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Profa. Carlota Rangel Yagui corangel@usp.br MECANISMOS DE AÇÃO DE FÁRMACOS ALVOS TERAPÊUTICOS • ação em receptores • ação em transportadores • ação em enzimas • ação na parede/membrana celular • supressão da função gênica FÁRMACOS QUE ATUAM POR LIGAÇÃO A RECEPTORES Subfamílias de Receptores: � Receptores que abrem canais iônicos � Receptores que apresentam atividade enzimática � Receptores acoplados à proteína- G � Receptores citoplasmáticos �Vários receptores ativam a mesma cascata de eventos �Ligantes fisiológicos podem ligar-se a receptores não- relacionados �Um receptor pode interagir com ligantes não- relacionados (estrutura e função) RECEPTORES QUE ABREM CANAIS IÔNICOS Receptores do tipo Canal Iônico � Proteínas formam canais íon-seletivos na membrana � Difundem o sinal alterando o potencial da membrana ou a composição iônica do citoplasma � Controlam eventos sinápticos rápidos através do aumento temporário da permeabilidade a certos íons. � Ex: receptores nicotínicos de Ach receptores de SNC (+ asp, glu / - gly, - GABA) receptor serotoninérgico 5HT3 � Excitatórios (Na+, K+, Ca++), inibitórios (Cl-) Receptores do tipo Canal Iônico Receptores do tipo Canal Iônico Receptor nicotínico da acetilcolina Receptor Gabaérgico tipo A Localizado na sinapse inibitória na célula piramidal Receptores do tipo Canal Iônico RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNA-G Receptores acoplados a Proteína-G � Transdução do sinal via ativação de proteína intracelular ligada ao nucleotídeo guanina (proteína G) Ativação de enzimas que produzem 2o mensageiro →→→→ cascata de reações � Ativação: aminas biogênicas (acetilcolina, norepinefrina, serotonina; aa neurotransmissores (glutamato, glicina); hormônios peptídicos (somatostatina, angiotensina II). �Produção associada à conversão de ATP/GTP a AMPc/GMPc (adenilil ciclase) �Produção a partir de fosfolipídios de membrana (fosfolipase c) Receptores acoplados a Proteína-G Receptores acoplados a Proteína-G EXEMPLO � briostatina � Extraída de um musgo marinho � Atividade anti-câncer � Atua inibindo a proteína quinase C PROTEÍNAS QUINASES FOSFORILAM ENZIMAS � Receptores ligados àq proteína G acarretam ativação de proteínas quinases que fosforilam enzimas � Fosforilação ocorre no grupo fenólico de resíduos de tirosina � Mudança conformacional da enzima ���� exposição/fechamento do sítio ativo RECEPTORES COM ATIVIDADE ENZIMÁTICA INTRÍNSECA Receptores Catalíticos � Monômero com sítio de ligação externa e sítio interno com atividade enzimática (proteína quinase) � Ativados principalmente por hormônios peptídicos (insulina) � Tirosina quinase – autofosforila resíduo de tirosina – fosforilação outras proteínas - abertura de canais iônicos, expressão gênica � Receptores ligados a guanilil ciclase →→→→ região interna contregião interna contregião interna contregião interna contéééém m m m domdomdomdomíííínio tipo nio tipo nio tipo nio tipo ciclaseciclaseciclaseciclase (GTP (GTP (GTP (GTP →→→→ cGMPcGMPcGMPcGMP) e dom) e dom) e dom) e domíííínio tipo nio tipo nio tipo nio tipo proteproteproteproteíííínananana----quinasequinasequinasequinase Receptores Catalíticos – tirosina quinase Receptores acoplados a enzimas � Ligados a proteínas enzimáticas � Ativados principalmente por citocinas (GH, eritropoietina, interferon) � Proteína quinase – Janus-quinase →→→→ fosforila resíduo de tirosina no receptor liga nos STATS (tradutores do sinal e ativadores de transcrição) que são fosforilados e translocam para o núcleo transcrição gênica Receptores acoplados a enzimas RECEPTORES CITOPLASMÁTICOS Receptores Citoplasmáticos � Não associados à membrana � Compostos por um único polipeptídeo com 3 domínios � Ativados por compostos lipídicos: vit D, hormônios, NO � Resposta tardia (síntese protéica) Receptores Citoplasmáticos Ex: tamoxifeno antagonista de estrógeno (câncer de mama) Exemplos de fármacos que atuam em receptores FÁRMACOS QUE ATUAM EM TRANSPORTADORES Fármacos que atuam em transportadores � Proteínas integrais de membrana � Sítios de ação de antidepressivos, psicoestimulantes FÁRMACOS QUE ATUAM EM ENZIMAS NH N N H N NH2 O O P O P OH O O OHOH NH2 OH O NH N N H N NH2 O N H OH O O + Diidropteroato difosfato Ácido p-aminobenzóico Ácido diidropteróico SULFAS NH N N H N NH2 O N H NH O OH O O OH TimidinaDNA Ácido fólico Diidropteroato Sintase H NH2 S NH2 O O + Sulfonamida (1935-1940) Fármacos que atuam por Inibição Reversível � A maior parte é do tipo inibidor competitivo planejamento racional � Não-competitivo – busca aleatória por novas moléculas �Exemplos: • finasteride - inibidor competitivo da 5αααα-redutase (redução da testosterona) • azidotimidina (AZT) – inibidor competitivo da HIV-RT Competitiva Não-competitiva Fármacos que atuam por Inibição Irreversível (diisopropilfosfofluoridato) Ser No sítio ativo Fármacos que atuam por Inibição Irreversível Inativadores de enzima (agentes alquilantes latentes) - Mais seletivos que agentes alquilantes não-latentes Fármacos que atuam por Inibição Irreversível Inativadores de enzima (agentes alquilantes latentes) Análogos de intermediários de reação N-fosfonoacetil-L-aspartato (anti-câncer) Aspartato transcarbamilase Exemplos FÁRMACOS QUE ATUAM NA PAREDE OU MEMBRANA CELULAR lipid bilayer peptidoglycan LPS porins Gram-positivo Gram-negativo PAREDE CELULAR BACTERIANAPAREDE CELULAR BACTERIANA � Etapa final da rede de peptideoglicano é a ligação cruzada catalizada por uma transpeptidase. � Antibióticos inibidores de parede impedem esta etapa Mecanismo de ação dos ββββ-lactâmicos R N N S O COOH O H R N N S O O X COOH H O O O OH OH OH OH OH OH O H OH OH OH NH2 OH COOH O O O OH OH OH OH OH HO O H OH OH OH NH2 OH COOH OH HO PORO FORMADO PELO ANTIBIÓTICO ERGOSTEROL ANFOTERICINA BIons, aa Mecanismo de ação dos antibióticos poliênicos Combinam-se com esteróis da membrana Alteração de permeabilidade FÁRMACOS QUE ATUAM NO DNA/RNA FÁRMACOS QUE ATUAM INTERCALANDO NO DNA � citostáticos – prejudicam replicação e transcrição FÁRMACOS QUE ATUAM INTERCALANDO NO DNA � Planaridade – para intercalar no DNA (anéis aromáticos ou heteroaromáticos) AGENTES ALQUILANTES DE DNA Ex: mecloretamina (mostarda Nitrogenada) � altamente reativos – toxicidade � alquilam proteínas e outras macromoléculas FÁRMACOS QUE ATUAM NO RNA FÁRMACOS QUE ATUAM NO RNA � Diversos antibióticos � tetraciclinas – ligam na subunidade 30S do ribossomo – previnem a ligação do aminoacil t-RNA � cloranfenicol – liga na subunidade 50S e inibe o movimento do ribossomo ao longo do m-RNA Bactéria Ribossomo 70S →→→→ 30S + 50S Mamíferos Ribossomo 80S →→→→ 40S + 60S Fármacos relacionados aos blocos construtivos de ácidos nucléicos � Ex: zidovudina (AZT) � Análogo da timidina→ azidotimidina � Bloqueio da síntese da cadeia de DNA pois não tem o grupo 3’-OH O OH N3 zidovudina (AZT) N NH CH3 O O H N O OH O NH O O CH3 timidina H N O OH O NH O O CH3 timidina N O OH O NH O O CH3 timidina timidina zidovudina
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