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Mecanismo de ação de fármacos

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Profa. Carlota Rangel Yagui
corangel@usp.br
MECANISMOS DE AÇÃO
DE FÁRMACOS 
ALVOS TERAPÊUTICOS
• ação em receptores
• ação em transportadores
• ação em enzimas
• ação na parede/membrana celular
• supressão da função gênica
FÁRMACOS QUE ATUAM POR 
LIGAÇÃO A RECEPTORES
Subfamílias de Receptores:
� Receptores que abrem canais iônicos
� Receptores que apresentam atividade enzimática
� Receptores acoplados à proteína- G
� Receptores citoplasmáticos
�Vários receptores ativam a mesma cascata de eventos
�Ligantes fisiológicos podem ligar-se a receptores não-
relacionados
�Um receptor pode interagir com ligantes não-
relacionados (estrutura e função)
RECEPTORES QUE ABREM 
CANAIS IÔNICOS
Receptores do tipo Canal Iônico
� Proteínas formam canais íon-seletivos na membrana
� Difundem o sinal alterando o potencial da membrana ou a 
composição iônica do citoplasma
� Controlam eventos sinápticos rápidos através do aumento 
temporário da permeabilidade a certos íons.
� Ex: receptores nicotínicos de Ach
receptores de SNC (+ asp, glu / - gly, - GABA)
receptor serotoninérgico 5HT3
� Excitatórios (Na+, K+, Ca++), inibitórios (Cl-)
Receptores do tipo Canal Iônico
Receptores do tipo Canal Iônico
Receptor nicotínico 
da acetilcolina
Receptor Gabaérgico tipo A
Localizado na sinapse inibitória na célula piramidal
Receptores do tipo Canal Iônico
RECEPTORES ACOPLADOS 
A PROTEÍNA-G
Receptores acoplados a Proteína-G
� Transdução do sinal via ativação de proteína intracelular
ligada ao nucleotídeo guanina (proteína G) 
Ativação de enzimas que produzem 2o mensageiro →→→→ cascata
de reações
� Ativação: aminas biogênicas (acetilcolina, norepinefrina, 
serotonina; aa neurotransmissores (glutamato, glicina); 
hormônios peptídicos (somatostatina, angiotensina II).
�Produção associada à conversão de ATP/GTP a AMPc/GMPc
(adenilil ciclase)
�Produção a partir de fosfolipídios de membrana (fosfolipase c)
Receptores acoplados a Proteína-G
Receptores acoplados a Proteína-G
EXEMPLO
� briostatina
� Extraída de um musgo
marinho
� Atividade anti-câncer
� Atua inibindo a proteína
quinase C
PROTEÍNAS QUINASES FOSFORILAM 
ENZIMAS
� Receptores ligados àq proteína G acarretam ativação de proteínas
quinases que fosforilam enzimas
� Fosforilação ocorre no grupo fenólico de resíduos de tirosina
� Mudança conformacional da enzima ���� exposição/fechamento do sítio ativo
RECEPTORES COM ATIVIDADE 
ENZIMÁTICA INTRÍNSECA
Receptores Catalíticos
� Monômero com sítio de ligação externa e sítio interno com 
atividade enzimática (proteína quinase)
� Ativados principalmente por hormônios peptídicos (insulina)
� Tirosina quinase – autofosforila resíduo de tirosina –
fosforilação outras proteínas - abertura de canais iônicos, 
expressão gênica
� Receptores ligados a guanilil ciclase →→→→ região interna contregião interna contregião interna contregião interna contéééém m m m 
domdomdomdomíííínio tipo nio tipo nio tipo nio tipo ciclaseciclaseciclaseciclase (GTP (GTP (GTP (GTP →→→→ cGMPcGMPcGMPcGMP) e dom) e dom) e dom) e domíííínio tipo nio tipo nio tipo nio tipo proteproteproteproteíííínananana----quinasequinasequinasequinase
Receptores Catalíticos – tirosina quinase
Receptores acoplados a enzimas
� Ligados a proteínas enzimáticas
� Ativados principalmente por citocinas
(GH, eritropoietina, interferon)
� Proteína quinase – Janus-quinase →→→→ fosforila resíduo de 
tirosina no receptor
liga nos STATS (tradutores do sinal e ativadores de 
transcrição) que são fosforilados e translocam para o núcleo 
transcrição gênica
Receptores acoplados a enzimas
RECEPTORES 
CITOPLASMÁTICOS
Receptores Citoplasmáticos
� Não associados à membrana
� Compostos por um único polipeptídeo com 3 domínios
� Ativados por compostos lipídicos: vit D, hormônios, NO
� Resposta tardia (síntese protéica)
Receptores Citoplasmáticos
Ex: tamoxifeno
antagonista de estrógeno
(câncer de mama)
Exemplos de fármacos que atuam em receptores
FÁRMACOS QUE ATUAM EM 
TRANSPORTADORES
Fármacos que atuam em transportadores
� Proteínas integrais de membrana
� Sítios de ação de antidepressivos, psicoestimulantes
FÁRMACOS QUE ATUAM 
EM ENZIMAS
NH
N N
H
N
NH2
O
O
P
O
P
OH
O O
OHOH
NH2
OH
O
NH
N N
H
N
NH2
O
N
H
OH
O
O
+
Diidropteroato difosfato Ácido p-aminobenzóico Ácido diidropteróico
SULFAS
NH
N N
H
N
NH2
O
N
H
NH
O
OH
O
O
OH
TimidinaDNA
Ácido fólico
Diidropteroato Sintase
H
NH2
S
NH2
O
O
+
Sulfonamida
(1935-1940)
Fármacos que atuam por Inibição Reversível
� A maior parte é do tipo
inibidor competitivo
planejamento racional
� Não-competitivo – busca
aleatória por novas moléculas
�Exemplos: 
• finasteride - inibidor competitivo
da 5αααα-redutase (redução da
testosterona)
• azidotimidina (AZT) – inibidor
competitivo da HIV-RT
Competitiva
Não-competitiva
Fármacos que atuam por Inibição Irreversível
(diisopropilfosfofluoridato)
Ser
No sítio ativo
Fármacos que atuam por Inibição Irreversível
Inativadores de enzima (agentes alquilantes latentes)
- Mais seletivos que agentes alquilantes não-latentes
Fármacos que atuam por Inibição Irreversível
Inativadores de enzima (agentes alquilantes latentes)
Análogos de intermediários de reação
N-fosfonoacetil-L-aspartato
(anti-câncer)
Aspartato
transcarbamilase
Exemplos
FÁRMACOS QUE ATUAM NA 
PAREDE OU MEMBRANA 
CELULAR
lipid bilayer peptidoglycan LPS porins
Gram-positivo Gram-negativo
PAREDE CELULAR BACTERIANAPAREDE CELULAR BACTERIANA
� Etapa final da rede de peptideoglicano é a ligação cruzada 
catalizada por uma transpeptidase.
� Antibióticos inibidores de parede impedem esta etapa 
Mecanismo de ação dos ββββ-lactâmicos
R N
N
S
O
COOH
O
H
R N
N
S
O
O
X
COOH
H
O
O
O
OH
OH
OH
OH
OH
OH
O
H
OH
OH
OH
NH2
OH
COOH
O
O
O
OH
OH
OH
OH
OH
HO
O
H
OH
OH
OH
NH2
OH
COOH
OH HO
PORO FORMADO PELO ANTIBIÓTICO
ERGOSTEROL ANFOTERICINA BIons, aa
Mecanismo de ação dos antibióticos poliênicos
Combinam-se 
com esteróis 
da membrana
Alteração de 
permeabilidade
FÁRMACOS QUE ATUAM 
NO DNA/RNA
FÁRMACOS QUE ATUAM INTERCALANDO NO DNA
� citostáticos – prejudicam replicação e transcrição
FÁRMACOS QUE ATUAM INTERCALANDO NO DNA
� Planaridade – para intercalar no DNA (anéis aromáticos ou
heteroaromáticos)
AGENTES 
ALQUILANTES 
DE DNA
Ex: mecloretamina
(mostarda Nitrogenada)
� altamente reativos –
toxicidade
� alquilam proteínas e 
outras macromoléculas
FÁRMACOS QUE ATUAM NO RNA
FÁRMACOS QUE ATUAM NO RNA
� Diversos antibióticos
� tetraciclinas – ligam na subunidade 30S do ribossomo –
previnem a ligação do aminoacil t-RNA
� cloranfenicol – liga na subunidade 50S e inibe o movimento do 
ribossomo ao longo do m-RNA
Bactéria Ribossomo 70S →→→→ 30S + 50S
Mamíferos Ribossomo 80S →→→→ 40S + 60S
Fármacos relacionados aos blocos construtivos de 
ácidos nucléicos
� Ex: zidovudina (AZT)
� Análogo da timidina→ azidotimidina
� Bloqueio da síntese da cadeia de DNA pois não tem o grupo
3’-OH
O
OH
N3
zidovudina (AZT)
N
NH
CH3
O
O
H
N
O
OH
O
NH
O
O
CH3
timidina
H
N
O
OH
O
NH
O
O
CH3
timidina
N
O
OH
O
NH
O
O
CH3
timidina
timidina
zidovudina

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