HIPOGLICEMIANTES - FARMACOLOGIA

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FÁRMACOS HIPOGLICEMIANTES 
- O diabetes é um distúrbio do metabolismo dos carboidratos, proteínas e lipídeos, decorrente de desequilíbrio 
entre a disponibilidade de insulina e a necessidade desta. 
- Uma pessoa com diabetes não controlado é incapaz de transportar glicose para as células adiposas e 
musculares células entram em inanição e aumenta a decomposição dos lipídeos e proteínas. 
- diabetes mellitus do tipo 1 caracteriza-se pela destruição imunológica das células beta pancreáticas em 
indivíduos geneticamente suscetíveis com deficiência absoluta de insulina. 
- O diabetes mellitus tipo 2 caracteriza-se pelo distúrbio de secreção de insulina, pela resistência à insulina nos 
tecidos alvos ou pela dessensibilização dos receptores de insulina, ou seja, ocorre hiperglicemia em jejum 
apesar da disponibilidade de insulina. 
Insulina (mecanismo de liberação): 
 A glicose circulante se liga ao receptor GLUT-2 na membrana das células beta, sendo transportada para 
o interior dessas células; 
 O metabolismo da glicose ocorre no interior da célula beta e o ATP, um dos produtos desse 
metabolismo, promove o fechamento dos canais de potássio e abertura dos canais de cálcio; 
 O aumento da concentração intracelular de cálcio promove a exocitose da insulina que estava 
armazenada em vesículas. A insulina também pode ser liberada por certos aminoácidos, estímulo vagal 
e outros açúcares; 
 A insulina liberada ganha a circulação e liga-se a receptores especializados presentes nas membranas 
da maioria dos tecidos (os tecidos-alvos primários são o fígado, o músculo e o tecido adiposo). 
 Após ligar-se aos receptores, a insulina desencadeia uma rede de fosforilação no interior das células e 
resulta em múltiplos efeitos, incluindo a translocação dos transportadores da glicose (particularmente 
o GLUT-4) para a membrana celular, com consequente aumento da captação de glicose; atividade da 
glicogênio sintetase e aumento na formação de glicogênio; múltiplos efeitos sobre a síntese de 
proteína, a lipólise e a lipogênese; a ativação de fatores de transcrição que aumentam a síntese de DNA 
e o crescimento e a divisão das células. 
 A insulina promove o armazenamento de gordura e de glicose no interior das células-alvos 
especializadas e influencia o crescimento celular e as funções metabólicas de tecidos. 
Antidiabéticos orais 
- Agem de duas maneiras: estimulando diretamente o pâncreas a fabricar insulina ou melhorando a ação da 
insulina, ao diminuir a resistência do corpo à sua ação. 
- principal objetivo da terapia farmacológica no diabetes consiste em normalizar os parâmetros metabólicos, 
como a glicemia, para reduzir o risco de complicações a longo prazo. 
- Alguns pacientes com diabetes Tipo II podem conseguir um bom controle da doença ao modificar a sua dieta 
e hábitos de exercícios físicos. 
- Os tratamentos farmacológicos incluem agentes disponíveis por via oral que atuam: 
 No sentido de retardar a velocidade de absorção da glicose no intestino (inibidores da alfa-
glicosidase); 
 Aumentar a secreção de insulina pelas células beta (sulfoniluréias, meglitinidas e compostos 
miméticos do GLP-1); 
 Aumentar a sensibilidade à insulina nos tecidos-alvo (tiazolidinedionas e biguanidas). 
 
Inibidores da Absorção Intestinal de Glicose: Inibidores da Alfa-Glicosidase 
Acarbose 
Miglitol 
Mec de ação - ajudam a reduzir o pico pós-prandial da glicemia (efetivos quando tomados após 
refeições). 
- age no intestino, quebrando açúcar complexo e diminuindo a abs se glicose, reduzindo a 
glicemia. 
- retardam a digestão dos carboidratos resultando em níveis glicêmicos pós-prandiais mais 
baixos. 
- As glicosidases (maltase, isomaltase, sacarase e glicoamilase) ajudam no processo de 
absorção através da clivagem dos carboidratos complexos, produzindo glicose. 
- Ao inibir reversivelmente essas enzimas, os inibidores da alfa-glicosidase aumentam o 
tempo necessário para a absorção de carboidratos. 
- exercem seus efeitos pela inibição reversível da alfa-glicosidase ligada à membrana do 
bordo em escova intestinal. 
- também aumentam a área de superfície intestinal para absorção. 
- o aumento pós-prandial de glicose é bloqueado. 
- não estimulam a liberação de insulina nem aumentam a ação da insulina nos tecidos-
alvo. Assim, como monoterapia, eles não causam hipoglicemia. 
Farmacocinética - adm oral 
 Acarbose: 
- pouco absorvida 
- biotransformada primariamente pelas bactérias intestinais 
- metabólitos são absorvidos e excretados na urina. 
 Miglitol: 
- muito bem absorvido 
- não tem efeitos sistêmicos 
- excretado inalterado pelos rins. 
Indicação - hiperglicemia leve ou pós prandial 
Efeitos adversos - flatulência (por aumento de açúcar no intestino) 
- distensão abd (resulta do gás liberado por bact que atuam sobre carbo não digeridos que 
alcançam o IG) 
- diarreia 
- cólicas intestinais. 
- induz alteração hepática  aumenta AST e ALT 
Contraindicado - doença inflamatória intestinal 
- ulcerações colônicas 
- obstrução intestinal 
- gravidez 
 
Secretagogos da Insulina: Sulfoniluréias e Meglitinidas 
- úteis no tratamento dos pacientes que têm DM 2, mas que não conseguem ser tratados apenas com a dieta. 
 Sulfoniluréias 
- 2ª geração: Glibenclamida*, Glipizida e Glimepirida (mais potente) 
- secretagogos de insulina, pois promovem a liberação de insulina das células do pâncreas. 
** fármacos efetivos, seguros e baratos, que constituem uma das bases do tratamento do diabetes Tipo II. 
Mec de ação - estimulam a liberação de insulina das células beta do pâncreas, aumentando, assim, a 
insulina circulante para níveis suficientes para superar a resistência à insulina. 
- estimulação da liberação de insulina das células beta do pâncreas bloqueando os canais 
de K+ sensíveis ao ATP, resultando em despolarização e influxo de Ca, redução na produção 
hepática de glicose e aumento da sensibilidade periférica à insulina. 
- abre canal de Ca, entrando Ca, que estimula exocitose de insulina pré-formada. 
- insulina estimula cel beta pancreática a aumentar recept de glicose na superfície, 
aumenta síntese de insulina, aumentando a liberação de insulina. 
Farmacocinética - adm via oral 
- ligam-se às proteínas séricas e são biotransformadas pelo fígado 
- excretadas pelo fígado e rim 
Indicação - paciente que ainda produz insulina, mas em dose baixa 
Efeitos adversos - aumento de massa corpórea (peso) 
- hipoglicemia 
- efeito GI 
- efeito dissulfiram (acúmulo de aldeído) 
Contraindicado - gravidez 
 
 Meglitinidas 
 Repaglinida, Nateglinida 
Mec de ação - se fixam em local diferente do receptor da sulfonilureia do canal de K+ sensível a ATP, 
iniciando, assim, uma série de reações que terminam na liberação de insulina. 
Farmacocinética - adm via oral 
- início rápido e duração de ação mais curta. 
- baixo efeito hipoglicemico 
- biotransformadas a produtos inativos pelo citocromo P450 no fígado 
- excretadas pela bile. 
Indicação - eficazes na liberação precoce de insulina que ocorre depois da refeição e, assim, são 
classificadas como reguladores glicêmicos pós-prandiais. 
Efeitos adversos - aumento de massa corpórea (peso) 
- hipoglicemia (menor efeito) 
- efeito GI 
- efeito dissulfiram (acúmulo de aldeído) 
Contraindicado - gravidez 
- insuficiência hepática (CUIDADO!) 
 
Sensibilizadores da Insulina: Tiazolidinedionas e Biguanidas 
- diminuem a glicemia melhorando a resposta da célula-alvo à insulina sem aumentar a secreção pancreática 
desse hormônio. 
 Biguanidas 
Metformina 
(efeito célula muscular) 
Mec de ação - atuam ao aumentar a sensibilidade à insulina. 
- aumenta a captação e o uso de glicose pelos tecidos-alvo, diminuindo, assim, a resistência 
à insulina. 
- não promove a secreçãode insulina de forma que a hiperinsulinemia não é problema. 
- redução do débito hepático de glicose, principalmente inibindo a gliconeogênese 
hepática. 
- também retarda a absorção intestinal de açúcar e melhora a sua captação e uso 
periférico. 
- ativam a AMPPK, bloqueando a degradação dos ácidos graxos e inibindo a gliconeogênese 
e a glicogenólise hepáticas. 
Farmacocinética - bem absorvida por via oral 
- não se liga a proteínas séricas e não é biotransformada 
- excreção é pela urina. 
- dose única ou 2x dia 
- associadas a uma redução dos lipídios séricos e a uma diminuição do peso corporal (se 
associado a ativ física) 
Indicação - DM 2 
Efeitos adversos - gastrintestinais 
- acidose láctica 
- deve ser interrompida temporariamente em pacientes que serão submetidos a 
diagnósticos que requerem injeção IV de contrastes radiográficos. 
- uso prolongado pode interferir na absorção da vitamina B12 e ác. Fólico  anemia 
Contraindicado - diabéticos com doença hepática e/ou renal 
- diabéticos com cetoacidose diabética. 
- uso com cautela em pacientes com mais de 80 anos de idade e nos pacientes com história 
de insuficiência cardíaca congestiva ou de abuso de álcool. 
 
 Tiazolidinedionas 
- Embora seja necessária insulina para sua ação, esses fármacos não promovem sua liberação das células beta 
pancreáticas; assim, não há risco de hiperinsulinemia. 
Pioglitazona*, Rosiglitazona 
(efeito tecido adiposo) 
Mec de ação - não afetam a secreção de insulina, mas intensificam a ação da insulina nos tecidos-alvo 
- atuam no receptor ativado pelo proliferador peroxissoma (PPARY). 
- Os ligantes do PPARY regulam a produção de adipócitos e a secreção dos ácidos graxos, 
bem como o metabolismo da glicose, resultando em maior sensibilidade à insulina no 
tecido adiposo, no fígado e no músculo esquelético. 
- aumenta efetivamente a sensibilidade à insulina, resultando em diminuição dos níveis de 
glicemia e de insulina. 
- aumenta insulina na cel adiposa, pois aumenta recept de ác graxos 
Farmacocinética - bem absorvidas após administração via oral e são extensamente ligadas à albumina 
sérica. 
- biotransformação por diferentes isozimas CIP450 
- eliminação pioglitazona é maior parte do fármaco ativo e dos metabólitos é excretada na 
bile e eliminada nas fezes. 
- metabólitos da rosiglitazona são excretados primariamente na urina. 
- não aumentam os níveis de insulina e, por conseguinte, não induzem hipoglicemia. 
- efeito ao longo do dia 
Indicação - DM2 com tecido adiposo (obeso) 
Efeitos adversos - Pode ocorrer aumento de massa corporal (ganho de peso) 
- cefaleia e anemia. 
- aumenta LDL e HDL 
Contraindicado - lactantes. 
- hipertenso 
- arritmia 
- IC (retém mais agua e aumenta reabs de Na no rim) 
 
Agonistas do GLP-1 (Incretinas) 
Exenatida, Liraglutida 
- efeito incretina ocorre porque o intestino libera hormônios incretina, notavelmente o GLP-1 e o polipeptídeo 
insulinotrópico glicose dependente em resposta à refeição. Os hormônios incretina são responsáveis por 60 a 
70% da secreção pós-prandial de insulina. 
Mec de ação - análogos do GLP1 e exercem sua atividade atuando como agonistas de receptores de 
GLP1Estes fármacos não só melhoram a secreção de insulina glicose dependente, mas 
também retardam o esvaziamento gástrico, diminuem a ingesta alimentar, diminuem a 
secreção pós-prandial de glucagon e promovem a proliferação das células beta. 
Consequentemente diminuem o ganho de massa corporal, a hiperglicemia pós-prandial e 
os níveis de HbA1c. 
- receptores GLP-1 são epressos nas células beta, cel do SNP e SNC, coração, sist. vasc, rins, 
pulmões e mucosa GI. A ligação de agonistas ao recep de GLP-1 ativa a via AMPc-PKA e 
vários fatores de trocade nucleotídeos e guanina. Ativação dos recept de GLP-1 tbm inicia 
sinais através da PKC e PI3K e altera a ativ de vários canais iônicos. Nas cel beta, o resultado 
final dessas ações consiste em aumento da biossíntese e exocitose da insulina por um 
processo dependente de glicose. 
Farmacocinética - precisam ser administrados por via SC. 
- A liraglutida é extensamente ligada às proteínas e tem longa meia-vida, permitindo 
dosificação diária única sem relação com as refeições. 
- exenatida é eliminada principalmente por filtração glomerular e tem meia-vida muito 
mais curta. 
- exenatida precisa ser injetada duas vezes ao dia dentro de 60 minutos antes do desjejum 
e da janta. 
- efeito em outros tec: cardioprotetor, neuroprotetor, aumenta produção cel beta 
Indicação - associado a metformina e/ou sulfonilureia para paciente insulina crônico 
- sozinho: paciente jovem com DM2 
- pode ser usado durante gestação (sozinho) 
- podem ser usados como tratamento auxiliar em pacientes que não obtiveram controle 
glicêmico adequado com sulfonilureia, metformina, uma glitazona ou a combinação 
destes. 
Efeito adverso - hipoglicemia 
- náusea, êmese, diarreia e constipação 
Contraindicado - exenatida deve ser evitada em pacientes com insuficiência renal grave. 
 
Inibidores da DDP-4 (DIPEPTIDIL PEPTIDASE IV) 
Sitagliptina, Saxagliptina 
Mec de ação - inibem a enzima DPP-IV responsável pela inativação dos hormônios incretina como o 
peptídeo-1 tipo glucagônio 
- Os inibidores de DPP-IV podem ser usados como monoterapia ou em associação com 
uma sulfonilureia, metformina ou glitazona ou insulina. 
- inibe degradação do GLP-1 produzido, aumentando GLP1 circulante 
- inibe uma enzima de nome DPP-4, resultando no aumento dos níveis de incretina. 
Farmacocinética - bem absorvidos após administração via oral. 
- alimentos não afetam a extensão da absorção 
- excreção renal 
Efeitos adversos - nasofaringite 
- cefaleia.