise anaeróbia e diminuição na bomba de Na.
Com aumento de glicólise anaeróbia, ocorre redução do pH devido a produção de ácido lático e diminuição do glicogênio, pois se há aumento na glicólise, precisa-se da degradação do glicogênio.
Com a baixa na bomba de Na, ocorre influxo de Ca++, H2O e Na++ e efluxo de K+. Devido a isso, ocorre inchaço do retículo endoplasmático e da célula e perda das microvilosidades e aparecimento de bolhas.
Com a queda do pH, ocorre aglutinação da cromatina. 
Devido a baixa produção de ATP, há desprendimento dos ribossomos, resultando na baixa da síntese de proteínas, consequentemente ocorrendo na deposição de lipídios.
DANO MITOCONDRIAL
O dano mitocondrial implica na liberação de citocromo c, perda da respiração celular. O citocromo c é liberado devido abertura dos poros de transição de permeabilidade mitocondrial.
AUMENTO DA CONCENTRAÇÃO DE CÁLCIO E DA PERMEABILIDADE DAS MEMBRANAS
O acúmulo de Ca++ ocorre devido disfunção do retículo endoplasmático (tumefação e desprendimento dos ribossomos) e disfunção mitocondrial. O Ca++ é um cofator para diversas enzimas, logo, se estiver disposto no citoplasma, íons cálcio contribuirão na catálise de váriasreações, bem como:
ATPase
Fosfolipase (quebra de lipídios – membrana celular é composta por fosfolipídios)
Proteases (quebra/degrada proteínas do citoesqueleto, como a laminina)
Endonuclease (quebra de DNA).
Ambas essas reações contribuem aos danos membranares.
ESTRESSE OXIDATIVO
EROS: Espécimes radioativas de Oxigênio – tipo de radical livre derivado do oxigênio.
Apresentam um único elétron não pareado em sua órbita.
Durante os processos metabólicos normais, há possibilidade de formar radicais livres derivados do oxigênio. Sua produção é normal, visto que a célula consegue converter o espécime em H2O, por exemplo. Nos casos de produção em excesso, a célula não dá conta de combater os radicais livres, levando à célula a ter lesões.
Peroxidação lipídica das membranas: os radicais livres podem causar peroxidação lipídica das membranas citoplasmáticas e das organelas. As ligações duplas dos ácidos graxos insaturados possibilitam interações/ataques pelos radicais livres, particularmente OH- (superóxido). A interação lipídio-radical promove propagação, iniciando a redução de outros ácidos graxos, resultando em extenso dano à membrana.
Modificação oxidativa das proteínas: Os radicais livres promovem ligação cruzada mediada por sulfidrila de aminoácidos lábeis, tais como metionina, histidina, cistina e lisina, além de causarem fragmentação de cadeias polipeptídicas. A modificação oxidativa aumenta a degradação de enzimas críticas proteases neutras citossólicas, aumentando a destruição da célula.
Lesões no DNA: As reações com a timina do DNA produzem quebras unifilamentares no DNA, e tais danos foram implicados tanto na morte celular quanto na eventual transformação maligna das células. O DNA mitocondrial também é afetado.
CAUSA DAS LESÕES CELULARES
A célula recebe um estímulo que induz a célula a se adaptar (atrofia, hipertrofia, etc). A célula pode sofrer lesão celular reversível onde a mesma sofre tumefação (inchaço), inchando a mitocôndria e retículo endoplasmático. A célula lesionada tem um limite de irreversibilidade. Se o estímulo for interrompido, a célula é capaz de reverter a sua situação e retornar à homeostasia. 
Porém, a mesma pode romper esse limite. O limite é rompido quando a célula sofre disfunção mitocondrial (saída de citocromo c para o citoplasma) e aumento da permeabilidade da membrana (influxo de Ca++). Rompendo o limite, a célula caminha para morte celular.
PADRÕES DA LESÃO REVERSÍVEL
Tumefação celular e degeneração gordurosa (degeneração da membrana celular).
PADRÕES DA LESÃO IRREVERSÍVEL
Culmina em morte celular e pode ser necrose ou apoptose.
NECROSE
Morfologia: eosinofilia e figuras de mielina.
Morfologia nuclear: degradação inespecífica do DNA
Picnose: aglutinação da cromatina resultante do pH celular estar mais ácido;
Cariorrexe:fragmentação do núcleo picnótico;
Cariólise: Destruição por dissolução do núcleo celular. Ocorre a dissolução da cromatina e a perda da coloração do núcleo, o qual desaparece completamente.
PROVA 01 – AULA 03
RADICAIS LIVRES 
A formação de radicais livres se dá por: raios UV, radiação ionizante, fumar, poluição, inflamação e estress oxidativo, e todos os casos resultam em danos no DNA.
Os radicais livres são provenientes do metabolismo do oxigênio. São formados nos complexos da fosforilação oxidativa.
Podem fosforilar proteínas e fosfolipídios da membrana plasmática.
A Vitamina E procura estabilizar a membrana sendo antioxidante dando um H+ ao lipídio insaturado.
A remoção de radicais livres da célula ocorrem por: SOD (Superóxido Dismutase; Glutationa peroxidase e Catalase (peroxissomas).
ACÚMULOS INTRACELULARES
ESTEATOSE
Pode ser chamada também de metamorfose gordurosa e descrevem acúmulos anormais de triglicerídeos. É frequentemente vista no fígado, pois este órgão é o principal envolvido no metabolismo de gorduras. Pode ser causada por: intoxicação (CCl4), alcoolismo ou subnutrição. É reversível, com exceção para os casos de intoxicação.
DESNUTRIÇÃO PROTEÍCA ENERGÉTICA
KWASHIORKOR: Ocorre no indivíduo por falta de proteínas e vitaminas com elevado consumo de carboidratos. O paciente possui sintomas de abdômen distendido, fígado e rosto inchado e falsa aparência de que está bem alimentado e gordo. Doença aguda e evolui em semanas. Baixos níveis de proteínas séricas. Dificuldade de cicatrização e cabelos frágeis.
DESNUTRIÇÃO PROTEICO-CALÓRICA
MARASMO: É uma doença crônica e ocorre quando o indivíduo possui deficiência de carboidratos e lipídios em sua alimentação. É caracterizada por perda muscular e de gordura subcutânea. Evolução clínica leva meses e o paciente apresenta peso bem abaixo do que seria necessário. Outros sintomas: fadiga e tontura, pele ressecada e frágil, irritabilidade, fome constante, hipotermia. Proteínas séricas em níveis normais ou levemente reduzidas.
ENFISEMA
Irritação respiratória crônica, evolução lenta, onde os alvéolos transformam-se em grandes sacos cheios de ar que dificultam o contato do ar com o sangue.
Nos estágios avançados da doença, o indivíduo não consegue executar movimentos básicos como caminhar e necessitam de oxigênio suplementar.
Em raros os casos há deficiência na enzima alfa 1-AT, responsável pela proteção dos alvéolos. Nesses casos, o indivíduo fumante acaba produzindo radicais livres, responsáveis pelo ataque ao alvéolo pulmonar. Neutrófilos buscam reduzir esse processo de lesão e como não muito específicos, acabam contribuindo para lesão. Aumenta predisposição da doença.
BRONQUITE
Bronquite é uma inflamação dos brônquios, canais que conduzem o ar inalado até os alvéolos pulmonares. Ela se instala quando os minúsculos cílios que revestem o interior dos brônquios param de eliminar muco presente na via respiratória. Esse acúmulo de secreção faz com que eles fiquem inflamados e contraídos.
CALCIFICAÇÃO PATOLÓGICA
CALCIFICAÇÃO DISTRÓFICA: Encontrada em áreas de necrose. Níveis normais de cálcio no sangue. Ocorre calcificação porque há liberação de cálcio no processo de morte celular. Quando a célula entra em processo de necrose, libera cálcio. Esse cálcio irá se complexar com os fosfolipídios de membrana (fosfato se complexa com o cálcio formando fosfato de cálcio mineral sob forma de apatita, similar à hidroxiapatita do osso). Na cárie calcificada, acontece isquemia, o agente agressor provocou necrose tecidual e liberou vários componentes intracelulares, entre eles o cálcio. Como foi liberado em grande quantidade, se liga ao fosfato das membranas que foram degradadas, formando uma calcificação. Outro exemplo: aterosclerose.
CALCIFICAÇÃO METASTÁTICA: Ocorre em tecidos normais sempre que houver hipercalcemia. A calcificação pode ocorrer nos tecidos intersticiais dos vasos sanguíneos, rins, pulmões e mucosa gástrica. Podem ocorrer como depósitos amorfos não cristalinos ou como cristais de hidroxiapatita. Em geral, não causam disfunção clínica, exceto nos pulmões podem causar deficiências respiratórias e depósito intenso nos rins podem causar danos renais.
PROVA 01 – AULA 04
MORTE CELULAR
NECROSE
Alteração morfológica que se segue à morte celular em um tecido vivo, resultante, em grande parte, da ação gradativa progressiva de enzimas sobre a célula letalmente lesada.
Dois processos que levam à necrose:
Digestão enzimática da célula
Desnaturação de proteínas.
NECROSE COAGULATIVA: Ocorre coagulação. O próprio pH ácido vai desnaturar a proteína. É o tipo de necrose mais comum. O aspecto macroscópico da peça é um tecido fino, que não se decompôs, e pálido (devido a precipitação proteíca). O processo de necrose coagulativa é característico da morte hipóxica das células em todos os tecidos, exceto o cérebro.
NECROSE LIQUEFATIVA: Acontece na presença de bactérias. O tecido irá se liquefazer. O aspecto mais nítido é a formação de pus. Porém, o tecido cerebral entra em liquefação no processo de necrose seja ela provocada por bactéria ou não. Não existe contorno celular.
NECROSE CASEOSA:É uma forma distinta de necrose coagulativa. Mais encontrada em focos de infecção tuberculosa. O termo caseosa é derivado do aspecto macroscópico, em que a necrose possui um branco similar ao queijo. O foco necrótico apresenta como um debris granular amorfo que parece um composto de células coaguladas, fragmentadas, delimitadas por uma borda inflamatória distinta conhecida como reação granulomatosa.
NECROSE GORDUROSA: áreas focais de destruição de gordura resultantes de liberação anormal de lipases pancreáticas ativadas na substância do pâncreas e cavidade peritoneal. Necrose pancreática aguda: as enzimas pancreáticas ativadas escapam das células acinares e ductos; essas enzimas liquefazem membranas de células gordurosas, e as lipases ativadas quebram os ésteres triglicerídicos contidos dentro de células gordurosas. Os ácidos graxos liberados combinam-se com o cálcio para produzir áreas brancas visíveis.
PICNOSE: condensação da cromatina nuclear. O citoplasma fica mais avermelhado e o núcleo mais contraído e azul.
CARIORREXE: o núcleo começa a se fragmentar.
CARIÓLISE: quando não existe mais núcleo.
APOPTOSE
É a morte celular programada. Busca eliminar coordenadamente células indesejáveis. Ao contrário da necrose, que ocorre depleção do ATP, a apoptose necessita de uma cascata dependente de energia. Depende da ativação sequencial dos genes.
As caspases são zimogênios e necessitam ser ativadas. As caspases (cisteínas-proteases) clivam proteínas após resíduos de ácido aspártico.
A apoptose pode ser fisiológica:
Involução dependentes de hormônios adultos (ciclo menstrual e o descolamento das células endometriais; regressão da mama lactante após a amamentação)
Renovação de tecidos altamente proliferativos (morte celular em tumores, mais frequentemente durante a regressão, mas também em tumores com crescimento celular ativo)
Resposta inflamatória aguda (neutrófilos)
Eliminação de linfócitos auto-reativos (Timo)
A apoptose pode ser patológica:
Estímulos nocivos em baixas doses (lesão térmica, radiação)
Doenças musculo e neurodegenerativas
Viroses (hepatite viral, na qual os fragmentos das células apoptóticas no fígado são conhecidas como corpúsculo de Councilman)
Excesso de apoptose: AIDS e doenças neurodegenerativas
Falta: Câncer, autoimunidade
MORFOLOGIA APOPTÓTICA
Ocorre encolhimento celular, tornando o citoplasma denso e organelas, relativamente normais, são mais compactas.
Há condensação da cromatina. O núcleo pode se romper, produzindo dois ou mais fragmentos.
Formação de corpos apoptóticos, podendo ter ou não fragmento nuclear. For fim, ocorre fagocitose dos corpos apoptóticos, onde o macrófago reconhecerá a fosfatidil serina exposta, sinalização de que a célula necessita ser fagocitada. Não gera inflamação.
MECANISMOS DA APOPTOSE
VIA INTRÍNSECA OU MITOCONDRIAL
Em uma célula normal, o sinal de crescimento faz com que as proteínas antiapoptóticas (Bcl-2, Bcl-x, Mcl-1) não permitam a saída do citocromo c da mitocôndria.
Quando há lesão, há ativação de sensores (proteínas BH3), responsáveis pelo antagonismo da Bcl-2.
Ocorre ativação dos canais Bax/Bak, permitindo a saída do citocromo c para o citoplasma e outras proteínas.
A saída do citocromo c ativa smac/diablo, que neutraliza a IAP
Ao sair da mitocôndria, o citocromo associa-se com Apaf-1, gerando a roda da morte, ativando caspases 9, ocasionando em apoptose.
VIA EXTRÍNSECA
A via Extrínseca acontece por meio da interação receptor-ligante, como por exemplo o Faz e o receptor de TNF. Isso ativará uma cascata de proteínas adaptadoras, que também culminará na ativação das caspases. Caspases 8.
FASE EFETORA
As caspases existem como pró-enzimas inativadas e devem sofrer clivagem para serem ativadas; os locais de clivagem podem ser tanto hidrolisados por outras caspases quanto autocataliticamente. Depois que uma caspase iniciadora é ativada, o programa de morte enzimática é iniciado pela ativação rápida e sequencial das outras caspases. As caspases efetoras atuam em vários componentes celulares; elas clivam proteínas do citoesqueleto e da matriz nuclear, rompendo assim o citoesqueleto e levando à destruição do núcleo. No núcleo, as caspases clivam as proteínas envolvidas na transcrição, replicação e reparação do DNA. Em especial, a caspase-3 ativa uma DNAse citoplasmática que resulta na clivagem internucleossômica característica do DNA a cada 200 pb. E finalmente as células apoptóticas são fagocitadas, geralmente por macrófagos. Os corpos apoptóticos são rapidamente degradados nos lisosssomos e as células saudáveis adjacentes migram e proliferam para substituir o espaço ocupado pela célula apoptótica.