Aula 3 Granulados 2014

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GRANULAÇÃO DE PÓS
Prof. Marcelo D. Malesuik
Esquema geral de obtenção de 
formas farmacêuticas sólidas
Mistura seca
Mistura úmida
Granulação a úmido
Secagem
Calibração
Mistura com lubrificantes
Compressão
Revestimento
Embalagem primária
Comprimidos por
granulação via úmida
Pesagem ou frac.
Pesagem ou fracionamento
Mistura seca
Compressão direta
Revestimento
Embalagem primária
Comprimidos por 
compressão direta
pós, granulados, cápsulas, comprimidos
grau de organização e complexidade
Mistura seca
Pré-compressão
Granulação a seco
Mistura com lubrificantes
Compressão
Revestimento
Embalagem primária
Comprimidos por 
granulação via seca
Pesagem
Embalagem 
primária
Granulação
• OBJETIVO GRANULAÇÃO:
Transformar partículas de pós em agregados
sólidos de resistência e porosidade variadas.
Grânulos como:
Intermediário
- 0,2 a 0,5 mm - 0,2 a 4 mm
Forma Farmacêutica
Processo pelo qual partículas tornam-se coesas por 
uma forma multiparticular - grânulos
Conceitos
AULTON, 2005
Mistura
Vantagens dos granulados
� Prevenir a segregação das partículas;
� ↑↑↑↑ densidade do bulk;
� Facilita o escoamento e reduz a aderência;
� Maior reprodutibilidade em medições volumétricas;
� Redução do risco de poeira;
Vantagens dos granulados
� Diminui as forças eletrostáticas;
� Maior compressibilidade, coesão com conseqüente
resistência mecânica superior;
� Proporciona estabilidade física ao comprimido – reduz
a tendência ao “capping”.
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Metodologias de granulação
• VIA SECA
• VIA ÚMIDA
AGLU
SOLV
Mistura 
Seca
GRANULAÇÃO
SECAGEM
CALIBRAÇÃO
Mistura 
úmida
COMPRESSÃO Mistura 
Seca
Desliz
Lubrif
+
Metodologias de granulação
• VIA SECA
Granulação via seca
• Suporta ALTAS DOSAGENS;
• FÁRMACOS SENSÍVEIS AO CALOR E/OU
UMIDADE;
• Também denominada DUPLA COMPRESSÃO
• Menor tempo de preparo.
Vantagens:
Formação dos “slugs” ou 
briquetes
• Produção dos briquetes
- Compressão de pós secos empregando
prensas hidráulicas, compactadores de
cilindros ou rolos, lisos, denteados ou
perfurados
- Emprego de lubrificantes;
- Processo de trituração para formar o 
granulado.
Granulação via seca
Parâmetros operacionais tais 
como: 
- alimentação (velocidade, vol.); 
- força aplicada (constância); 
- velocidade dos rolos; 
- design dos rolos (superfície);
- eliminação de ar do material.
Observar:
Granulação via seca Granulação via seca
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LE HIR, 1997
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Granulação via seca
Unidades Compactadoras Briquetes e moinho de facas
Granulação via seca
Desvantagens da granulação 
via seca
→→→→ Desgaste das máquinas;
→→→→ Maior liberação de pós para o ambiente;
→ Manchas no comprimido;
→ Perda de material.
Granulação por Via Úmida
O líquido de umectação (água ou 
outro solvente orgânico volátil), 
isolado ou contendo substâncias 
aglutinantes
MISTURADORES OU 
MALAXADORES
Cuidados:
- Dissolução parcial de um ou mais 
constituintes da mistura de pós
- Solvente ser compatível com 
todos os constituintes da formulação
Esquema geral
FÁRMACO
ADJUVANTES
AGLUTINANTE
SOLVENTE
Mistura 
Seca GRANULAÇÃO
SECAGEM
CALIBRAÇÃO
Mistura 
úmida
COMPRESSÃO Mistura 
Seca
Desliz
Lubrif
REVESTIMENTO
Cuidados
Devido ao emprego de umidade e calor, o 
produto deve ser suficientemente insolúvel
no líquido utilizado para umedecimento, e 
estável quimicamente frente à exposição ao 
calor nas faixas de temperatura adequadas 
para a secagem dos grânulos
!
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Aglutinantes
PETROVICK, 2001
Granulação úmida
Fases no desenvolvimento dos grânulos por via úmida
Fase C - capilar: forças interfaciais e
pressão capilar negativa no interior;
Fase A - pendular: pontes líquidas
nos pontos de contato;
Fase D - gota: forças intergra-
nulares fracas e grânulos com
pouca resistência.
A Fase B - funicular: pontes líquidas 
coalescem e aumentam a 
resistência do grânulo;
A B
C D
Todo o ar no interior é removido
Granulação
Diferença do grânulo:
Granulação via seca
- Ocorre a formação de pontes
simples durante o processo de
compressão.
Granulação via úmida
- As partículas do fármaco
mantêm-se unidas por uma
matriz esponjosa formada pelo
aglutinante.
Ligações aglut + aglut + van der Waals
Fase pendular
Equipamentos
Principais tipos misturadores:
Misturador sigma ou malaxador;
Misturador ribbon;
Misturador planetário;
Misturador cônico em espiral;
Misturador de alta velocidade.
Malaxador ou misturador 
horizontal com hélices em 
forma de Z ou misturador 
sigma
A malaxagem torna-se necessária 
para produzir massa para posterior 
granulação.
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Misturador sigma
Formação da massa úmida
Misturador sigma
Durante a malaxagem deve-se 
assegurar o mínimo de perda de umidade
da massa por evaporação.
- Controlar o tempo e a velocidade;
- Evitar o aumento de temperatura;
- Optar por resfriamento do malaxador.
Parafuso helicoidal (Ribbon), sigma Misturador planetário
Lâminas cortantes
Misturador planetário
Formação da massa úmida
Planetário, Nauta (cônico)
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Misturadores de alta 
velocidade (High shear 
mixer)
Misturadores de alta 
velocidade (High shear 
mixer)
Alto cisalhamento
Misturadores de alta 
velocidade (High shear 
mixer)
Alto cisalhamento
Cutelo cortador
Lâmina misturadora
Misturadores de alta 
velocidade (High shear 
mixer)
Armazenamento da Massa
A massa úmida deve ser devidamente acondicionada:
- Em bolsas plásticas devidamente seladas;
- Condições ideais para evitar perdas por evaporação 
ou deterioração até o prosseguimento do processo.
Principais tipos granuladores:
Granulador oscilante;
Granulador cônico;
Granulador rotatório.
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Granulador oscilante
Os grânulos podem ser 
produzidos em vários 
tamanhos, depende da malha 
da peneira empregada. 
Granulador oscilante
Granulador cônico Granulador rotatório
Problemas que podem ocorrer:
- Massa muito úmida – formação de fios do material a 
ser granulado.
- Massa pouco húmida – formação de pó, sem 
alcançar a formação de grânulos.
Principais tipos secadores:
Secadores de leito estático;
Secadores de leito móvel;
Secadores a vácuo;
Secadores rotatórios.
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Secagem Convectiva – Leito Estático
Secadores de prateleiras:
Desvantagens:
- Tempo ↑;
- Migração de substâncias 
dissolvidas para a superfície 
do granulado;
- Formação de agregados 
com formação de pontes de 
contato entre os grânulos.
Secador com correia sem fim
Secagem Convectiva – Leito Móvel
Secador à vácuo Secador rotatório indireto
Granulação via úmida tradicional
Desvantagens
- ↑ tempo de duração do processo;
- Necessidade de utilizar vários equipamentos;
- Elevadas perdas – etapas de transferência entre os estágios
Vantagens
- Poucas variações no granulado;
- O ponto final da massa pode ser determinado por inspeção. 
Métodos completos de 
granulação
• Processo por leito fluidizado – Pré-mix,
granulação por aspersão sobre o leito de
pó fluidizado/secagem do produto
granulado até o teor de umidade
desejado.
• Processo por Spray Dryer – Suspensão
ou solução é atomizada e seca por
corrente de ar. O tamanho do grânulo
pode ser controlado, bem como, sua
humidade.
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Leito fluidizado
Leito fluidizado
Ar filtrado e 
aquecido
Mistura
Granulação
Secagem
Fluidização das partículas
(mistura)
Evita a perda de material
Quando atinge o tamanho do 
granulado requerido o processo 
de aspersão cessa e permanece 
somente a insuflação de ar para 
secagem dos grânulos.
Leito fluidizado
Processos:
- Mistura;
- Granulação;
- Secagem;
- Revestimento;
- Peletização.
Leitofluidizado 
x
Convencionais
Vantagens:
- Todo o processo é 
realizado em uma só 
unidade;
- Economiza: custo, tempo e 
perda por transferência;
- Depois da otimização o 
processo é totalmente 
automatizado.
Desvantagens:
- ↑ investimento;
- Muitos estudo para 
otimização dos parâmetros do 
processo e transferência de 
escala;
- Desenvolvimento é 
específico para cada produto.
Parâmetros que afetam o produto final
Métodos completos de 
granulação
Por spray dryer
Spray Dryer
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Métodos completos de 
granulação Spray Dryer
Sinônimos:
Nebulização, Spray-Drying, Spray Dryer.
Princípio:
“Atomização de uma solução ou suspensão através de um orifício 
pequeno, seguido da evaporação do solvente.”
Métodos completos de 
granulação Spray Dryer
Processo de granulação por aspersão
1. Dispersão do líquido em finas gotículas (Nebulização)
2. Contato da dispersão com o ar quente (Secagem)
3. Separação do produto seco do vapor (Ciclone)
Nebulização
Métodos completos de 
granulação Spray Dryer
Sistema
Métodos completos de 
granulação Spray Dryer
Equipamento – Escala Laboratorial
Métodos completos de 
granulação Spray Dryer
Equipamento – Larga escala
Granulados
Paracetamol + cloridrato de fenilefrina + maleato de clorfeniramina
400 mg 4 mg 4 mg
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Péletes Aglomerados geometricamente definidos,
normalmente esféricos, com diâmetros variados,
revestidos ou não. (GHEBRE-SELLASSIE, 1989).
� Freqüentemente usados como material de enchimento
em cápsulas e, menos freqüentemente, como
componentes de complexos farmacêuticos para a
compressão (WAGNER et al., 1999).
• Obtenção: Extrusão-esferonização
Tipos especiais de 
granulados Péletes - características
Ótimas propriedades de escoamento:
- Forma esférica;
- Estreita distribuição de tamanho de partícula;
Superfície suscetível ao revestimento entérico com película 
ou liberação controlada/sustentada;
Incorporação de grande quantidade de substância ativa;
Incorporação de substâncias ativas incompatíveis em FF;
Grande dispersão no trato gastrointestinal.
Péletes - Obtenção
Técnica de extrusão e esferonização
- Granulados esféricos;
- Difere da granulação úmida pelo tratamento da massa, 
bem como dos equipamentos empregados;
Técnica constituída basicamente de 4 operações unitárias:
- Malaxagem;
- Extrusão;
- Esferonização;
- Secagem.
Péletes Extrusor-esferonizador
Mistura
GVU
EXTRUSÃO
ESFERONIZAÇÃO
SECAGEM E CALIBRAÇÃO
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Malaxador
Extrusor de parafuso-sem-fim
Péletes
Extrusor de cesto ou de tamis
Péletes
A desvantagem deste tipo de 
extrusor reside no fato de 
promover baixa compactação
em comparação aos demais 
tipos de extrusores.
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Extrusor de rolos
Péletes
Extrusor de pistão
Péletes
MIX ÚMIDO EXTRUSADOS
Extrusão e compactação
Massa umidificada que sobre compactação, sendo modelada
sob a forma de cilindros de aspecto semelhante a “espaguete”
ou “bastões” de diâmetro uniforme.
Esferonização
Extrusor/Esferonizador
Péletes
Placas de esferonização – dar forma arredondada aos bastões
Péletes
Rowe (1985)
Baert, Remon 
(1993)
Péletes
I – Cilindro;
ll – Cilindro de extremidades arredondadas;
lll – Haltere;
lV – Elipse;
V – Esfera.
I – Cilindro;
ll – Corda;
lll – Haltere;
lV – Esfera com cavidade;
V – Esfera.
A formação dos péletes ocorre em vários estágios
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MIX ÚMIDO EXTRUSADOS
PÉLETES
Esferonização
SANTOS et al., 2004
Compressão de péletes de goma xantana
COMPRIMIDOS 
OBTIDOS DE 
PÉLETES
Cápsulas
Cápsulas com péletes de omeprazol 
com revestimento entérico
Cápsulas com fármacos incompatíveis