FISIOPATOLOGIA AULA 26 E 27 DOENÇAS DO SISTEMA IMUNE PARTE II(JÚNIOR PEREIRA)

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FISIOPATOLOGIA DO SISTEMA IMUNE
(PARTE II)
Júnior pereira 
(enfermagem)
2015
 
Os micróbios e seus antígenos proteicos são capturados por células dendríticas que residem nos epitélios e tecidos.
 Estas células carregam sua carga antigênica para os linfonodos de drenagem.
Exibição e Reconhecimento de Antígenos
Os linfócitos B usam seus receptores antigênicos (moléculas de anticorpo ligadas à membrana) para reconhecer antígenos de muitos tipos químicos diferentes, incluindo proteínas, polissacarídios e lipídios.
Exibição e Reconhecimento de Antígenos
Ao mesmo tempo em que os antígenos de um micróbio são reconhecidos por linfócitos T e B, o micróbio desencadeia uma resposta imune inata; no caso de imunização com um antígeno proteico, é induzida a resposta inata pelo adjuvante dado com o antígeno. 
Exibição e Reconhecimento de Antígenos
Durante esta resposta inata, o micróbio ativa APCs a expressarem moléculas chamadas coestimuladores e a secretarem citocinas que estimulem a proliferação e diferenciação de linfócitos T.
Exibição e Reconhecimento de Antígenos
Os principais coestimuladores para linfócitos T são as proteínas B7 (CD80 e CD86) expressas em APCs e reconhecidas pelo receptor CD28 em linfócitos T naive. 
 Assim sendo, o antígeno (“sinal 1”) e as moléculas coestimuladoras produzidas durante as respostas imunes inatas a micróbios (“sinal 2”) funcionam cooperativamente, ativando linfócitos antígeno-específicos.
Exibição e Reconhecimento de Antígenos
Requisito do sinal desencadeado pelo micróbio assegura que a resposta imune adaptativa seja induzida por micróbios, e não por substâncias inofensivas.
 Nas respostas imunes a tumores e transplantes, o “sinal 2” pode ser providenciado por substâncias liberadas de células necróticas (os “padrões moleculares associados ao perigo” já mencionados). 
As reações e funções dos linfócitos T e B diferem de modos importantes e é melhor considerálas em separado.
Exibição e Reconhecimento de Antígenos
Os linfócitos T naive são ativados por antígeno e coestimuladores nos órgãos linfoides periféricos e se proliferam e diferenciam em células efetoras que migram para qualquer ponto onde o antígeno (micróbio) esteja presente . 
Imunidade Celular: Ativação de Linfócitos T e Eliminação de Micróbios Intracelulares
Uma das respostas mais precoces dos linfócitos T auxiliares CD4+ é a secreção da citocina IL-2 e a expressão de receptores de alta afinidade para IL-2. 
IL-2 é um fator de crescimento que atua sobre estes linfócitos T e estimula sua proliferação, levando a um aumento do número de linfócitos antígeno-específico.
Imunidade Celular: Ativação de Linfócitos T e Eliminação de Micróbios Intracelulares
Uma parte da progênie expandida de linfócitos T se diferencia em células efetoras que podem secretar diferentes grupos de citocinas e, assim, realizar diferentes funções.
 Os subgrupos mais bem definidos de células auxiliares CD4+ diferenciadas são TH1 e TH2.
Imunidade Celular: Ativação de Linfócitos T e Eliminação de Micróbios Intracelulares
As células do subgrupo TH1 secretam a citocina IFN-γ, que é um ativador potente de macrófagos. 
A combinação de ativação mediada por CD40 e IFN-γ resulta na indução de substâncias microbicidas em macrófagos, levando à destruição de micróbios ingeridos.
Imunidade Celular: Ativação de Linfócitos T e Eliminação de Micróbios Intracelulares
As células T H2 produzem IL-4, que estimula os linfócitos B a se diferenciarem em plasmócitos secretores deIgE, e IL-5, que ativa os eosinófilos.
Imunidade Celular: Ativação de Linfócitos T e Eliminação de Micróbios Intracelulares
Estes últimos e os mastócitos se ligam a micróbios revestidos por IgE, como os parasitas helmínticos, e funcionam eliminando os helmintos. 
Um terceiro subgrupo de linfócitos T CD4+, descoberto recentemente, é chamado subgrupo TH17 porque a citocina de assinatura destas células é a IL-17.
Imunidade Celular: Ativação de Linfócitos T e Eliminação de Micróbios Intracelulares
As células TH17 são poderosas recrutadoras de neutrófilos e monócitos e, deste modo, desempenham papéis importantes em várias doenças inflamatórias. 
Também podem ser importantes para a defesa contra algumas infecções bacterianas e fúngicas em que a inflamação por neutrófilos seja uma característica proeminente. 
Imunidade Celular: Ativação de Linfócitos T e Eliminação de Micróbios Intracelulares
Com a ativação, os linfócitos B proliferam e então se diferenciam em plasmócitos que secretam diferentes classes de anticorpos com distintas funções . 
Imunidade Humoral: Ativação de Linfócitos B e Eliminação de Micróbios Extracelulares
Muitos antígenos polissacarídicos e lipídicos têm múltiplos determinantes antigênicos idênticos (epitopos) capazes de envolver muitas moléculas de receptores antigênicos em cada linfócito B e de iniciar o processo de ativação de linfócitos B.
Imunidade Humoral: Ativação de Linfócitos B e Eliminação de Micróbios Extracelulares
Os linfócitos B ingerem antígenos proteicos em vesículas, degradando-os e exibindo peptídeos ligados a moléculas do MHC para reconhecimento por linfócitos T auxiliares.
Os linfócitos T auxiliares expressam CD40L e secretam citocinas, que funcionam em conjunto ativando os linfócitos B.
Imunidade Humoral: Ativação de Linfócitos B e Eliminação de Micróbios Extracelulares
Cada plasmócito secreta anticorpos que têm o mesmo sítio de ligação antigênico como anticorpos da superfície celular (receptores dos linfócitos B) que reconheceram primeiro o antígeno. 
Imunidade Humoral: Ativação de Linfócitos B e Eliminação de Micróbios Extracelulares
Polissacarídios e lipídios estimulam a secreção principalmente do anticorpo IgM.
 Antígenos proteicos, em virtude das ações dos linfócitos T auxiliares mediadas por CD40L e citocinas, induzem a produção de anticorpos de diferentes classes ou isótipos (IgG, IgA, IgE).
Imunidade Humoral: Ativação de Linfócitos B e Eliminação de Micróbios Extracelulares
As citocinas que induzem mudança de isótipo incluem IFN-γ e IL-4. Os linfócitos T auxiliares também estimulam a produção de anticorpos com altas afinidades para o antígeno. 
Este processo, chamado maturação por afinidade, melhora a qualidade da resposta imune humoral. 
Imunidade Humoral: Ativação de Linfócitos B e Eliminação de Micróbios Extracelulares
A resposta imune humoral combate micróbios de muitos modos . 
Os anticorpos se ligam a micróbios e os impedem de infectar células, deste modo “neutralizando” os micróbios.
 Anticorpos IgG revestem (“opsonizam”) os micróbios e os direcionam para fagocitose.
Imunidade Humoral: Ativação de Linfócitos B e Eliminação de Micróbios Extracelulares
já que os fagócitos (neutrófilos e macrófagos) expressam receptores para as caudas Fc de IgG. IgM e IgG ativam o sistema do complemento pela via clássica, e os produtos do complemento promovem fagocitose e destruição de micróbios.
Imunidade Humoral: Ativação de Linfócitos B e Eliminação de Micróbios Extracelulares
A produção da maioria dos anticorpos IgG opsonizantes e fixadores de complemento é estimulada por linfócitos auxiliares TH1, que respondem a muitas bactérias e vírus; 
Imunidade Humoral: Ativação de Linfócitos B e Eliminação de Micróbios Extracelulares
Deste modo, a resposta protetora à maioria das bactérias e vírus é impulsionada pelas células TH1. 
Alguns anticorpos executam papéis especiais em locais anatômicos particulares.
 A IgA é secretada dos epitélios das mucosas e neutraliza micróbios na luz dos tratos respiratório e gastrointestinal (e outros tecidos de mucosa).
Imunidade Humoral: Ativação de Linfócitos B e Eliminação de Micróbios Extracelulares
A IgG é transportada ativamente através da placenta e protege o recém-nascido até que o sistema imune se torne maduro. 
A IgE e os eosinófilos cooperam para matar parasitas, principalmente por liberação do conteúdo dos grânulos dos eosinófilos, que é tóxico para os vermes. 
Imunidade Humoral: Ativação de Linfócitos B e Eliminação de Micróbios
Extracelulares
Como foi anteriormente mencionado, as células TH2 secretam citocinas que estimulam a produção de IgE e ativam eosinófilos e, assim, a resposta aos helmintos é orquestrada por células TH2.
Imunidade Humoral: Ativação de Linfócitos B e Eliminação de Micróbios Extracelulares
A maioria dos linfócitos efetores induzidos por um patógeno infeccioso morre por apoptose depois que o micróbio é eliminado, deste modo retornando o sistema imune ao seu estado de repouso de base — é a chamada homeostase.
Declínio das Respostas Imunes e Memória Imunológica
A ativação inicial de linfócitos também gera células de memória com vida longa, as quais podem sobreviver por anos depois da infecção importante da vacinação.
Declínio das Respostas Imunes e Memória Imunológica
A breve descrição de imunologia básica apresentada anteriormente fornece um fundamento para considerar as doenças do sistema imune. 
Nossa discussão subsequente será dividida em distúrbios causados por um sistema imune anormalmente ativo, os chamados distúrbios por hipersensibilidade.
Declínio das Respostas Imunes e Memória Imunológica
A rejeição de transplantes, seguidos pelas doenças causadas por um defeito no sistema imune, as chamadas doenças por imunodeficiência. 
Encerramos considerando a amiloidose, um distúrbio muitas vezes associado a doenças imunes inflamatórias.
Declínio das Respostas Imunes e Memória Imunológica
Diz-se que os indivíduos que foram previamente expostos a um antígeno estão sensibilizados. 
Algumas vezes, exposições repetidas ao mesmo antígeno desencadeiam uma reação patológica; tais reações são descritas como hipersensibilidade, implicando uma resposta excessiva ao antígeno. 
Há várias características gerais importantes dos distúrbios por hipersensibilidade.
MECANISMOS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
Antígenos exógenos e endógenos podem desencadear reações de hipersensibilidade. 
O homem vive em um ambiente com abundantes substâncias capazes de desencadear respostas imunes. 
Antígenos exógenos incluem aqueles da poeira, pólens, alimentos, drogas, micróbios, substâncias químicas e alguns derivados do sangue usados na prática clínica.
MECANISMOS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
As respostas imunes contra tais antígenos exógenos podem assumir várias formas, que vão dos desconfortos irritantes, mas triviais, como o prurido na pele, a doenças potencialmente fatais, como a asma brônquica e a anafilaxia. 
MECANISMOS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
Reações imunes prejudiciais também podem ser provocadas por antígenos do tecido endógeno. 
As respostas imunes contra antígenos da própria pessoa, ou autólogos, causam o importante grupo de doenças autoimunes.
MECANISMOS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
O desenvolvimento de doenças por hipersensibilidade (distúrbios alérgicos e autoimunes) costuma associar-se à herança de genes de suscetibilidade em particular. 
Os genes HLA e muitos não HLA têm sido implicados em diferentes doenças; serão descritos exemplos específicos no contexto das doenças.
MECANISMOS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
Um princípio geral que tem emergido é que a hipersensibilidade reflete um desequilíbrio entre os mecanismos efetores de respostas imunes e os mecanismos de controle que servem normalmente para limitar tais respostas. 
Retornaremos a este conceito quando considerarmos autoimunidade.
MECANISMOS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
As doenças por hipersensibilidade podem ser classificadas com base no mecanismo imunológico que medeia a doença . 
Esta classificação é valiosa para distinguir a maneira pela qual a resposta imune causa lesão tecidual e doença, e as manifestações patológicas e clínicas acompanhantes. 
No entanto, agora se reconhece cada vez mais que múltiplos mecanismos podem operar em qualquer doença por hipersensibilidade.
MECANISMOS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
Na hipersensibilidade imediata (hipersensibilidade do tipo I), a resposta imune é mediada por células TH2, anticorpos IgE e mastócitos e resulta na liberação de mediadores que atuam sobre os vasos e o músculo liso e de citocinas pró-inflamatórias que recrutam células inflamatórias.
MECANISMOS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
Nos distúrbios mediados por anticorpos (hipersensibilidade tipo II), os anticorpos secretados IgG e IgM participam diretamente da lesão das células, promovendo sua fagocitose ou lise, e da lesão dos tecidos, induzindo inflamação. 
Os anticorpos também podem interferir com funções celulares e causar doença sem lesão tecidual.
MECANISMOS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
Nos distúrbios mediados por imunocomplexos (hipersensibilidade tipo III), anticorpos IgG e IgM ligam-se a antígenos, geralmente, na circulação, e os complexos antígeno-anticorpo depositam-se nos tecidos e induzem inflamação.
MECANISMOS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
Os leucócitos que são recrutados (neutrófilos e monócitos) produzem lesão tecidual por liberação de enzimas lisossômicas e geração de radicais livres tóxicos.
MECANISMOS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
No s distúrbios imunes mediados por células (hipersensibilidade tipo IV), linfócitos T sensibilizados (células TH1 e TH17 e LTCs) são a causa da lesão celular e tecidual. 
MECANISMOS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
As células TH2 induzem lesões que fazem parte das reações de hipersensibilidade imediata e não são consideradas uma forma de hipersensibilidade tipo IV.
MECANISMOS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
A hipersensibilidade imediata, ou tipo I, é uma reação imunológica rápida que ocorre em minutos após a combinação de um antígeno com um anticorpo ligado a mastócitos em indivíduos previamente sensibilizados ao antígeno. 
MECANISMOS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
 Estas reações costumam ser chamadas de alergia, e os antígenos que as desencadeiam são alérgenos. 
A hipersensibilidade imediata pode ocorrer como distúrbio sistêmico ou como reação local.
MECANISMOS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
Algumas vezes, em minutos, o paciente entra num estado de choque, que pode ser fatal. 
As reações locais são diversas e variam, dependendo da porta de entrada do alérgeno.
MECANISMOS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
Podem assumir a forma de edemas cutâneos localizados (alergia de pele, urticária), secreção nasal e conjuntival (rinite e conjuntivite alérgicas), febre do feno, asma brônquica ou gastroenterite alérgica (alergia alimentar).
MECANISMOS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
Estas alterações geralmente se tornam evidentes em cinco a 30 minutos depois da exposição a um alérgeno e tendem a desaparecer em 60 minutos. 
Em muitos casos (p. ex., rinite alérgica e asma brônquica), estabelece-se uma segunda reação de fase tardia em duas a 24 horas sem exposição adicional ao antígeno e que pode durar vários dias. 
MECANISMOS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
Esta reação de fase tardia se caracteriza por infiltração de tecidos com eosinófilos, neutrófilos, basófilos, monócitos e linfócitos T CD4+, bem como por destruição tecidual, tipicamente sob a forma de lesão celular epitelial da mucosa.
MECANISMOS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
A maioria das reações de hipersensibilidade imediata é mediada por ativação dependente de anticorpo IgE dos mastócitos e outros leucócitos. 
Como os mastócitos são o centro do desenvolvimento de hipersensibilidade imediata, primeiramente fazermos a revisão de algumas de suas características evidentes.
MECANISMOS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
Os mastócitos são células derivadas da medula óssea e amplamente distribuídas nos tecidos. 
São abundantes perto dos vasos e nervos e em tecidos subepiteliais, o que explica por que as reações de hipersensibilidade imediata costumam ocorrer nestes locais.
 Os mastócitos têm grânulos ligados à membrana citoplasmática que contêm vários mediadores biologicamente ativos.
MECANISMOS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
Os grânulos também contêm proteoglicanos ácidos que se ligam a corantes básicos, como o azul de
toluidina. Como será detalhado a seguir, os mastócitos (e basófilos) são ativados por ligação cruzada de receptores Fc de alta afinidade na IgE; 
MECANISMOS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
Além disso, os mastócitos também podem ser desencadeados por vários outros estímulos, como os componentes do complemento C5a e C3a (chamados anafilatoxinas porque desencadeiam reações que simulam a anafilaxia), ambos os quais atuam por ligação a receptores na membrana dos mastócitos.
MECANISMOS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
Outros secretagogos dos mastócitos incluem algumas quimiocinas (p. ex., IL-8), drogas como a codeína e a morfina, adenosina, melitina (presente no veneno de abelhas) e estímulos físicos (p. ex., calor, frio, luz do sol). 
Os basófilos são semelhantes aos mastócitos em muitos aspectos, inclusive na presença de receptores Fc IgE da superfície celular, bem como pelos grânulos citoplasmáticos. 
MECANISMOS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
Diferentemente dos mastócitos, contudo, os basófilos não estão normalmente presentes nos tecidos, mas circulam no sangue em número extremamente pequeno.
MECANISMOS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
(A maioria das reações alérgicas ocorre nos tecidos, e o papel dos basófilos, nestas reações, ainda não ficou bem estabelecido como o dos mastócitos.) 
Semelhantemente a outros granulócitos, os basófilos podem ser recrutados para locais inflamatórios.
MECANISMOS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
As células TH2 desempenham um papel central na iniciação e propagação das reações de hipersensibilidade imediata, estimulando a produção de IgE e promovendo a inflamação.
 A primeira etapa na geração de células TH2 é a apresentação do antígeno aos linfócitos T auxiliares CD4+naive, provavelmente por células dendríticas que capturam o antígeno de seu local de entrada. 
MECANISMOS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
Em resposta ao antígeno e a outros estímulos, inclusive citocinas, como a IL-4 produzida no local, os linfócitos T diferenciam-se em células TH2. 
As células T H2 recémproduzidas elaboram algumas citocinas após encontro subsequente com o antígeno;
MECANISMOS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
como já foi mencionado, a assinatura das citocinas deste subgrupo são IL-4, IL-5 e IL-13. 
IL-4 atua sobre os linfócitos B, estimulando mudança de classe para IgE, e promove o desenvolvimento de células TH2 adicionais.
MECANISMOS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
A IL-5 está envolvida no desenvolvimento e ativação de eosinófilos, que, como discutiremos subsequentemente, são efetores importantes da hipersensibilidade do tipo I. 
A IL-13 aumenta a produção de IgE e atua sobre as células epiteliais, estimulando a secreção de muco.
Além disso, as células TH2 (bem como os mastócitos e células epiteliais) produzem quimiocinas que atraem mais células TH2, bem como outros leucócitos, para o local da reação.
MECANISMOS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
Os mastócitos e basófilos expressam um receptor de alta afinidade, chamado Fc RI, específico para a porção Fc da IgE e, portanto, ligam-se avidamente aos anticorpos IgE. 
Quando um mastócito armado com anticorpos IgE é exposto ao alérgeno específico, ocorre uma série de reações, levando finalmente à liberação de um arsenal de poderosos mediadores responsáveis pela expressão clínica das reações de hipersensibilidade imediata.
MECANISMOS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
Na primeira etapa desta sequência, o antígeno (alérgeno) liga-se aos anticorpos IgE previamente fixados aos mastócitos.
Antígenos multivalentes ligam-se diretamente e de forma cruzada a anticorpos IgE adjacentes e aos receptores Fc da IgE subjacentes. 
A ligação dos receptores Fc ativa as vias de transdução de sinais da parte citoplasmática dos receptores.
MECANISMOS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
Estes sinais levam à desgranulação dos mastócitos com a descarga de mediadores pré-formados (primários) que estão armazenados nos grânulos e à síntese nova e liberação de mediadores secundários, inclusive produtos lipídicos e citocinas .
MECANISMOS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
Mediadores Pré-formados:Os mediadores contidos nos grânulos dos mastócitos são os primeiros a ser liberados e podem ser divididos em três categorias: Aminas vasoativas. 
MECANISMOS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
A amina mais importante derivada dos mastócitos é a histamina. 
Ela causa intensa contração dos músculos lisos, aumento da permeabilidade vascular e aumento da secreção de muco pelas glândulas nasais, brônquicas e gástricas.
MECANISMOS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
Enzimas: Estão contidas na matriz dos grânulos e incluem proteases neutras (quimase, triptase) e várias hidrolases ácidas. 
As enzimas causam lesão tecidual e levam à geração de cininas e componentes ativados do complemento (p. ex., C3a), atuando sobre suas proteínas precursoras.
Proteoglicanos: Incluem a heparina, anticoagulante bem conhecido, e o sulfato de condroitina. 
Os proteoglicanos servem para acondicionar e armazenar as aminas nos grânulos.
MECANISMOS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
Mediadores Lipídicos: Os principais mediadores lipídicos são sintetizados por reações sequenciais nas membranas dos mastócitos e que levam à ativação da fosfolipase A 2, uma enzima que atua sobre os fosfolipídios da membrana, produzindo ácido araquidônico. 
Este é o composto parental do qual são derivados leucotrienos e prostaglandinas pelas vias 5-lipoxigenase e ciclo-oxigenase .
MECANISMOS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
Leucotrienos. Os leucotrienos C4 e D4 são os mais potentes agentes vasoativos e espasmogênicos conhecidos. 
Em uma base molar, são vários milhares de vezes mais ativos do que a histamina para aumentar a permeabilidade vascular e causar contração dos músculos lisos brônquicos. 
O leucotrieno B4 é altamente quimiotático para neutrófilos, eosinófilos e monócitos.
MECANISMOS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
Prostaglandina D2: Este é o mediador mais abundante produzido nos mastócitos pela via ciclo-oxigenase. Causa intenso broncospasmo, bem como aumento da secreção de muco.
Fator ativador de plaquetas (PAF) :O PAF é produzido por algumas populações de mastócitos.
 Causa agregação plaquetária, liberação de histamina, broncospasmo, aumento da permeabilidade vascular e vasodilatação.
MECANISMOS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
Citocinas. Os mastócitos são fonte de muitas citocinas, as quais podem desempenhar um papel importante em vários estágios das reações de hipersensibilidade imediata. 
As citocinas incluem: TNF, IL-1 e quimiocinas, que promovem recrutamento de leucócitos (típico da reação de fase tardia); IL-4, que amplifica a resposta TH2; e numerosas outras.
MECANISMOS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
As células inflamatórias recrutadas por TNF e quimiocinas derivados dos mastócitos são fontes adicionais de citocinas e fatores liberadores de histamina que causam maior desgranulação de mastócitos.
MECANISMOS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
O desenvolvimento de reações de hipersensibilidade imediata depende de ações coordenadas de vários compostos quimiotáticos, vasoativos e espasmogênicos . 
Alguns, como a histamina e os leucotrienos, são liberados rapidamente de mastócitos sensibilizados e são responsáveis pelas intensas reações imediatas caracterizadas por edema, secreção de muco e espasmo do músculo liso;
MECANISMOS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
Outros, exemplificados pelas citocinas, preparam o caminho para a resposta de fase tardia, recrutando leucócitos adicionais. 
Estas células inflamatórias não somente liberam ondas adicionais de mediadores (inclusive citocinas), mas também causam lesão de células epiteliais. 
As próprias células epiteliais não são espectadoras passivas nesta reação; Também podem produzir mediadores solúveis, como as quimiocinas.
MECANISMOS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
Entre as células recrutadas na reação de fase tardia, os eosinófilos são particularmente importantes. 
São recrutados para locais de reações
de hipersensibilidade imediata pelas quimiocinas, como a eotaxina e outras, que possam ser produzidas por células epiteliais, células TH2 e mastócitos.
MECANISMOS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
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A sobrevida dos eosinófilos nos tecidos é favorecida por IL-3, IL-5 e fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF), e a IL-5 é a mais potente citocina ativadora de eosinófilos conhecida. 
Os eosinófilos liberam enzimas proteolíticas, bem como duas proteínas em particular, as quais são tóxicas para as células epiteliais.
MECANISMOS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
Os eosinófilos ativados e outros leucócitos também produzem leucotrieno C4 e PAF e ativam diretamente os mastócitos para liberarem mediadores. 
Deste modo, as células recrutadas amplificam e sustentam a resposta inflamatória sem exposição adicional ao antígeno desencadeante.
 Agora se acredita que esta reação de fase tardia seja uma causa importante de sintomas em alguns distúrbios de hipersensibilidade tipo I, como a asma alérgica.
MECANISMOS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
A suscetibilidade a reações de hipersensibilidade imediata é geneticamente determinada. 
O termo atopia refere-se a uma predisposição a desenvolver reações de hipersensibilidade imediata localizada a vários alérgenos inalados e ingeridos. 
MECANISMOS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
Os indivíduos atópicos tendem a ter níveis séricos mais altos de IgE e mais células TH2 produtoras de IL-4, em comparação à população geral. 
São encontrados antecedentes familiares positivos de alergia em 50% dos atópicos
MECANISMOS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
Resumindo, a hipersensibilidade imediata (tipo I) é um distúrbio complexo decorrente da entrada em funcionamento de mastócitos, o que é mediado por IgE, e subsequente acúmulo de células inflamatórias em locais de deposição de antígeno. 
MECANISMOS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
Estes eventos são regulados principalmente pela indução de linfócitos T auxiliares TH2 que estimulam a produção de IgE (que promove a ativação dos mastócitos), causam acúmulo de células inflamatórias (particularmente eosinófilos) e desencadeiam a secreção de muco.
MECANISMOS DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
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